兒童矮身材-課件

兒童矮身材1編輯版ppt發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預2編輯版ppt如何界定矮身材相似生活環(huán)境同種族、性別、年齡身高/身長<正常人群-2SD

<第3百分位數(shù)3編輯版ppt發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預4編輯版pptGH-IGF1軸缺陷下丘腦垂體發(fā)育缺陷IGHD、GHRH缺陷GHR缺陷（Laron綜合癥）IGF-I缺陷非內(nèi)分泌缺陷特發(fā)性矮?。‵SS、nFSS）體質(zhì)性青春發(fā)育延遲營養(yǎng)不良顱腦損傷、腦浸潤病變其他骨軟骨發(fā)育不良染色體?。═urnersyn）宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR)慢性疾?。阅I衰）內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病先天性甲低、庫興綜合征抗D佝僂病、假甲旁減中樞性性早熟（CPP）……

主要病因5編輯版ppt

下丘腦垂體GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信號傳遞(IGF,IGFBP,I型IGF-R

生長肝骨骼生長板H-P-IGF軸GHRH信號傳遞合成

ALS)6編輯版pptGH和IGF1對骨骼生長貢獻Efstratiadisetal.DevBiol2001 體重W=野生型 100%G=GHRKO 52%I=IGF-IKO 30%D=IGF-I+GHRKO17%7編輯版pptGH-IGF1軸缺陷過去----生長激素缺乏（GHD）GHD非GHD目前趨勢----IGF1缺乏（IGFD）原發(fā)性IGFD繼發(fā)性IGFD（GHD）8編輯版pptGH-IGF-I軸與人體生長GHIGF1正常生長激活GHRIGF1基因表達受體后信號傳導靶細胞9編輯版ppt6年繼教班GHIGF1缺陷矮小激活GHRIGF1基因表達受體后信號傳導GHD20IGF1DISS10IGF1DXXXXGH-IGF-I軸與人體生長障礙10編輯版ppt6年繼教班IGF1缺乏（IGFD）原發(fā)性GHR缺陷GH信號傳導缺陷IGF1合成障礙IGF1抵抗繼發(fā)性

（GHD）下丘腦性GH缺乏癥垂體性GH缺乏癥11編輯版ppt生長激素缺乏癥（GHD）12編輯版ppt原發(fā)性GHDHt<-2SDGV≤4cmGH峰<5ng/mlBA延遲>2年TannerI期睪丸容積≤2ml13編輯版ppt特發(fā)性矮?。↖SS）身高<-2SDBWt正常、GH峰值正常排除其他疾病可能包含CDGP分類：FSS與non-FSS14編輯版pptLaron綜合征——

GH受體缺陷IsraeliCohortLaronetal(1966)Rosenbloometal,NEJM(1990)15編輯版pptKofoedetal,NEJM(2003)GH抵抗綜合征—STAT5b突變

16編輯版ppt

Woodsetal,NEJM(1996)GH抵抗綜合征—IGF1突變

17編輯版ppt先天性甲狀腺功能低下18編輯版pptSGA/IUGRSGA成年矮身材

10~15%缺乏出生后追趕生長在矮小人群占20~30%SGA成年性疾病

MS、CHD、中風風險增加 兒科醫(yī)生應該關(guān)注成年疾病的兒科防治19編輯版pptRussell-Silver綜合癥BL/BW↓伴多種畸形①非勻稱性矮?、诟哳~寬眼距口角下垂皮膚血管瘤③顱面骨發(fā)育異常(小臉、三角臉)第五指短小變曲并趾④可有精神發(fā)育遲滯智力低下⑤可伴腎功能異常尿裂低血糖皮膚色素沉著等20編輯版pptRussell-Silver綜合癥21編輯版pptCDGP

CDGP多見男孩在14歲人群可達5%隨訪3年僅為0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年齡臨床診斷CDGP困難22編輯版pptconstitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth&development（CDG）。CAGCDGPPapadimitriouetal.JCEM2010,9523編輯版pptTurner綜合癥24編輯版ppt病史因自幼生長明顯滯后就診，GV2-3cm

出生較胖父Ht：176cm

母Ht：173cm15歲無乳房發(fā)育Ht142cm

25編輯版pptGHTH：169.5cmFAH:142.5cm患者身高曲線圖Ht（cm）年齡26編輯版ppt與正常人對照正常人病人27編輯版ppt足部骨齡28編輯版ppt新生兒期的TS29編輯版ppt足水腫足水腫30編輯版ppt先天性軟骨發(fā)育

不良（ACH）四肢短頭大指短分開（三叉指）腹膨，臀翹骨骼X線攝片31編輯版ppt

Hurler綜合癥(MPS-IH)承瘤病病因a-1艾杜糖醛酸苷酶缺乏分子病理 相關(guān)基因(1q)突變粘多糖?。∕PS）32編輯版ppt庫欣綜合征（治療前）（疾病初期）GV特征33編輯版pptTH_妹妹10.5歲CA=18歲BA=13.5歲

