H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇課件

主要內(nèi)容H1抗組胺藥物的研發(fā)歷史從藥理學(xué)看H1抗組胺藥的優(yōu)化選擇從安全性看H1抗組胺藥的優(yōu)化選擇1H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023組胺相關(guān)研究歷史回顧ModifiedfromSimonsFER.Antihistamines,Chapter51,inMiddleton'sAllergy:PrinciplesandPractice,Mosby,6thEdition,20031910

首次發(fā)現(xiàn)組胺1937

合成第一個(gè)抗組胺藥1942

抗組胺藥首次用于臨床1943

抗組胺藥中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)首次報(bào)道1955

闡明抗組胺藥的抗變態(tài)反應(yīng)作用1981

第二代抗組胺藥問(wèn)世1986

報(bào)道抗組胺藥物的心血管不良反應(yīng)1991 H2受體克隆成功1993 H1受體克隆成功1998 H1受體多態(tài)性闡述1999 H3受體克隆成功2000 H4受體克隆成功2H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023組胺受體的功能NEnglJMed2004;351:2203-17.H1H2H3H4分布廣泛，如神經(jīng)細(xì)胞、氣道和血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、DCs、Ｔ和B、肝細(xì)胞、軟骨細(xì)胞廣泛，同前。如胃腸道、平滑肌、心臟等主要分布于組胺性神經(jīng)元；嗜酸細(xì)胞、單核細(xì)胞、DCs主要分布在于骨髓和外周造血細(xì)胞；中性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、DCs、Ｔ組胺受體在變態(tài)反應(yīng)和炎癥調(diào)節(jié)中的作用（瘙癢、疼痛；血管擴(kuò)張、血管壁通透性增加、平滑肌收縮、腺體分泌增多等）；增加組胺和其他介質(zhì)的釋放、增加細(xì)胞粘附分子表達(dá)；增加嗜酸性、嗜中性粒細(xì)胞趨化作用，增加抗原遞呈細(xì)胞功能及B細(xì)胞活性；阻斷體液免疫和IgE產(chǎn)生；誘導(dǎo)細(xì)胞免疫（Th1）；增加IFN-γ分泌及自身免疫抑制Th2細(xì)胞功能及其細(xì)胞因子釋放，抑制嗜酸性、嗜中性粒細(xì)胞趨化；抑制樹突細(xì)胞白介素12產(chǎn)生；誘導(dǎo)體液免疫、抑制細(xì)胞免疫；增加ＩＬ－10分泌及誘導(dǎo)產(chǎn)生Th2或ＤＣｓ誘導(dǎo)的耐受；自身免疫、惡性腫瘤及器官移植反應(yīng)中具有重要作用可能通過(guò)局部神經(jīng)元-肥大細(xì)胞反饋環(huán)作用參與神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的控制；促炎癥反應(yīng)作用及增加抗原遞呈細(xì)胞功能增加嗜酸性粒細(xì)胞胞質(zhì)中鈣濃度；促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化作用；促進(jìn)白介素16產(chǎn)生組胺受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用睡眠覺(jué)醒周期、飲食攝入、體溫調(diào)節(jié)、情緒和攻擊性行為、定位、記憶、學(xué)習(xí)功能神經(jīng)內(nèi)分泌突觸前異受體；減少組胺、多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿分泌尚未確定3H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/20231910-1911:組胺的發(fā)現(xiàn)HenryDaleandPatrickLaidlaw首次發(fā)現(xiàn)組胺抗組胺藥的研發(fā)歷程1937:第一個(gè)抗組胺藥問(wèn)世EtienneFourneau合成第一個(gè)抗組胺藥(thymo-ethyl-diethylamine);但因抗組胺活性弱、毒性反應(yīng)強(qiáng)而未用于臨床.1942:抗組胺藥首次用于臨床BernardN.Halpern將首個(gè)抗組胺藥物-苯海拉明(Antergan)用于臨床.4H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥的發(fā)展史第二代第一代苯海拉明撲爾敏特非那定1979氯雷他定1987西替利嗪1987依巴斯汀1990非索非那定1995地氯雷他定2002左西替利嗪2002依巴斯汀速溶片<19701980s1990s2000+2005目前有40多種H1抗組胺藥應(yīng)用于臨床5H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥物是反向激動(dòng)劑(inverseagonists)

而非拮抗劑(antagonists)NEnglJMed2004;351:2203-17.6H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥物的研發(fā)歷史從藥理學(xué)看H1抗組胺藥的優(yōu)化選擇從安全性看H1抗組胺藥的優(yōu)化選擇7H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023從藥理學(xué)看H1抗組胺藥的優(yōu)化選擇“AlthoughtheefficacyofthedifferentH1antihistaminesinthetreatmentofallergicpatientsissimilar,evenwhencomparingfirst-andsecond-generationdrugs,theyareverydifferentintermsofchemicalstructure,pharmacologyandtoxicpotential.”

