以PKPD理念優(yōu)化抗菌治療方案-1課件

以PK/PD理念優(yōu)化抗菌治療方案

2根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：3藥代動(dòng)力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDCmax/MIC90AUC24h/MIC90%T>MIC90抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、PAE等為指導(dǎo)然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測(cè)定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測(cè)得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動(dòng)態(tài)過程抗菌藥物PK/PD研究將藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)合二為一藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)4評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時(shí)曲線下面積與MIC90之比值Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時(shí)間，用小時(shí)表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率（%）AUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax

：峰值血藥濃度0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時(shí)間(h)MIC時(shí)間依賴性T>MIC給藥間隔濃度依賴性×100%=%T>MIC評(píng)價(jià)抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)2023/7/254DrHuande-Li*PK-PD理論基于TDM/PK-PD

的抗菌藥物精準(zhǔn)治療

PK-PD基本參數(shù)評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的指標(biāo)AUC0~24/MPCCmax/MPCTmsw、T

>MPC、T>MPC/TM＞MPC:療效佳,無突變

MSW:療效可,易突變＜MIC:無效,亦無突變

MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentrationTimepost-administration

SelectiveperiodT>MIC是評(píng)估時(shí)間依賴性抗菌藥PK/PD的重要參數(shù)汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性藥物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑及兩性霉素B時(shí)間依賴性藥物T>MICβ-內(nèi)酰胺類、克林霉素、利奈唑胺及大環(huán)內(nèi)酯類的大部分品種時(shí)間依賴性且

具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)AUC24/MIC阿齊霉素、四環(huán)素類、萬古霉素等糖肽類、鏈陽性菌素、酮類酯類及氟康唑8抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對(duì)該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素9時(shí)間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素等。評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，

