器官移植-課件

器官移植

OrganTransplantation西安交通大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎移植科項和立器官移植

OrganTransplantat12004年接受胰腺癌手術，2009年4月因肝轉(zhuǎn)移在田納西州孟菲斯市衛(wèi)理公會大學醫(yī)院移植研究所接受肝移植手術2004年接受胰腺癌手術，2009年4月因肝轉(zhuǎn)移在田納西州孟2阿隆佐·莫寧，7次全明星，2次最佳防守球員獎，2次賽季蓋帽王，2000年悉尼奧運會冠軍成員，2006年NBA總冠軍熱火隊成員。2003年12月19日接受腎移植手術。AlonzoMourning1970—阿隆佐·莫寧，7次全明星，2次最佳防守球員獎，2次賽季蓋帽王3第一節(jié)概述器官移植發(fā)展簡史幻想階段公元前5世紀，《列子·湯問》扁鵲在兩名成年男子身上進行換心術。魯公扈趙齊嬰二人有疾，同請扁鵲求治。扁鵲謂公扈曰：“汝志強而氣弱，故足于謀而寡于斷。齊嬰志弱而氣強，故少于慮而傷于專。若換汝之心，則均于善矣。”扁鵲遂飲二人毒酒，迷死三日，剖胸探心，易而置之；投以神藥，既悟，如初。第一節(jié)概述器官移植發(fā)展簡史魯公扈趙齊嬰二人有疾，同請扁鵲求4公元前2世紀，印度外科醫(yī)生首先用皮膚移植作鼻成型術。文藝復興時期的一副圣壇裝飾油畫中，白膚色的貴族移植了黑人奴隸的下肢。公元前2世紀，印度外科醫(yī)生首先用皮膚移植作鼻成型術。5早期實驗階段1900年開展輸血技術。1902年奧地利Ullmann首次實施自體腎移植動物實驗。早期實驗階段1900年開展輸血技術。61905年法國AlexisCarrel成功地建立了血管吻合方法，為后來器官移植的外科技術奠定了基礎。獲1912年諾貝爾獎。1905年法國AlexisCarrel成功地建立了血管吻合7初步臨床應用階段1936年至1949年蘇聯(lián)YuriiVoronoy共施行了6例尸腎移植，但未獲成功。供者系創(chuàng)傷死亡，供腎熱缺血時間長達6小時，且血型不合，供者血型為B型，受者為O型；受者術后2天死亡初步臨床應用階段1936年至1949年蘇聯(lián)YuriiVo81947年波士頓Hume等為1名婦女施行了同種腎移植。雖然僅維持2-3天的功能，卻使患者度過了急性腎功能衰竭。1953年Medawar建立了移植免疫耐受理論，獲1960年諾貝爾獎，為現(xiàn)代移植生物學奠定了基礎。1947年波士頓Hume等為1名婦女施行了同種腎移植。雖然僅91954年Murray首次成功地為同卵雙生子間施行了腎移植，因此而獲得了1990年諾貝爾生物醫(yī)學獎，開創(chuàng)了器官移植的新紀元。Murray（右）、Merril（中）和Harrison（左)等共同完成了史無前例的同卵孿生活體親屬腎移植1954年Murray首次成功地為同卵雙生子間施行了腎移植，10穩(wěn)步發(fā)展階段1960年英國SirRoyCalne將6-MP用于同種狗腎移植，切除雙腎的狗接受同種腎移植，術后都能存活幾個月，甚至幾年，未見明顯副作用，取得突破性進展。證明6-MP具有明顯延長腎存活的作用。穩(wěn)步發(fā)展階段1960年英國SirRoyCalne將6-M111963年Starzl完成首例肝移植。提出了Aza+Pred免疫抑制方案，成為傳統(tǒng)的免疫抑制方法。1963年Hardy完成首例肺臟移植。1964年Terasaki應用了微量淋巴細胞毒方法，奠定HLA分型基礎。1963年Starzl完成首例肝移植。提出了Aza+Pre121966年Kelly等完成首例胰腺移植。1967年Barnard等完成首例心臟移植。1968年Cooley首例心肺聯(lián)合移植。1968年Detterling首例小腸移植。2005年四醫(yī)大西京醫(yī)院完成世界第三例肝、腎、胰腺聯(lián)合移植。1966年Kelly等完成首例胰腺移植。13環(huán)孢素時代