Ht=147cmWt=30kgBMI=13.9HA=11歲TH=165.5cm

Geltman綜合征34編輯版ppt

789101112131415161718THCA=14歲BA=13歲Ht=143cmWt=35kgBMI=17HA=9.8歲TH=161cmGH病例235編輯版pptSHOX基因劑量敏感基因:2拷貝=正常身高1拷貝=TS,ISS(1-2.4%) Leri-Weill(60%)0拷貝=Langermesomelic dysplasia3拷貝=超長?馬德隆畸形（Madelung）第4短掌骨36編輯版ppt發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預37編輯版ppt有關(guān)指南/共識對基因重組人生長激素在臨床應用的建議

——中華兒科雜志，1999矮身材兒童診治指南

——中華兒科雜志，2008

矮小癥臨床路徑

——衛(wèi)生部醫(yī)政司頒布，2010基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應用的建議

——中華兒科雜志，201338編輯版ppt2008年醫(yī)學會指南再次對矮身材臨床診治進行深入循證討論，達成共識，以期指導臨床應用39編輯版ppt

2010年衛(wèi)生部矮小癥列入我國衛(wèi)生部醫(yī)政司頒布的小兒內(nèi)科臨床路徑之一40編輯版ppt如何發(fā)現(xiàn)兒童矮身材病史母孕史出生史出生身長、體重生長發(fā)育史雙親發(fā)育史 家族矮小史體格檢查身高（Ht）體重（Wt）體重指數(shù)（BMI）生長速率（GV）靶身高（THt）第二性征檢查41編輯版ppt42編輯版ppt發(fā)育水平橫斷面測量（正常參考范圍）生長速度縱向觀察（生長曲線）勻稱程度

體型勻稱

身材勻稱體格生長評估43編輯版ppt臨床觀察——身高曲線（Ht）44編輯版ppt臨床觀察——GV曲線45編輯版ppt實驗室常規(guī)檢查血Rt、尿Rt、肝、腎功能血氨、電解質(zhì)甲狀腺激素檢測血糖、胰島素骨骼系統(tǒng)檢查

頭顱鞍區(qū)MRI……46編輯版ppt中華兒科雜志2005,43:99-103GH-IGF-1軸異常的診斷流程47編輯版ppt特殊檢查指征Ht

<-2SD（或<第3百分位數(shù)）BA

<實際年齡2歲以上者生長速率<第25百分位<2歲兒童（<7cm/年）4.5歲至青春期兒童（<5cm/年）青春期兒童（<6cm/年）48編輯版ppt實驗室特殊檢查骨齡（BA）：骨骼發(fā)育貫穿整個生長過程反映各年齡段的骨成熟度左手、腕骨正位X片 觀察各骨化中心生長發(fā)育情況我國臨床多采用G-P圖譜法正常標準：BA與CA相差±1歲 落后/超前過多 視為異常信號49編輯版ppt實驗室特殊檢查GH-IGF-1軸功能測定：

GH激發(fā)試驗(Ins/精氨酸/可樂定/L多巴)GH峰值<5g/L（完全性GHD）

5~10g/L

（部分性GHD）須兩項試驗提示異常方能確診GHDIGF-I和IGFBP-3測定： 存在年齡、發(fā)育程度依賴性受營養(yǎng)等因素影響50編輯版pptGH激發(fā)試驗------局限性非生理性體外動態(tài)試驗所謂“正?！狈磻?-----人為因素存在年齡、性發(fā)育依賴性變化結(jié)果判定受到檢測試劑、方法等因素影響 （定量精確性、重復性有限）

強調(diào)結(jié)合臨床綜合分析判斷51編輯版ppt實驗室特殊檢查IGF-I生成試驗：檢測GH、GHR功能 疑為GHI、療效預估其他激素檢測：依據(jù)臨床表現(xiàn)影像學檢查： 下丘腦、垂體MRI檢查排除先天發(fā)育異?；蚰[瘤可能性染色體核型分析：女孩疑有染色體畸變52編輯版pptGHD病因診斷血清IGF-1血清IGFBP-3→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-8453編輯版pptGHD病因診斷血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→頭顱鞍區(qū)MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-8454編輯版pptGH激發(fā)試驗是目前臨床診斷GHD重要依據(jù)存在一定局限性——難以作為診斷金標準重復性及準確性欠佳（15%假陽性）不能反映生理GH分泌影響因素多——激發(fā)藥物、檢測方法、性發(fā)育等GH峰值診斷閾值是人為設定正常與異常鑒定值之間存在重疊單純依據(jù)GH激發(fā)試驗診斷GHD可能造成誤診應重視臨床綜合判斷55編輯版ppt血清生長因子與GHD診斷反映內(nèi)源性GH狀態(tài)——GHD篩查指標？受性別、年齡、青春期、營養(yǎng)及遺傳等影響——宜建立實驗室相應正常參考值IGF-1→可考慮GHD可能IGFBP-3→有助<3歲GHD患兒診斷56編輯版ppt目前仍缺乏科學、有效、適合中國矮身材患兒的預測成年終身高評價方法曲線法臨床簡便、粗略評估通常采用的Bayley-Pinneau(B-P)法

