Ⅰ期臨床試驗方案樣板

10XXXX注射液Ⅰ期臨床人體耐受性試驗方案版本日期：200xxxxxXXX注射液Ⅰ期臨床人體耐受性試驗方案爭論背景XXX(冠心病心絞痛)心血瘀阻證，癥見胸部刺痛，絞痛，固定不移，入夜更甚，時或心悸不寧，舌質(zhì)暗紫脈沉弦；以及心肌堵塞、腦血栓及其后遺證、腦供血缺乏。制備工藝、質(zhì)量標準及穩(wěn)定性概述本方由XX和XXX兩味中藥組成，劑型設(shè)計為中藥注射劑〔輸液，由于兩者有效部位的構(gòu)造與理化性質(zhì)不同，故承受XX、XXX分別提取純化再合并配液的工藝。在質(zhì)量把握上承受HPLC和薄層掃描法定量分析XXXXX品測定了多糖含量，分析了氨基酸組分，嚴格把握并檢測了制劑中的不溶性微粒、澄明度、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、草酸鹽、樹脂、鉀離子、重金屬、砷鹽、總固體、熾灼殘渣的工程，用薄層法定性分析并鑒別了制劑中XX和XXX“XXX注射液質(zhì)量標準”XXX注射液樣品常溫考察三個月，各項指標均符合質(zhì)量標準規(guī)定，說明本品具有良好的穩(wěn)定性。臨床前藥效學爭論概述XXX量、腦含水量，大劑量降低腦毛細血管通透性；抗血小板聚攏、降低血液黏度和纖維蛋白原、改善血液流變性等活血化瘀的作用；拮抗垂體后葉素的作用。臨床前毒理學爭論概述。動物急性毒性試驗說明：小鼠靜脈注射的LD50984g生藥/kg；小鼠腹腔注射的LD50為。1287g生藥/kg。。動物長期毒性爭論結(jié)果說明：用含生藥材8.1、16.232.4g/kg的劑量給SD大鼠連續(xù)腹XXX注射液六周，除大劑量組動物有活動削減、毛松亂、精神萎靡不振、腹瀉、瘦弱XXX12.96、6.483.24g/kg的劑量給Beagle犬注射六周，經(jīng)一般體征、心電圖、體重、臟器系數(shù)、血液學檢查、血液生化、病理組織學檢查等觀看和檢測，并與同期的空白比照組比較，大劑量長期用藥除少數(shù)犬有確定的不適，以及與本未見明顯毒性反響，提示本品使用較為安全。依據(jù)國家食品藥品監(jiān)視治理局XXXX及XXXXXX注射液進展Ⅰ期臨床耐受性試驗，并制定本方案。試驗目的選擇安康人為受試者，從安全的初始劑量開頭，觀看人體對XXX注射液的耐受性，為制定本品的Ⅱ期臨床試驗給藥方案，供給安全的劑量范圍。受試者選擇、排解與試驗終止納入標準安康志愿者。19～45歲，男女兼有。體重在標準體重的±10%[標準體重〔kg〕＝0.7×〔身高cm－80〕]。心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍。依據(jù)GCP規(guī)定，獵取知情同意，志愿受試。排解標準妊娠期、哺乳期婦女。重要臟器有原發(fā)性疾病。精神或軀體上的殘疾患者。疑心或確有酒精、藥物濫用病史。依據(jù)爭論者的推斷，具有較低入組可能性〔如體弱等。過敏體質(zhì)，如對兩種或以上藥物或食物過敏史者；或?qū)Ρ舅幗M分有過敏者。試驗前患有疾病〔如失眠癥，正在應用其他預防和治療的藥物者。終止試驗標準在劑量遞增過程中消滅了嚴峻不良反響〔雖未到達最大劑量，亦應終止試驗。如半數(shù)受試者消滅輕度不良反響〔如3/4/，應終止試驗。在到達最大劑量時，雖未消滅不良反響，亦應終止試驗。退出標準受試者依從性差，不能按時按量用藥。使用其他影響耐受性推斷的藥物或食物。受試者不情愿連續(xù)進展臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出者。剔除標準不符合納入標準符合排解標準者一次藥未用者無任何記錄者試驗設(shè)計與實施試驗程序為完本錢爭論方案規(guī)定的各項要求，爭論人員應遵照GCP及有關(guān)標準操作規(guī)程。倫理委員會審定I期臨床爭論方案和知情同意書。通過體檢初選自愿受試者，然后進一步全面檢查，合格者入選。試驗開頭前，對合格入選的受試者簽訂知情同意書。單次耐受性試驗累積性耐受性試驗數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析總結(jié)分析單次給藥耐受性試驗設(shè)計小鼠靜注給藥的LD50為98.4g/kgi42天消滅毒性劑量為生藥；犬長毒試驗〔iv，42天〕消滅毒性的劑量為12.96g/kg生藥。按成人60kg計算，現(xiàn)確定本試驗的劑量：初試劑量確定：依據(jù)改進Blachwell法計算，取小鼠LD501/600換算為人用劑量為9.8g生藥，相當于注射液〔36g生藥/250ml〕68ml。