–里程碑1978年Calne首先應用CsA進行免疫抑制治療，具有里程碑的意義。80年代CsA全面推廣后，顯著提高了移植器官的存活率。CsA微乳劑的應用，更提高了CsA的生物利用度，減少了個體差異。環(huán)孢素時代–里程碑1978年Calne首先應用CsA進行免14進一步發(fā)展階段90年代后強有力的免疫抑制劑不斷出現(xiàn)。MMF、tacrolimus（FK506）、抗CD25單抗巴利西單抗（basiliximab）、達利珠單抗（daclizumab）問世，提高了治療效果和安全性。更新的免疫抑制劑，如Rapamycin、、FTY-720、抗CD52單克隆抗體等，將有可能進一步推動器官移植的發(fā)展。進一步發(fā)展階段90年代后強有力的免疫抑制劑不斷出現(xiàn)。MMF、15器官移植現(xiàn)狀美國器官資源共享中心（UNOS）報告：截至2009年底，全球150余萬人接受了器官移植，全球521個中心共施行了腎臟移植84，3318例，2009年施行了28，953例。目前最長存活時間的記錄是：活體親屬供腎46年，活體無血緣關系供腎37年，尸體供腎40年。器官移植現(xiàn)狀美國器官資源共享中心（UNOS）報告：截至20016我國1960年吳階平在北京醫(yī)學院第一醫(yī)院實施了國內(nèi)首例尸體腎移植。我國1960年吳階平在北京醫(yī)學院第一醫(yī)院實施了國內(nèi)首例尸體腎171972年梅驊（右圖站立右）和于惠元（站立左）等，在廣州中山醫(yī)學院附屬一醫(yī)院完成國內(nèi)首例活體腎移植

1972年梅驊（右圖站立右）和于惠元（站立左）等，在廣州中山18我院器官移植簡介1979年第一例腎移植，目前已經(jīng)完成3000余例（活體腎移植400例），每年150例次。患者最長存活28年，最小年齡7歲，最大年齡78歲。在組織配型、傳染性肝炎、老年、小兒、多囊腎等患者的腎移植、免疫抑制劑血藥濃度測定及移植后的實驗監(jiān)測等方面處于國內(nèi)領先。肝移植160余例(其中活體肝移植1例)；肝腎聯(lián)合移植5例；胰腎聯(lián)合移植1例；活體小腸移植1例；心臟移植1例。我院器官移植簡介1979年第一例腎移植，目前已經(jīng)完成300019WWW.SHENYIZHI.COMWWW.SHENYIZHI.COM20器官短缺每年約﹥150萬患者等待器官移植每年約﹤1萬患者接受器官移植建立科學的器官捐獻體系開發(fā)合理的器官來源途徑我國器官移植面臨的主要問題提高大眾捐獻意識器每年約每年約建開我國器官移植面臨的主要問題提高大眾捐獻意識21世界各國DCD捐獻率(每百萬人口)差距巨大DCD指的是心臟死亡后的器官捐獻世界各國DCD捐獻率(每百萬人口)差距巨大DCD指的是心臟死22器官移植概念和分類

Definitionsandclassifications移植術Transplantation：將一個個體有活力的細胞、組織或器官用手術或其他方法移植到自體或另一個體（異體）的體表上或體內(nèi)某一部位，以替代原已失功細胞、組織或器官的技術。移植物(graft)：用以移植的有活力的細胞、組織或器官供者(donor)：提供移植物的個體受者(recipient)：接受移植物的個體器官移植概念和分類

