第二篇GMP管理技術(shù)-廠房與設(shè)施管理教學(xué)課件

生產(chǎn)廠房與設(shè)施潔凈室管理§2§3第四章廠房與設(shè)施管理廠址選擇與廠房管理§17/22/20231一、廠址選擇選擇原則：應(yīng)符全有利生產(chǎn)、方便生活、節(jié)省投資和經(jīng)營費用的原則?！?廠址選擇與廠房管理廠房選址：有整潔的生產(chǎn)環(huán)境。廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染。生產(chǎn)、行政和輔助區(qū)布局合理，不得相互妨礙。7/22/202327/22/20233廠區(qū)布局廠區(qū)功能設(shè)施一定要配套。中藥材的前處理、提取、濃縮廠房應(yīng)在制劑廠房下風(fēng)側(cè)。原料藥廠房在制劑廠房的下風(fēng)側(cè)。危險品庫應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并有降溫、防凍、防爆、消防等安全措施。動物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，選在遠(yuǎn)離潔凈廠房的下風(fēng)側(cè)并保持安靜、清潔、無不良外界影響的地方。廠區(qū)應(yīng)綠化，盡量減少露土面積，宜種植草坪和不長花絮、絨毛的常青灌木，不宜種花，以防花粉污染。廠區(qū)道路應(yīng)選用堅固不起塵材料，如瀝青、混凝土。道路應(yīng)平整、通暢，宜形成環(huán)行消防車道。廠區(qū)道路應(yīng)人物分流，以減少塵粒通過人體帶入車間。潔凈廠房周圍不宜設(shè)置排水明溝。7/22/20234二、廠房管理1、廠房設(shè)計基本要求：潔凈廠房的設(shè)計必須符合國家有關(guān)方針政策，執(zhí)行現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的有關(guān)規(guī)定，符合實用、安全、經(jīng)濟(jì)的要求，注重節(jié)約能源和保護(hù)環(huán)境。7/22/202352、工藝布局的總原則：1、合理平面布置：互不干擾2、方便生產(chǎn)操作3、嚴(yán)格劃分區(qū)域：疫苗、青霉素4、防止交叉污染布局的要求：廠房應(yīng)按工藝流程和空氣潔凈級別合理布局。7/22/20236嚴(yán)格劃分區(qū)域：

（1）不同級別潔凈區(qū)之間避免污染物流與人流分開7/22/20237嚴(yán)格劃分區(qū)域：

（2）生產(chǎn)廠房的管理生物制品生產(chǎn)中應(yīng)特別注意：嚴(yán)格分開的：生產(chǎn)用菌、毒種

Vs非生產(chǎn)用菌、毒種生產(chǎn)用細(xì)胞

Vs非生產(chǎn)用細(xì)胞弱毒

Vs強毒死毒

Vs活毒脫毒前制品

Vs脫毒后制品活疫苗

Vs滅活疫苗人血液制品、預(yù)防制品加工

Vs它們的罐裝A種活疫苗加工和罐裝

VsB種活疫苗加工和罐裝

7/22/20238案例Lubeck災(zāi)難：卡介苗在早期是通過口服的途徑給嬰兒免疫預(yù)防肺結(jié)核病的。20世紀(jì)30年代初，在德國的Lubeck，有251名嬰兒誤服了有致病性的結(jié)核桿菌，而不是減毒的卡介苗。結(jié)果造成72名嬰兒死亡。對事故調(diào)查發(fā)現(xiàn)，是因為有毒力的結(jié)核桿菌和卡介苗菌種保存在同一個實驗室里而被誤用。此深刻的教訓(xùn)被引以為戒，從此規(guī)定凡用于制備疫苗的菌種必須單獨保存，并有專人加以嚴(yán)格管理。

7/22/20239“污染”與”差錯”

是藥品生產(chǎn)的大忌——請你隨時提高警惕7/22/202310嚴(yán)格劃分區(qū)域：

（3）不同生產(chǎn)區(qū)的管理強毒微生物及芽胞菌制品加工區(qū)與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓。7/22/202311鼠疫桿菌7/22/202312霍亂弧菌7/22/202313炭疽桿菌7/22/202314芽孢菌7/22/202315嚴(yán)格劃分區(qū)域：