結(jié)合可操作性，初試劑量為65ml/日/人。1/10，人用劑量約77g生藥，結(jié)合可操作性，最大人用劑量為500ml/日/人。1，參照費氏遞增法〔改進Fibonacci法〕遞增，遞增比例和遞增劑量見圖1-2。每個受試者只承受一個相應的劑量。從小劑量開頭，每個劑量觀看完畢后，才2個以上劑量組的試驗。如消滅較重不良反響時或如半數(shù)受試者消滅輕度不良反響，即使未到達最大劑量，均應停頓試驗。劑量組號1劑量遞增方案劑量組號組號123456遞增比例起始量100%67%50%35%30%藥材量/g9.819.632.749.166.377.0用藥量/ml65135230340450500受試者數(shù)246666每組男女各半1.00.90.8例比增遞0.70.60.50.40.30.20.10.01234561各組劑量遞增比例/藥用6005004003002001000123456劑量組號2各組遞增劑量試驗例數(shù)：30例，男女各半。入組方法：由于受試者均按60kg成人用藥，為排解體重因素對耐受性的影響，故將體重大小隨機編號，按隨機挨次號入組用藥〔。5〔450ml〕〔或半數(shù)消滅輕度不良反響則原第6組500m〕組不再試驗，該組3位男性和3位女性受試者按挨次號轉(zhuǎn)入第4，3，2組三組，使每各增加11位女性。表2 受試者依據(jù)體重不同按用藥挨次號入組用藥挨次號男性隨機號體重挨次號用藥挨次號女性隨機號體重挨次號12141215211112101032363262424942955531053846581564397593756118681386379707963810822106912118311179312915128314139881391114994149113151001215926上表中，男性體重排在第14位，女性排在第15位者首先用藥。累積性〔屢次給藥〕耐受性試驗設(shè)計2最大耐受另一組試驗；如試驗中未見明顯的不良反響，則上升一個劑量〔即用最大耐受量〕1組試15組為未消滅不良反響的最大劑量，則選用次組〔第4組〕進展累積性試4組未消滅不良反響，則另一組劑量按第5組劑量進展；如第4組消滅明顯的不良反響3組劑量進展下一組試驗。療程：每日一次，連續(xù)靜滴7天。212人，男女各半。試驗藥品與給藥試驗藥品：XXX注射液，由XXX藥業(yè)供給，規(guī)格：500ml。批號：XX。經(jīng)XXX〔草案給藥方法：靜滴。累積劑量組受試者試驗前禁食12h，試驗當日經(jīng)各項指標檢查后，統(tǒng)一在8：00AM開頭靜滴。連續(xù)用藥7天。觀看指標人口學特征：性別，年齡，身高，體重，職業(yè)。一般狀況：觀看試驗前和試驗后不同時間點心率、心律、呼吸、血壓、體溫。試驗室檢查：觀看試驗前后不同時間血液學檢查〔紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、紅細胞比積、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、凝血酶時間、凝血酶原時間、凝血酶原時間標準化比率、局部凝血活酶時間、纖維蛋白原、尿常規(guī)〔白細胞、紅細胞、蛋白測定、大便常規(guī)及隱血試驗、肝功能AL，腎功能BU、CEC。B超〔肝、膽、脾、胰。不良反響觀看：具體見后。不良大事主要記錄受試者用藥后主觀病癥及理化檢查。準確記錄受試者不良大事消滅時間、程度、持續(xù)時間及處理經(jīng)過。明確推斷不良大事與本試驗的關(guān)系：依據(jù)衛(wèi)生藥品不良反響監(jiān)察中心制訂的標準〔參見《中藥藥臨床爭論指導原則〔試行P2五級分類法。GCP2嚴峻輕度〔不處理，不停藥，中度〔停藥，不處理重度〔處理危重〔住院治療，搶救。重點觀測的不良反響：依據(jù)臨床前爭論資料，以及對上市的同類藥的不良反響文獻檢〔XX16篇和XXX8篇1995-2023年所報告的XXX44例不良59.1%5例；XX注射液也以過敏反響為主。因此，本試驗過程中，應重點觀測用藥過程中的狀況：過敏反響、局部刺激、心悸、胸悶、血壓、心〔必要時較大劑量可在靜滴期間加做ECG檢查〔流涎、惡心、嘔吐等〕及試驗前后肝、腎及造血功能的變化。女性受試者應觀看對月經(jīng)的影響。如試驗過程中消滅過敏、休克、呼吸循環(huán)衰竭等按相應的搶救方法進展治療?！皣谰涣即笫聢蟾姹怼?2h內(nèi)分別報告國家藥品監(jiān)視治理局藥品注冊司、安全監(jiān)管司和省級藥品監(jiān)視治理局、申辦者及倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。