Definitionsandclas23分類按供受者是否為同一個體自體移植(autograft)：供、受者為同一個體，自體移植物重新移植到原來的解剖位置，稱為再植術。異體移植(allograft)：供、受者為不同個體分類按供受者是否為同一個體24按供受者種系和基因關系同系移植或同質(zhì)移植：供受者抗原結構完全相同，不發(fā)生排斥反應。如純種同系動物間移植、同卵孿生間移植同種異體移植：供受者為同種系、基因不同，發(fā)生排斥反應，需免疫抑制藥物，臨床最常見異種移植：供受者為不同種系，不可避免發(fā)生強烈排斥反應。按供受者種系和基因關系25按移植的不同部位原位移植(orthotopic)：移植前需切除原器官，心臟移植、原位肝移植。異位移植(heterotopic)：不必切除原器官，腎移植、胰腺移植一般是異位移植。旁原位移植(paratopic)：貼近同名器官，不必切除原器官，如旁原位胰腺移植。按移植的不同部位26按移植方式吻合移植：移植物完全斷離，移植時將血管重新吻合，建立有效的血液循環(huán)。臨床大部分器官移植屬此類。帶蒂移植：移植物大部已離斷，但還剩有血管、淋巴和神經(jīng)的體與供者保持有效聯(lián)系，待到移植部位新建血液循環(huán)后，再切斷該體，屬自體移植。皮瓣移植。游離移植：從供體將移植物完全離斷后取下，移植到受者身上，但不吻合血管，而靠移植部位建立新的血液供應。皮膚移植。輸注移植：將含有活力的細胞懸液，輸注到受者的血管、體腔或組織器官內(nèi)。骨髓移植、輸血、胰島細胞移植。按移植方式27按供者是否存活活體供體移植，包括活體親屬和非親屬尸體供體移植按供者是否存活28按移植物活性活體移植：移植物保持活力，移植后恢復其功能結構移植：移植物已失去活力或有意滅活后再移植，利用移植物的機械結構，保留其外形，或使來自受者的同類細胞得以生長存活按移植物活性29臨床上通常綜合使用上述分類來描述某種移植術。如親屬活體同種腎異體移植術、原位尸體心臟同種移植、血管吻合的胎兒甲狀旁腺異位移植。臨床上通常綜合使用上述分類來描述某種移植術。如親屬活體同種腎30器官移植的特點和主要問題器官移植三大特點：手術過程中始終保持活力通過吻合血管，重建血液循環(huán)術后不可避免發(fā)生排斥反應器官移植的特點和主要問題器官移植三大特點：31影響器官移植成功的主要問題供受者選擇：術前供受者特異匹配選擇，免疫學和非免疫學選擇器官保存：確保移植物有足夠活力維持移植物長期存活：預防、控制免疫和非免疫因素的影響誘導特異性免疫耐受：避免或減少免疫抑制藥物用量，以減少藥物毒副作用和費用影響器官移植成功的主要問題32第二節(jié)移植免疫基本原理在細胞免疫、體液免疫和其他天然免疫因素的參與下，發(fā)生受體免疫系統(tǒng)對供體異質(zhì)抗原進行“自我”和“非我”的識別過程，這種免疫系統(tǒng)的識別、激活與效應直接關系到移植物能否存活。第二節(jié)移植免疫基本原理33免疫應答基礎天然免疫應答：先天遺傳生成，非特異性免疫，不針對特定抗原，效應物質(zhì)包括抗體、補體、NK細胞、巨噬細胞及中性粒細胞。獲得性免疫應答：后天形成、具特異性，包括T淋巴細胞介導的細胞免疫和B細胞介導的體液免疫。免疫應答基礎天然免疫應答：先天遺傳生成，非特異性免疫，不針對34免疫應答的三個階段識別階段：識別外來抗原激活分化階段：產(chǎn)生效應細胞、分子、記憶細胞效應階段：清除外來抗原免疫應答的三個階段35移植抗原和移植免疫應答移植抗原（組織相容性抗原）：引起免疫應答的供者移植物抗原。主要組織相容性復合物(majorhistocompatibilitycomplex,MHC抗原)次要組織相容性抗原(minorhistocompatibilityantigen,mH抗原)內(nèi)皮糖蛋白：ABO血型抗原(blood--groupantigens)移植抗原和移植免疫應答移植抗原（組織相容性抗原）：引起免疫應36MHC抗原所有哺乳動物體內(nèi)有核細胞（除紅細胞外）的表面均含有MHC抗原。它是由細胞核內(nèi)染色體DNA鏈上遺傳基因所控制并表達在細胞膜表面的一組糖蛋白分子人類的MHC抗原稱HLA（humanleukocyteantigen），是人類最復雜的多態(tài)性系統(tǒng)，6號染色體短臂編碼，共6個位點，HLAⅠ類抗原（A，B，C），經(jīng)典移植抗原。Ⅱ類抗原（DR，DQ，DP），免疫反應基因。HLA配型的目的：測定供受者抗原相容程度，減低排斥MHC抗原37排斥反應的免疫學基礎：移植物上供者的MHC分子被受者免疫系統(tǒng)識別為外來物而排斥。移植物抗宿主?。╣raftversushostdisease,GVHD）：供者的免疫活性細胞對受者細胞產(chǎn)生的免疫反應。排斥反應的免疫學基礎：移植物上供者的MHC分子被受者免疫系統(tǒng)38mH抗原

MHC完全相同時仍可發(fā)生排斥反應。mH抗原由等位基因變異的蛋白肽構成，不具有MHC

抗原的結構，可引起細胞介導的排斥反應。但是時間較晚、程度較輕。mH抗原39ABO血型抗原

違反血型配伍原則時，可與血液中原已存在的血型抗體結合，損傷移植物。ABO血型抗原40排斥反應超急性排斥反應(hyperactuerejection)

加速性排斥反應（acceleratedrejection）急性排斥反應(acuterejection)