——deCuvilloA,etal.ClinicalDr.Lobaton,SpaindeCuvilloA,etal.JInvestigAllergolClinImmunol2006;16,Supplement1:3-12盡管H1抗組胺藥在變態(tài)反應(yīng)性疾病治療上療效相似，但比較第一代和第二代H1抗組胺藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理學(xué)、毒性反應(yīng)上存在很大差異。8H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023JInvestigAllergolClinImmunol2006;16,Supplement1:3-12臨床醫(yī)生應(yīng)了解抗組胺藥的藥理學(xué)特性以合理應(yīng)用于臨床深入了解H1抗組胺藥的藥理學(xué)特征，有助于指導(dǎo)臨床合理用藥。9H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023全面評(píng)估H1抗組胺藥的藥理學(xué)差異10H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥起效時(shí)間大部分H1抗組胺藥口服吸收良好，在服藥后3小時(shí)內(nèi)達(dá)到有效血漿濃度，并在1-3小時(shí)內(nèi)起效JInvestigAllergolClinImmunol2006;16,Supplement1:3-12藥物Tmax（小時(shí)）起效時(shí)間（小時(shí)）第一代氯苯那敏2.8±0.81苯海拉明1.7±1.01多賽平2-羥嗪2.1±0.41第二代阿伐斯汀1.4±0.41西替利嗪1.0±0.51氯雷他定1.2±0.32依巴斯汀2.6±5.72非索非那定2.62咪唑斯汀1.51左西替利嗪0.8±0.51地氯雷他定1-3211H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥作用持續(xù)時(shí)間H1抗組胺藥作用持續(xù)時(shí)間（小時(shí)）第一代苯海拉明4-6（12）羥嗪6-12（24）第二代西替利嗪24地氯雷他定24依巴斯汀24非索非那定12--24左西替利嗪24氯雷他定24咪唑斯汀24大部分H1抗組胺藥作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，因此可一天一次服用NEnglJMed2004;351:2203-17.12H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥代謝/清除途徑藥物肝臟代謝藥物相互作用清除途徑第一代氯苯那敏是可能-苯海拉明是可能-多賽平是可能-羥嗪是可能-第二代阿伐斯汀<50%不可能腎臟西替利嗪<40%不可能腎臟氯雷他定是可能性很低腎臟依巴斯汀是可能*腎臟非索非那定<8%是（P糖蛋白）膽汁咪唑斯汀是可能腎臟左西替利嗪<15%不可能腎臟地氯雷他定是不可能腎臟JInvestigAllergolClinImmunol2006;16,Supplement1:3-12.Allergy2008:63(Suppl.89):1–20*與經(jīng)CYP34A酶系代謝藥物酮康唑或紅霉素合用會(huì)增加依巴斯汀及其活性代謝物卡瑞斯汀的血藥濃度，但似乎不會(huì)引起臨床意義的不良后果13H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥在特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)藥物老年患者肝功能不全腎功能不全劑量調(diào)整依巴斯汀無(wú)臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)改變無(wú)臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)改變無(wú)臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)改變重度肝功能不全患者最大劑量為10mg西替利嗪與患者腎功能相關(guān)t1/2增加至14小時(shí)t1/2增加至20小時(shí)肝和腎功不全、老年患者非索非那定Cmax增加68%t1/2增加10.4%t1/2增加Cmax輕度增加Cmax增加t1/2增加至19-24小時(shí)腎功不全氯雷他定無(wú)臨床意義的t1/2增加無(wú)臨床意義的t1/2增加無(wú)臨床意義的t1/2增加肝和腎功不全阿伐斯汀t1/2增加35%--不需要咪唑斯汀t1/2增加Cmax降低t1/2增加Cmax降低t1/2增加47%不需要t1/2：清除半衰期；Cmax：?jiǎn)未蝿┝亢笞畲笱獫{濃度JInvestigAllergolClinImmunol2006;16,Supplement1:3-12.Allergy2008:63(Suppl.89):1–2014H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023JInvestigAllergolClinImmunol2006;16,Supplement1:3-12.單個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)研究比較不足以全面評(píng)估H1抗組胺藥臨床實(shí)踐中應(yīng)全面、深入了解抗組胺藥物的作用機(jī)制、作用強(qiáng)度及安全性等藥效學(xué)特征以指導(dǎo)臨床用藥15H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023全面評(píng)估H1抗組胺藥的藥理學(xué)差異16H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023評(píng)估抗組胺藥物的作用強(qiáng)度評(píng)估指標(biāo)Inflamm.res.54(2005)367–369抗組胺活性評(píng)估指標(biāo)風(fēng)團(tuán)和潮紅抑制試驗(yàn)受體占有模型（受體親和力/清除半衰期）17H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023受體親和力(ki)=作用強(qiáng)度？2008年全國(guó)慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療專題學(xué)術(shù)會(huì)議抗組胺藥*Ki**相對(duì)強(qiáng)度地氯雷他定0.87±0.1201.0美吡拉敏1.7±0.1103.0左西替利嗪2.0±0.188.0咪唑斯汀22.0±6.08.0特非那丁40.0±4.44.4西替利嗪47.2±10.03.7依巴斯汀51.7±6.83.4氯雷他定138.0±23.01.2非索非那定175.0±68.01.0*按照親和力相對(duì)強(qiáng)度順序排列；**Ki為親和力常數(shù)（nmol/L），以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示18H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023血漿清除半衰期(t1/2)=持續(xù)時(shí)間？H1抗組胺藥（代謝產(chǎn)物）終末清除半衰期（小時(shí)）第一代羥嗪20.0±4.1苯海拉明9.2±2.5第二代地氯雷他定27依巴斯?。ㄈ鹚雇。?6-25非索非那定14.4咪唑斯汀12.9氯雷他定（去羰乙氧基氯雷他定）7.8±4.2(24±9.8)左西替利嗪7±1.5西替利嗪6.5-10（9）NEnglJMed2004;351:2203-17.19H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023試圖采用Ki和t1/2預(yù)測(cè)抗組胺藥療效易使人誤解其忽略了一個(gè)關(guān)鍵的指標(biāo)，即受體部位的藥物濃度采用Ki和t1/2預(yù)測(cè)抗組胺強(qiáng)度和時(shí)間并不確切Inflamm.res.54(2005)367–36920H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023受體占有模型的預(yù)測(cè)價(jià)值Inflamm.res.54(2005)367–369地氯雷他定的受體親和力更高、半衰期更長(zhǎng)，然而其在4小時(shí)的風(fēng)團(tuán)最大抑制率僅為34%，24小時(shí)的抑制率低于半衰期為8小時(shí)的左西替利嗪（60%vs32%）