（4）實驗動物房的管理實驗動物房應(yīng)與其他區(qū)域分開，其設(shè)計建造應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定。7/22/2023163.室內(nèi)裝修要求：既有實用性又有功能性不產(chǎn)塵不產(chǎn)菌，不積塵不積菌，容易清潔消毒，對產(chǎn)品無影響返回7/22/202317基本要求潔凈廠房的建筑圍護(hù)結(jié)構(gòu)和室內(nèi)裝修，應(yīng)選用氣密性良好，且在溫度和濕度等變化作用下變形小的材料。墻壁和頂棚表面應(yīng)光潔、平整、不起灰、不落塵、耐腐蝕、耐沖擊、易清洗。地面應(yīng)平整、無縫隙、耐腐蝕、不積聚靜電、易除塵清洗。技術(shù)夾層的墻面、頂棚宜抹灰。送風(fēng)道、回風(fēng)道、回風(fēng)地溝的表面裝修應(yīng)與整個送風(fēng)、回風(fēng)系統(tǒng)相適應(yīng)，并易于除塵。7/22/202318GMP生產(chǎn)車間7/22/202319生產(chǎn)廠房與設(shè)施潔凈室管理§2§3第四章廠房與設(shè)施管理廠址選擇與廠房管理§17/22/202320一、生產(chǎn)廠房布局生產(chǎn)區(qū)和儲存區(qū)應(yīng)有與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間，以便于布置設(shè)備、放置物料和生產(chǎn)人員的操作活動。生產(chǎn)車間應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程順序，緊湊、合理布局，以利物料迅速傳遞，便于生產(chǎn)操作、管理和最大限度地防止差錯、防止交叉污染。制劑生產(chǎn)車間除應(yīng)具有生產(chǎn)的各工序用室外，還應(yīng)配套足夠面積的生產(chǎn)輔助用室。7/22/202321設(shè)置人員和物料各自進(jìn)入潔凈區(qū)的、有凈化用室和設(shè)施的通道。人員凈化用室包括雨具存放室、換鞋室、存外衣室、更換潔凈工作服室、氣閘室。生活用室包括廁所、淋浴室、休息室。生產(chǎn)操作區(qū)、儲區(qū)只允許設(shè)置必要的工藝設(shè)備、設(shè)施，不得作人流、物流通道。電梯不宜設(shè)在潔凈區(qū)內(nèi)。生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設(shè)施。7/22/202322二、廠房設(shè)施空氣凈化系統(tǒng)防止交叉污染設(shè)施：人員凈化系統(tǒng)；物料凈化系統(tǒng)公用設(shè)施：電力設(shè)施；動力系統(tǒng)；給排水系統(tǒng)；生產(chǎn)輔助用室（倉儲區(qū)；稱量室；設(shè)備及容器具清洗室；清潔工具洗滌、存放室；潔凈工作服的洗滌、干燥室等）防塵捕塵及其他防護(hù)設(shè)施7/22/202323制藥工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模一般比較大，潔凈廠房面積也較大，較多選用集中空調(diào)。循環(huán)回風(fēng)有利于達(dá)到潔凈要求，又節(jié)省能源，所以設(shè)計成回風(fēng)式的集中空調(diào)系統(tǒng)

7/22/202324空氣過濾器過濾器是實現(xiàn)空氣凈化的主要手段，是潔凈空調(diào)的主要設(shè)備之一。（1）過濾器分類及其性能空氣過濾器一般按其過濾效率的高低分為初（粗）效、中效、亞高效、高效和超高效（0.1μm）。過濾器的性能指標(biāo)有：效率、阻力、容塵量以及風(fēng)速和濾速。7/22/202325集中式空調(diào)系統(tǒng)圖7/22/202326氣流組織形式

潔凈室的空氣組織形式按氣流流動狀態(tài)有亂流和層流。層流又分垂直層流和水平層流。因而潔凈室有亂流潔凈室和垂直層流潔凈室和水平層流潔凈室。氣流組織是合理地組織進(jìn)入潔凈室內(nèi)的潔凈氣流的流動，使室內(nèi)空氣的溫度、濕度、速度和潔凈度能滿足工藝和人們的舒適感的需要。氣流組織合理與否關(guān)系著空調(diào)效果與能耗。通風(fēng)口的形式、位置、回風(fēng)口位置及潔凈室的形狀為影響氣流組織效果的諸因素中的重要因素

7/22/202327氣流組織送風(fēng)、回風(fēng)的形式

7/22/202328（1）亂流潔凈室示意圖7/22/202329（2）垂直層流潔凈室垂直層流潔凈室頂棚布滿高效過濾器，地面布滿格棚地板?？諝庾陨隙拢蚀怪睂恿鳡顟B(tài)流經(jīng)工作區(qū)，吸收攜帶工作區(qū)散發(fā)的塵粒、余熱、余濕，經(jīng)格棚地板進(jìn)入回風(fēng)靜壓箱

7/22/202330垂直層流示意圖7/22/202331（3）水平層流潔凈室

水平層流潔凈室側(cè)面送風(fēng)墻布滿高效過濾器，對面的回風(fēng)墻布滿中效過濾器（或與回風(fēng)格棚組合）。氣流通過高效過濾達(dá)到潔凈，并沿水平方向以層流狀態(tài)勻速流過工作區(qū)，帶走工作區(qū)散發(fā)的塵粒、余熱、余濕，經(jīng)回風(fēng)墻進(jìn)入回風(fēng)靜壓箱。水平氣流必須克服塵粒的重力沉降現(xiàn)象，為此水平層流室內(nèi)斷面風(fēng)速不得小于0.35米/秒，高效過濾器占送風(fēng)墻面積≥40%。