慢性排斥反應(chronicrejection)排斥反應超急性排斥反應(hyperactuerejecti41超急性排斥反應(Hyperactuerejection)受者體內(nèi)預先存在抗供者抗原的抗體高危因素：ABO血型不符、再次移植、反復輸血、多次妊娠發(fā)生于術中或術后24h內(nèi)

，不可逆轉(zhuǎn)超急排以體液免疫為主，病理特點以小血管病變顯著，形成廣泛血栓預防：ABO血型相容(BloodGroupCompatibility)交叉配型〈10%(Cross—Matching)超急性排斥反應(Hyperactuerejection)42腎小球及入球動脈內(nèi)見大量血栓形成超急性排斥反應（Masson染色，×200）腎小球及入球動脈內(nèi)見大量血栓形成超急性排斥反應43加速性排斥反應發(fā)病機制未完全明確。發(fā)生在術后2-5天。移植物功能迅速減退或衰竭。病理特點：血管內(nèi)皮腫脹、破壞，淋巴細胞浸潤，腎皮質(zhì)壞死，腎間質(zhì)出血。治療：部分病例可通過應用激素、單/多克隆抗體沖擊結合血漿置換清除抗體而逆轉(zhuǎn)。加速性排斥反應44急性排斥反應(Acuterejection)細胞免疫為主體液免疫也可有參與移植后隨時都有發(fā)生的可能病理：

彌漫性間質(zhì)水腫，炎性細胞浸潤，小動脈內(nèi)纖維素樣壞死急性排斥反應(Acuterejection)45亞臨床排斥反應或臨界性排斥反應Banff0-I輕度急性排斥反應BanffI中度急性排斥反應BanffII

細小動脈內(nèi)皮炎HE染色200亞臨床排斥反應或臨界性排斥反應Banff0-I輕度急性排46AR臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：移植物腫大引起局部脹痛。腎移植：尿量減少，移植腎腫大、脹痛，血壓升高，血肌酐升高，蛋白尿等。肝移植：黃疸加深，血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素迅速上升AR臨床表現(xiàn)47AR治療甲基強的松龍靜脈沖擊治療是首選治療方法耐激素性急性排斥反應或強烈排斥反應嚴重威脅移植腎時，可應用抗淋巴細胞球蛋白(antilymphocyteglobulin)，抗胸腺細胞球蛋白(antithymoblastglobulin)和抗CD3單克隆抗體FK506抗急性排斥治療

AR治療48慢性排斥反應(Chronicrejection):移植物功能喪失最常見的原因發(fā)生于移植后數(shù)月至數(shù)年機制：不清，有免疫學和非免疫學因素病理：移植腎動脈內(nèi)膜增厚，管腔狹窄甚至閉塞。腎間質(zhì)纖維化。移植肝表現(xiàn)為小膽管的消失。慢性排斥反應(Chronicrejection):49早期纖維增生性改變（慢性排斥反應早期）早期纖維增生性改變（慢性排斥反應早期）50移植腎慢性排斥反應所致的移植腎動脈血管病—可見動脈內(nèi)膜明顯增生，管腔明顯狹窄HE200×移植腎慢性排斥反應所致的移植腎動脈血管病—可見動脈內(nèi)膜明顯增51慢性排斥反應動脈內(nèi)膜增厚，纖維化明顯，管腔狹小（PAS，×200）慢性排斥反應52CR臨床表現(xiàn)和治療臨床表現(xiàn)：移植腎：血肌酐進行性升高、蛋白尿、血壓升高、貧血移植肝：肝功能進行性減退缺乏有效治療手段CR臨床表現(xiàn)和治療53免疫耐受定義：供者免疫系統(tǒng)針對同種異體抗原特異性的免疫無應答狀態(tài)。特點：對供體特異性抗原長期維持免疫無損傷對其他抗原可發(fā)生正常的免疫反應無需采用現(xiàn)行的免疫抑制治療免疫耐受定義：供者免疫系統(tǒng)針對同種異體抗原特異性的免疫無應答54免疫抑制劑用藥目的：預防和治療急排基礎治療(誘導用藥、維持用藥)------預防排斥挽救治療------治療排斥用藥原則：聯(lián)合用藥，減少每種藥物的毒副作用。降低排斥反應發(fā)生率。經(jīng)典三聯(lián)用藥方案：CsA或FK506+Pred+Aza或MMF免疫抑制劑用藥目的：預防和治療急排55皮質(zhì)類固醇：MP、Pred作用：多方面，抑制吞噬作用，抑制蛋白質(zhì)、核糖酸、抗體的合成，淋巴細胞溶解副作用：加重感染，應激性潰瘍，糖尿病，血壓升高、柯興氏癥皮質(zhì)類固醇：MP、Pred56抗增殖類藥物Aza：抑制核酸的生物合成，阻止淋巴細胞增殖。副作用：骨髓抑制，肝毒性MMF：抑制T細胞和B細胞增殖及抗體的形成。無肝腎的毒副作用。副作用：腹瀉、骨髓抑制、胃腸出血。抗增殖類藥物57鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑（ CNI）CsA

：從多孢子木霉菌中分離的不溶于水的十一肽，抑制IL-2產(chǎn)生，從而抑制T細胞活化。首選免疫抑制劑，聯(lián)合用藥中最主要的抗急性排斥反應藥物。副作用：肝，腎，胰腺毒性等Tacrolimus（FK506）：從筑波鏈霉菌中提取大環(huán)內(nèi)脂類化合物，免疫抑制作用的機制與CsA相似，抑制淋巴細胞活性的作用比CsA強10~100倍。副作用：肝，腎，胰腺毒性等。鈣調(diào)神經(jīng)素抑制劑（ CNI）58雷帕霉素靶分子抑制劑（mTOR）西羅莫司（Sirolimus，SRL）：從采自復活節(jié)島上土壤中的吸水鏈霉菌中分離獲得的由31元環(huán)組成的三烯大環(huán)內(nèi)酯類化合物。抑制T淋巴細胞的活化和增殖。常見副作用：高脂血癥/高膽固醇血癥、傷口愈合障礙。雷帕霉素靶分子抑制劑（mTOR）59抗淋巴細胞制劑：多克隆抗淋巴細胞抗體：ATG、ALG抗T細胞亞群單克隆抗體：抗CD3單抗（OKT3）抗B細胞亞群單克隆抗體：抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）針對共刺激通路的單克隆抗體：抗CD28單克隆抗體、抗CD154單克隆抗體抗細胞因子受體單克隆抗體：抗IL-2R單克隆抗體（巴利昔單抗、達利珠單抗）抗淋巴細胞制劑：60第三節(jié)器官切取和灌洗保存器官來源心臟死亡供者（donationfromcardiacdeath，DCD）：數(shù)量逐年增加，無腦死亡法國家腦死亡供者（donationfrombraindeath，DBD）：腦干生命中樞功能喪失，無自主呼吸、無腦電活動活體親屬供者（livingrelateddonor）第三節(jié)器官切取和灌洗保存器官來源61器官切取原則：保證器官結構的完整性及血管完好無損。盡量縮短熱缺血時間，低溫保存（0－4℃），預防細胞腫脹，避免生化損傷。熱缺血：器官從供體血液循環(huán)停止或局部血供終止到低溫灌注開始的間隔時間。冷缺血：從低溫灌注開始直至移植后血供開放所間隔的時間。器官切取原則：62器官切取心臟死亡供者的器官切?。涸还嘧?、內(nèi)外降溫、迅速整塊切取腦死亡供者的器官切取：補充血容量、原位灌注、內(nèi)外降溫、仔細游離、整塊切取活體供者的器官切?。罕ＷC供者安全、充分術前評估、單個器官切取、離體灌注器官切取心臟死亡供者的器官切?。涸还嘧?、內(nèi)外降溫、迅速整塊63器官灌洗表面冷卻+灌注溫度：0－4℃壓力：60－100cmH2O灌注量：肝2－3L，腎500mL器官灌洗表面冷卻+灌注64器官保存保存原則：低溫、合適的滲透壓、減少缺血再灌注損傷低溫保存：0－4℃、降低代謝、防止細胞損傷維持合適的滲透壓：防止細胞水腫減少缺血再灌注損傷：保存液加入抗氧自由基成分器官保存保存原則：低溫、合適的滲透壓、減少缺血再灌注損傷65器官保存方法單純低溫保存：廣泛應用、簡便實用、便于轉(zhuǎn)運持續(xù)低溫機械灌注法：保存時間延長深低溫冷凍保存法：迅速降溫、冷凍保存，處于實驗階段器官保存方法66常用器官保存液仿細胞內(nèi)液型：UW液（UniversityofWiscosin）新型長效廣譜保存液，可保存胰、腎72h，肝20-24h；Euro-collins液仿細胞外液型（高鉀低鈉）：HC-A、Hartmann液，用于冷灌注非細胞內(nèi)、外液型：

HTK液，價格低、效果可靠、可保存胰、肝24h常用器官保存液67第四節(jié)腎移植受者選擇適應癥：各種終末期腎臟疾