Gillard等采用納入受體親和力、清除半衰期、游離藥物濃度的受體占有模型研究提示，其對(duì)藥效的預(yù)測(cè)效果更好參數(shù)地氯雷他定非索非那定左西替利嗪劑量（mg）51205血漿蛋白結(jié)合率（%）8565914小時(shí)游離藥物濃度（nM)11742824小時(shí)游離藥物濃度（nM)0.31.44t1/2(小時(shí)）27148Ki（nM)0.41034小時(shí)受體占有率（%）71959024小時(shí)受體占有率（%）4312574小時(shí)最大風(fēng)團(tuán)抑制（%）3410010024小時(shí)最大風(fēng)團(tuán)抑制（%）32156021H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023給藥后4小時(shí)給藥后8小時(shí)風(fēng)團(tuán)直徑減少(%)P值風(fēng)團(tuán)直徑減少(%)P值安慰劑+2+7西替利嗪10mg-940.002-900.003依巴斯汀10mg-420.009-470.006非索非那定120mg-870.002-640.005氯雷他定10mg-550.009-580.008咪唑斯汀10mg-620.004-650.006研究顯示，依巴斯汀10mg、西替利嗪10mg、非索非那定120mg、氯雷他定10mg、咪唑斯汀10mg對(duì)組胺激發(fā)的風(fēng)團(tuán)抑制作用均顯著優(yōu)于安慰劑，而組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Allergy2002:57:346–350風(fēng)團(tuán)和潮紅抑制試驗(yàn)是最直接和客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)22H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023依巴斯汀20mg的療效明顯優(yōu)于