%time>MIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%time>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意10PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時(shí)間依賴性抗生素：T>MIC明顯縮短11MIC對(duì)抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低12%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%13T>MIC與療效的關(guān)系對(duì)于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗(yàn)性動(dòng)物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時(shí)間達(dá)到40-50%，動(dòng)物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-21714%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物15A,增加每次給藥量通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長(zhǎng)而有所增加。16B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。根據(jù)PK/PD優(yōu)化碳青霉烯給藥方案碳青霉烯治療HAP及VAP給藥方案碳青霉烯治療血流感染給藥方案HAP:醫(yī)院獲得性肺炎；VAP:通氣相關(guān)性肺炎碳青霉烯治療重癥院內(nèi)肺炎的PK/PD評(píng)估SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310根據(jù)藥代學(xué)和藥效學(xué)原理碳青霉烯連續(xù)與間斷靜脈滴注在重癥感染的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究簡(jiǎn)介研究目的：通過MonteCarlo模擬法評(píng)估碳青霉烯間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內(nèi)的PK/PD特點(diǎn)研究方法：患者給藥方案：20例患者隨機(jī)接受碳青霉烯間斷給藥(1gq8h，給藥40min)或連續(xù)給藥(首劑1g，給藥40min，4h后2g/24h連續(xù)給藥)，均給藥3天血液標(biāo)本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、46、70h采集血液標(biāo)本，檢測(cè)藥物在患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥效學(xué)分析：采用MonteCarlo模擬法評(píng)估特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310碳青霉烯連續(xù)給藥可獲得更高的平均血藥濃度碳青霉烯濃度(mg/L)給藥后時(shí)間(h)連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組(n=10)給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達(dá)8.65±3.54mg/L，所有患者的平均血藥濃度均>2mg/LSakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310導(dǎo)致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動(dòng)桿菌(n=1)、腸桿菌科細(xì)菌(n=6)、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細(xì)菌(n=8)、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動(dòng)桿菌(n=1)碳青霉烯間斷給藥(1gq8h)或連續(xù)給藥(首劑1g，之后2g/24h)對(duì)導(dǎo)致院內(nèi)感染的大多數(shù)病原體均可獲得較好的抗菌活性當(dāng)病原體的MIC值較高時(shí)，碳青霉烯連續(xù)給藥可能獲得更好的抗菌活性SakkaSGetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310碳青霉烯治療VAP的PK/PD評(píng)估JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.碳青霉烯在呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者2h或0.5h持續(xù)輸液的藥效學(xué)對(duì)比研究方法研究目的：對(duì)比碳青霉烯2h或0.5h輸注在VAP患者體內(nèi)的T>MIC時(shí)間研究方法：入選年齡>18歲的VAP患者，患者均接受三種不同碳青霉烯給藥方案：0.5g0.5h輸注q6h給藥24h；0.5g2h輸注q6h給藥24h；1g2h輸注q6h給藥24h評(píng)估參數(shù)：評(píng)估參數(shù)包括：最大血漿濃度(Cmax)、最小血漿濃度(Cmin)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數(shù)(kel)、濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、總清除率(CLToT)、分布容積(V)、血藥濃度>4倍MIC的時(shí)間(T>4ⅹMIC)JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長(zhǎng)碳青霉烯輸注時(shí)間可獲得較高的平均血藥濃度給藥1h后，碳青霉烯1g2h輸注具有較高的平均血藥濃度平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)碳青霉烯0.5g0.5h輸注碳青霉烯1g2h輸注碳青霉烯0.5g2h輸注JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.JaruratanasirikulSetal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.與0.5h輸注相比，碳青霉烯2h輸注T>MIC的時(shí)間更長(zhǎng)當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，碳青霉烯1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的60%研究表明，對(duì)于MIC=4mg/L的病原體感染，可采用碳青霉烯1gq6h給藥2h的給藥方案比阿培南——國(guó)內(nèi)最新上市的碳青霉烯美羅培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍寧，日本三共）亞胺培南硫霉素1994年1985年1980年1976年2002年2008年比阿培南（日本上市）厄他培南(怡萬之,默沙東）比阿培南（天冊(cè)，正大天晴）亞胺培南/西司他?。ㄌ┠?，默沙東）四種碳青霉烯結(jié)構(gòu)分析亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南第一代碳青霉烯,無1-beta甲基第二代碳青霉烯，增加1-beta甲基1β位甲基C2位：三唑陽離子在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1β位甲基，C2位上改成三唑陽離子，左側(cè)鏈為三水化合物。三水化合物比阿培南的結(jié)構(gòu)式與PK/PD——獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)1β甲基增加了對(duì)腎脫氫肽酶-1(DHP-1)穩(wěn)定性,因而只需單方使用三唑陽離子增加了對(duì)細(xì)菌膜的穿透性對(duì)G-菌(特別是銅綠假單胞菌)抗菌力增強(qiáng)降低腎毒性由于更難與γ-氨基丁酸受體(GABA)結(jié)合,中樞安全性更高新碳青霉烯類抗生素比阿培南中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志第21卷第5期PD—比阿培南抗常見G-是亞胺培南的1~4倍Ref:Eur.j.clin.Microbiol.infect.bisVol12,1993,377~384敏感度（MIC90）G(-)致病菌比阿培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶頭孢曲松銅綠假單胞菌4888>128不動(dòng)桿菌屬0.250.251864腸桿菌屬0.2510.12128128克雷伯菌屬0.250.250.0614大腸埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血桿菌120.120.06<0.008PD—促使中性粒細(xì)胞吞噬銅綠作用更強(qiáng)Ref：新鮮分離緑膿菌の薬剤感受性および生體防御因子との相互作用日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雑誌2004；VOL.52NO.1發(fā)光指數(shù)亞胺、帕尼、美羅、比阿培南對(duì)人體中性粒細(xì)胞對(duì)銅綠假單胞菌MSC–399的吞噬作用影響比較，比阿培南顯示更強(qiáng)的促進(jìn)作用，與帕尼、美羅培南比較有顯著差異。PD—抗鮑曼不動(dòng)桿菌是亞胺培南的2倍Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis，Vol.13,1994,521~523

PK—比阿培南靶組織穿透能力高

Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,324–331試驗(yàn)性胸膜炎：與其他碳青霉烯類相比,比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高PK—胰腺炎（動(dòng)物）血漿和胰腺中的藥物Cmax，AUC高于亞胺培南Pancreas2008;36:125~132PK—良好的腦脊液移行性參考文獻(xiàn)：日本化學(xué)療法雜志，1994，47-7，869~872抗生素CmaxCSF/血漿至2h（%）T1/2CSF(μg/ml)CSF/血漿（%）CSF（min）CSF/血漿（%）頭孢他定10.49.7216.21382.78比阿培南11.45.9612.11523.34美羅培南4.424.7513.950.92.19亞胺培南13.36.6814.185.83.46葡萄球菌性腦膜炎家兔模型中靜脈注射給予100mg/kg藥物后幾種β-內(nèi)酰胺類藥物的Cmax、AUC及T1/2。比阿培南的Cmax、半衰期明顯高于美羅培南36碳青霉烯延長(zhǎng)滴注時(shí)間增加組織穿透性Cmax（ug/ml)AUC（ug*h/ml）肺組織穿透性（%）EikiKikuchi,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2009：2799–2803比阿培南的PK/PD優(yōu)化治療蒙特卡洛模擬評(píng)估比阿培南治療革蘭陰性菌感染給藥方案—中華臨床感染病雜志，2016比阿培南的PK/