7/22/202332水平層流示意圖7/22/2023331.人員凈化系統(tǒng)人員從一般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)必須先經(jīng)人員凈化系統(tǒng)，按相應(yīng)的凈化程度凈化，以防止污染。人員凈化系統(tǒng)及設(shè)施要按照相應(yīng)的凈化程序設(shè)計、設(shè)置。人員凈化程序分兩種：

7/22/202334①非無菌產(chǎn)品、可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序7/22/202335②不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序：

7/22/2023362.物料凈化系統(tǒng)、設(shè)施及程序①非無菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)，必須經(jīng)物料凈化系統(tǒng)（包括外包裝清潔處理室和傳遞窗），在外包裝清潔處理室對其外包裝進(jìn)行凈化處理后，經(jīng)有出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）進(jìn)入潔凈區(qū)。

7/22/202337其凈化程序圖：

7/22/202338②不可滅菌藥品生產(chǎn)用物料從一般區(qū)進(jìn)入10,000級潔凈區(qū)，必須經(jīng)物凈系統(tǒng)。包括外包裝清潔與消毒處理室、傳遞窗（柜）、消毒與緩沖室，在外包裝清潔處理室對其外包裝凈化處理、消毒后，經(jīng)出入門聯(lián)鎖的傳遞窗（柜）到緩沖室再次消毒外包裝，然后進(jìn)入備料室待用。

7/22/202339其凈化程序圖：

7/22/202340③非無菌藥品生產(chǎn)，物料從300,000級或100,000級潔凈區(qū)，到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)出入門聯(lián)鎖的氣閘室或傳遞窗（柜）傳出去。其凈化傳遞程序圖：7/22/202341

④不可滅菌藥品生產(chǎn)物料從10,000級潔凈區(qū)到一般生產(chǎn)區(qū)，必須經(jīng)緩沖室、傳遞窗（區(qū)）傳出去。其凈化傳遞程序圖：7/22/202342藥品生產(chǎn)的物凈系統(tǒng)宜采用帶有聯(lián)鎖設(shè)施的氣閘室或傳遞窗（柜），若采用氣閘室，氣閘室的出入門要聯(lián)鎖，防止同時開啟。氣閘室不得作人行通道。