基于上世紀50年代對英國健康兒童資料強調(diào)：骨齡與達到終身高的百分率相關(guān)

PAH評價57編輯版pptBA、PAH評估BA評估缺乏標準化重復性較差PAH準確性、標準化？研發(fā)自動化、標準化BA、PAH評估軟件多版本臨床用價值？強調(diào)：目前臨床應用的PAH≠FAH58編輯版pptGH-IGF1軸缺陷---診斷？GH合成量減少

GH自然分泌缺陷GH分子異常（生物活性障礙）

GH信號傳導途徑缺陷（生物反應障礙）SHOX基因缺陷

EurJEndocrinol.2007,157Suppl1:S33，JClinResPediatrEndocrinol.2009;1:105細胞分子生物學技術(shù)臨床應用矮身材病因診斷59編輯版ppt發(fā)言大綱什么是兒童矮身材什么是矮身材的主要病因如何篩查兒童矮身材如何規(guī)范臨床干預60編輯版ppt如何規(guī)范臨床干預強調(diào)病因治療重組人生長激素（rhGH）適應證規(guī)范化療程隨訪61編輯版ppt醫(yī)學會的建議2013年兒科雜志發(fā)表中華醫(yī)學會兒科分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組GH規(guī)范應用建議62編輯版pptrhGH臨床應用適應證并非所有矮身材疾病均需要或適合rhGH治療明確疾病診斷

是把握rhGH臨床應用的重要前提63編輯版ppt美國FDA批準rhGH適應癥適應癥時間1.GHD1985.3.252.治療AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi綜合征身材矮小2000.6.205.宮內(nèi)生長遲緩伴生后持續(xù)矮小2001.7.256.Turner綜合癥伴身材矮小2003.7.257.特發(fā)性矮?。↖SS）2003.7.258.短腸綜合征2003.12.19.兒童慢性腎功能衰竭，腎移植前相關(guān)生長不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan綜合征2006200764編輯版ppt美國FDA批準rhGH適應癥適應癥時間1.GHD

1985.3.252.治療AIDS相關(guān)的代謝病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi綜合征身材矮小

2000.6.205.宮內(nèi)生長遲緩伴生后持續(xù)矮小

2001.7.256.Turner綜合癥伴身材矮小

2003.7.257.特發(fā)性矮?。↖SS）2003.7.258.短腸綜合征2003.12.19.兒童慢性腎功能衰竭，腎移植前相關(guān)生長不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan綜合征

2006200765編輯版ppt需更多循證醫(yī)學依據(jù)

目前不作為常規(guī)臨床推薦中樞性性早熟腎上腺皮質(zhì)增生癥先天性甲狀腺功能低下前提條件擴大應用范圍？66編輯版pptrhGH臨床應用適應證并非所有矮身材疾病均需要或適合rhGH治療明確疾病診斷

是把握rhGH臨床應用的重要前提67編輯版ppt始用年齡GHD——>3歲ISS——5歲SGA——≥4歲Turner綜合征

——Ht<第5百分位數(shù)

甚至可在2歲時開始治療PWS——在肥胖發(fā)生前（通常2歲左右）

治療對日后生長代謝有益JPediatr.2003,143:415-421JClinEndocrinolMetab.2008,93:4210–4217JClinEndocrinolMetab.2007,92:804–810EndocrPract.2009,15(Suppl2),1-29應強調(diào)BA較小療效較佳68編輯版ppt疾

病劑量

μg/（kg·d）U/（kg·d）生長激素缺乏癥

兒童期25-500.075-0.15青春期25-700.075-0.2Turner綜合征500.15PWS35-50

0.10-0.15SGA35-70

0.1-0.2ISS43-70

0.125-0.2治療劑量JPediatr.2003,143:415-421JClinEndocrinolMetab.2008,93:4210–4217JClinEndocrinolMetab.2007,92:804–810EndocrPract.2009,15(Suppl2),1-29應采用個體化治療宜從小劑量開始69編輯版ppt

療程rhGH療程應視病因、病情為改善成年身高目的，治療應至少持續(xù)1年以上短期治療難以達到改善FHt目的，臨床不予推薦Pediatrics.2005Apr;115(4):e458-462

JClinEndocrinolMetab.2005,90(9):5247-525370編輯版ppt停藥治療后身高大于正常成人身高-2SD接近成年身高

(GV<2cm/年)骨齡：男孩BA>16歲;女孩BA>14歲經(jīng)濟原因、滿意度等多為影響停藥的常見因素為改善體成分、脂代謝、心功能等GHD、PWS患者可用至成人期，但劑量亦小JClinEndocrinolMetab.2011Jun;96(6):1587-160971編輯版pptrhGH療效評估短期療效評價指標

以身高SDS的變化為最好，GV、GVSDS或△GV可供參考第一年有效反應指標為

①HtSDS增加

>0.3~0.5

②

GV較治療前增加

>3cm/年