其他常用H1抗組胺藥依巴斯汀20mg

vs研究結(jié)果氯雷他定10mg西替利嗪10mg服藥24小時(shí)對(duì)組胺激發(fā)的風(fēng)團(tuán)面積抑制作用11.依巴斯汀20mg顯著優(yōu)于氯雷他定10mg（p<0.05)2.依巴斯汀20mg顯著優(yōu)于西替利嗪10mg（p<0.05)地氯雷他定5mg左西替利嗪5mg對(duì)組胺激發(fā)的風(fēng)團(tuán)面積抑制作用21.依巴斯汀20mg顯著優(yōu)于地氯雷他定5mg2.依巴斯汀顯著優(yōu)于左西替利嗪5mg非索非那定120mg服藥24小時(shí)對(duì)組胺激發(fā)的風(fēng)團(tuán)和潮紅抑制作用31.依巴斯汀20mg顯著優(yōu)于非索非那定120mg（p<0.001）1.GispertJ.etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2002;89:259-642.AntonijoanR.M.EACCI,June7-11,2003,Paris.3.BarbanojM.J.etal.IntArchAllergyImmunol2003;132:263-7研究顯示：依巴斯汀20mg抗組胺效果優(yōu)于氯雷他定10mg、西替利嗪10mg、地氯雷他定5mg、左西替利嗪5mg、非索非那定120mg23H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023依巴斯汀是唯一說(shuō)明書標(biāo)示可根據(jù)癥狀嚴(yán)重程調(diào)整劑量（10-20mg/日）的第二代口服H1抗組胺藥物ImmunolAllergyClinNAm31(2011)509–543AnnAllergyAsthmaImmunol2002;89:259–264.24H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023常用H1抗組胺藥劑量H1受體拮抗劑（代謝產(chǎn)物）常用成人劑量第一代苯海拉明25-50mgTID羥嗪25-50mgTID第二代西替利嗪10mgQD地氯雷他定5mgQD依巴斯汀10-20mgQD左西替利嗪5mgQD氯雷他定10mgQD咪唑斯汀10mgQD非索非那定180mgQD或60mgBIDJInvestigAllergolClinImmunol2006;Vol.16,Supplement1:3-1225H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥物的研發(fā)歷史從藥理學(xué)看H1抗組胺藥的優(yōu)化選擇從安全性看H1抗組胺藥的優(yōu)化選擇26H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023從安全性看H1抗組胺藥優(yōu)化選擇NEnglJMed2004;351:2203-17.MayoClinProc.2005;80(9):1170-1176中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥.2010,,5(5):125.第一代抗組胺藥物具有明顯中樞抑制作用，影響患者工作、學(xué)習(xí)能力，增加從事高危工作患者生命危險(xiǎn)第二代抗組胺藥物最突出特點(diǎn)為中樞抑制作用輕微阿司咪唑、特非那定因心血管不良反應(yīng)而退市，加強(qiáng)了臨床對(duì)抗組胺藥物心血管安全性的考慮鎮(zhèn)靜、認(rèn)知、精神運(yùn)動(dòng)功能受損口干、尿潴留、竇性心動(dòng)過(guò)速低血壓、眩暈、反射性心動(dòng)過(guò)速食欲增加QT間期延長(zhǎng)、室性心動(dòng)過(guò)速27H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥物與血腦屏障第2代H1抗組胺藥物較少的中樞鎮(zhèn)靜作用與藥物的非親脂性、

腦部外流轉(zhuǎn)運(yùn)體（

P糖蛋白）作用相關(guān)NEnglJMed2004;351:2203-17.ClinExpAllRev2005;5:7–11腦組織提取物放射性物質(zhì)比例時(shí)間（秒）注射14C-西替利嗪（

●）或氚化水（Ο）后大鼠腦組織放射性物質(zhì)時(shí)間變化曲線28H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)比較不良反應(yīng)第一代第二代中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制：阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)H1受體常用劑量易引起嗜睡、疲乏、眩暈，損傷認(rèn)知、記憶功能和精神運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，頭痛、張力失調(diào)、運(yùn)動(dòng)障礙、激惹、意識(shí)模糊、幻覺(jué)地氯雷他定5mg、氯雷他定10mg無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)（更高劑量可有相關(guān)不良反應(yīng)）；西替利嗪10mg或更高劑量在成人患者中有鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)mg分娩前母親服用后易致新生兒產(chǎn)生相應(yīng)不良反應(yīng)；可致哺乳期兒童產(chǎn)生易激惹、嗜睡、呼吸抑制新生兒或哺乳期兒童中無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道NEnglJMed2004;351:2203-17.Allergy2008:63(Suppl.89):1–20依巴斯汀10-30mg不影響機(jī)械駕駛操作29H抗組胺藥物的優(yōu)化選擇7/25/2023H1抗組胺藥在常用推薦劑量及

較高劑量鎮(zhèn)靜作用比較H1抗組胺藥物鎮(zhèn)靜作用第一代溴苯那敏++氯苯那敏++氯馬斯汀+++苯海拉明+++第二代依巴斯汀0；高劑量時(shí)+西替利嗪+；高劑量時(shí)++地氯雷他定0；高劑量時(shí)+非索非那定0；高劑量時(shí)+氯雷他定0；高劑量時(shí)+0：無(wú)鎮(zhèn)靜作用；+：鎮(zhèn)靜作用弱；++:中等強(qiáng)度鎮(zhèn)靜作用；+++：鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)Allergy2008:63(Suppl.89):1–20MayoClinProc.2005;80(9):1170-1176依巴斯汀，為數(shù)不