7/22/2023433、不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施。

7/22/202344二、廠房設(shè)施空氣凈化系統(tǒng)防止交叉污染設(shè)施：人員凈化系統(tǒng)；物料凈化系統(tǒng)公用設(shè)施：電力設(shè)施；動力系統(tǒng)；給排水系統(tǒng)；生產(chǎn)輔助用室（倉儲區(qū)；稱量室；設(shè)備及容器具清洗室；清潔工具洗滌、存放室；潔凈工作服的洗滌、干燥室等）防塵捕塵及其他防護(hù)設(shè)施7/22/202345生產(chǎn)車間的照明設(shè)施生產(chǎn)車間的照明設(shè)施1.所有生產(chǎn)區(qū)均須有充足的照明設(shè)施2.控制區(qū)照明光源宜采用熒光燈3.控制區(qū)的照明度不抵于300Lx4.控制區(qū)的照明燈具宜明裝，但不宜懸吊7/22/202346生產(chǎn)廠房與設(shè)施潔凈室管理§2§3第四章廠房與設(shè)施管理廠址選擇與廠房管理§17/22/202347一、潔凈室管理工作凈化：是指為了得到必要的潔凈度而去除污染物質(zhì)的過程。潔凈度：即空氣潔凈度，是指潔凈環(huán)境中空氣含塵埃、活微生物多少的程度。潔凈室：需要對塵粒及微生物含量進(jìn)行控制的房間。其建筑結(jié)構(gòu)、裝備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入、產(chǎn)生和滯留功能。7/22/202348藥品生產(chǎn)潔凈室內(nèi)的空氣潔凈度級別分四級：100級、10000級、100000級和300000級。7/22/202349中國GMP（2019修訂）我國百級基本采用了WHO中B級（亂流百級）的限度靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，比動態(tài)至少低一個數(shù)量級GMP規(guī)范中無明確的氣流組織和風(fēng)速要求潔凈級別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μmCFU/米3CFU/皿(Ф90mm半小時)100級≤35000≤5110000級≤350000≤2000≤1003100000級≤3500000≤20000≤50010300000級≤10500000≤60000≤1000157/22/202350我國規(guī)范-98不足處標(biāo)準(zhǔn)不如1992年的明確，98年修訂時，層流、風(fēng)速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高風(fēng)險作業(yè)的要求變得不很明確。層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國際上B級的限度。我國98版將國際上B級指標(biāo)（動態(tài)），作為百級的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與WHOGMP相差比較大。不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低孢子在微粒中耐熱性增強，取消層流對微生物控制極為不利。7/22/2023517/22/2023527/22/2023531.按照GMP的規(guī)定最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)環(huán)境分為三個區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、1萬級潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)包括安瓿外清處理、半成品的滅菌檢漏、異物檢查、印包等；10萬級潔凈區(qū)包括物料稱量、濃配、質(zhì)檢、安瓿的洗烘、工作服的洗滌等；1萬級潔凈區(qū)包括稀配、灌封，且灌封機(jī)自帶局部100級層流。潔凈級別高的區(qū)域相對于潔凈級別低的區(qū)域要保持5～10Pa的正壓差。如工藝無特殊要求，一般潔凈區(qū)溫度為18～26℃，相對濕度為45％～65％。各工序需安裝紫外線燈。7/22/202354車間設(shè)計要貫徹人、物流分開的原則。人員在進(jìn)入各個級別的生產(chǎn)車間時，要先更衣，不同級別的生產(chǎn)區(qū)需有相應(yīng)級別的更衣凈化措施。生產(chǎn)區(qū)要嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝流程布置，各個級別相同的生產(chǎn)區(qū)相對集中，潔凈級別不同的房間相互聯(lián)系中設(shè)立傳遞窗或緩沖間，使物料傳遞路線盡量短捷、順暢。物流路線的一條線是原輔料，物料經(jīng)過外清處理，進(jìn)行濃配、稀配；另一條線是安瓿瓶，安瓿經(jīng)過外清處理后，進(jìn)入洗灌封聯(lián)動線清洗、烘干。兩條線匯聚于灌封工序。灌封后的安瓿再經(jīng)過滅菌、檢漏、擦瓶、異物檢查，最后外包成整個生產(chǎn)過程。具體進(jìn)出水針車間的人流、物流路線（見圖）所示。7/22/2023557/22/2023562.掌握大輸液的生產(chǎn)工藝是車間設(shè)計的關(guān)鍵，盛裝輸液的容器有玻璃瓶、聚乙烯塑料瓶、復(fù)合膜等，包裝容器不同其生產(chǎn)工藝也有差異，復(fù)合膜、玻璃瓶、塑料容器的輸液工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分分別7/22/2023577/22/2023587/22/2023597/22/2023607/22/202361按照GMP規(guī)定，由大輸液生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖可知，大輸液生產(chǎn)分為一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、1萬級及局部100級潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)包括瓶外洗、粒子處理、滅菌、燈檢、包裝等；10萬級潔凈區(qū)包括原輔料稱配、濃配、瓶粗洗、軋蓋等；1萬級潔凈區(qū)包括瓶精洗、稀配、灌封，其中瓶精洗后到灌封工序的暴露部分需百級層流保護(hù)。生產(chǎn)相聯(lián)系的功能區(qū)要相互靠近，以達(dá)到物流順暢、管線短捷，如物料流向：原輔料稱配一濃配一稀配一灌封工序盡量靠近。車間設(shè)計時合理布置人、物流，要盡量避免人、物流的交叉。人流路線包括人員經(jīng)過不同的更衣進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、l萬級潔凈區(qū)，進(jìn)出車間的物流一般有以下幾條：瓶子或粒子的進(jìn)入、原輔料的進(jìn)入、外包材的進(jìn)入以及成品的出口。進(jìn)出輸液車間的人流、物流路線（見圖）所示。7/22/2023627/22/202363大輸液車間一般性技術(shù)要求：(1)大輸液車間控制區(qū)包括10萬級潔凈區(qū)、1萬級潔凈區(qū)，1萬級環(huán)境下的局部100級層流，控制區(qū)溫度為18～26℃，相對濕度為45％～65％。各工序需安裝紫外線燈。(2)潔凈生產(chǎn)區(qū)一般高度為2.7m左右較為合適，上部吊頂內(nèi)布置包括風(fēng)管在內(nèi)的各種管線加上考慮維修需要，吊頂內(nèi)部高度需為2.5m。7/22/202364(3)大輸液生產(chǎn)車間內(nèi)地面一般做耐清洗的環(huán)氧自流坪地面，隔墻采用輕質(zhì)彩鋼板與墻、墻與地面、墻與吊頂之間接縫處采用圓弧角處理，不得留有死角。7/22/202365(4)潔凈生產(chǎn)區(qū)需用潔凈地漏，百級區(qū)不得設(shè)置地漏。(5)濃配間、稀配間、工具清洗間、滅菌間、洗瓶間、潔具室需排熱、排濕。在塑料顆粒制瓶和制蓋