緊急狀況，包括特別嚴峻或致死的不良大事，應以最快的通訊方式〔E-mail等〔寫明具體人名和聯(lián)系。申辦者還應準時向各有關(guān)參研單位通報，并保證滿足全部法律法規(guī)要求的報告程序。不良反響觀看時間：對試驗中消滅不良反響者，應觀看和隨訪至病癥或體征及相應理化檢查恢復至正常。試驗的質(zhì)量把握與保證全部爭論過程均應建立標準化操作規(guī)程。I期臨床條件的藥品臨床爭論基地。下進展工作。試驗室的質(zhì)控措施：試驗室要建立試驗觀測指標的標準操作規(guī)程和質(zhì)量把握程序。I期臨床病房試驗質(zhì)控措施：試驗前檢查I期臨床病房必需符合標準化要求，保證搶救設(shè)備齊全。臨床試驗開頭前對爭論者〔包括護理人員〕進展試驗方案的培訓。操作人員檢查儀器功能良好無故障，并進展儀器試運行。由專業(yè)的護理人員給受試者用藥。試驗期間定時統(tǒng)一用餐，宜清淡飲食，欽料用純潔水或溫開水，不用碳酸飲料。試驗用藥由專業(yè)培訓的護理人員負責保管，專柜上鎖，室溫保存。剩余試驗用藥單獨存放，并在《臨床試驗用藥使用記錄表》上登記剩余數(shù)量，并于臨床試驗完畢時，集中退還申辦者或銷毀。Korotkoff第一相的汞柱數(shù)值為收縮壓Korotkoff第五相的汞柱數(shù)值為舒張壓5mmHg的兩次血壓數(shù)值的平均值。對每一受試者由同測壓者使用同一臺儀器測血壓。6.監(jiān)查員：由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床試驗中受試者的權(quán)益得到保障，試驗記錄與報關(guān)法規(guī)。倫理學要求臨床試驗開頭前制定試驗方案，本方案由爭論者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。假設(shè)本方案在臨床試驗實際執(zhí)行過程中消滅問題，需要對本方案進展修訂，修訂的試驗方案再次報請倫理委員會批準后實施。如覺察涉及試驗用藥品的重要資料則必需將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。臨床試驗開頭前，爭論者必需向受試者供給有關(guān)臨床試驗的具體狀況，包括試驗性質(zhì)、試驗目的、可能的受益和危急、可供選用的其它治療方法以及受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者“知情同意書”前方能開頭臨床試驗。數(shù)據(jù)治理和統(tǒng)計分析〔無記錄的空格劃斜線由爭論者簽名并注明日期，不得擦涂、掩蓋原始記錄。③試驗室檢查工程齊全。試驗病例完成3天內(nèi)將爭論記錄等資料交爭論負責人審核，10天內(nèi)將爭論病歷交工程負責人?！氨O(jiān)查員審核頁”，確認臨床“臨床試驗監(jiān)查報告”。由爭論者對疑問表中的問題進展書面解答并簽名，交回數(shù)據(jù)治理員，輸入數(shù)據(jù)庫。疑問表應妥當保管。統(tǒng)計分析：由統(tǒng)計人員完成，內(nèi)容包括：①由于受試人數(shù)較少，單例的結(jié)果應結(jié)合專業(yè)分析。②統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例狀況，人口統(tǒng)計學和其他基線特征及安全性分或最大值、最小值、中位數(shù)描述。完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書。資料存檔：總結(jié)完畢后將原始爭論資料存檔。試驗總結(jié)由Ⅰ期臨床試驗的主要爭論者做出總結(jié)。內(nèi)容包括：Ⅰ期臨床試驗的安全劑量范圍；推舉Ⅱ期臨床爭論的劑量和理由；未發(fā)生不良反響的劑量；發(fā)生不良反響的劑量；發(fā)生中度不良反響的劑量；不良反響分析：不良反響的性質(zhì)、危害程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、有無前期征兆等。個別受試者消滅的重要不良反響，應準時進展劑量相關(guān)性分析；對消滅的不良反響，應進展反響的程度與劑量依靠關(guān)系分析；對不良反響發(fā)生的時間應留意觀看是漸次加重還是自行緩解，對受試者進展自身前后比照分析。資料保存對全部受試者確實認〔CRF和醫(yī)院原始記錄、全部原始的有簽名的知