北京解讀新獸-藥進(jìn)口獸藥化藥中獸藥注冊(cè)培訓(xùn)教學(xué)課件

北京解讀新獸-藥進(jìn)口獸藥化藥中獸藥注冊(cè)培訓(xùn)11、用道德的示范來造就一個(gè)人，顯然比用法律來約束他更有價(jià)值。——希臘12、法律是無私的，對(duì)誰都一視同仁。在每件事上，她都不徇私情?！旭R斯13、公正的法律限制不了好的自由，因?yàn)楹萌瞬粫?huì)去做法律不允許的事情?！诘?4、法律是為了保護(hù)無辜而制定的。——愛略特15、像房子一樣，法律和法律都是相互依存的?！吮本┙庾x新獸-藥進(jìn)口獸藥化藥中獸藥注冊(cè)培訓(xùn)北京解讀新獸-藥進(jìn)口獸藥化藥中獸藥注冊(cè)培訓(xùn)11、用道德的示范來造就一個(gè)人，顯然比用法律來約束他更有價(jià)值。——希臘12、法律是無私的，對(duì)誰都一視同仁。在每件事上，她都不徇私情?！旭R斯13、公正的法律限制不了好的自由，因?yàn)楹萌瞬粫?huì)去做法律不允許的事情?！诘?4、法律是為了保護(hù)無辜而制定的?！獝勐蕴?5、像房子一樣，法律和法律都是相互依存的?！私庾x《新獸藥/進(jìn)口獸藥(化藥、中獸藥)》注冊(cè)培訓(xùn)—分享交流中國獸藥協(xié)會(huì)2013年12月10日2014.01.23目錄中獸藥現(xiàn)狀中獸藥不易產(chǎn)生耐藥性中獸藥也可促生長中獸藥并非無毒、無殘留、無耐藥性廣泛應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎中獸藥現(xiàn)狀（一）國外狀況美國2004FDA《植物藥研制指南》、加拿大《天然健康產(chǎn)品管理?xiàng)l例》、歐盟《傳統(tǒng)草藥法令》等有關(guān)法規(guī)頒布實(shí)施從政策上確定天然健康制品法律地位，而法律界定的天然健康制品范圍恰好將中藥的中草藥、中成藥和中藥保健品囊括其中。美國批準(zhǔn)1個(gè)Polyphenon?E軟膏[又名Veregen?軟膏，綠茶兒茶素類有效成分制劑(Catechins占85-95%)]

，歐盟批準(zhǔn)2個(gè)。Polyphenon

E?

15%乳膏的活性成分是從綠茶中提取的兒茶酚，試驗(yàn)證明對(duì)人類乳頭瘤病毒HPV特定群引起的生殖器和肛周皰疹有效。由德國MediGene

AG開發(fā)，將由Bradley制藥公司負(fù)責(zé)美國市場(chǎng)，2007年下半年上市，專利保護(hù)期2017年。

（二）人醫(yī)現(xiàn)狀（中藥注冊(cè)補(bǔ)充規(guī)定出臺(tái)）古代經(jīng)典名方制劑直接申報(bào)生產(chǎn)；主治證候復(fù)方制劑對(duì)處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功能主治、用法用量等進(jìn)行評(píng)審；主治病證結(jié)合復(fù)方制劑進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。鼓勵(lì)創(chuàng)新（特殊通道）；仿制藥門檻提高（原料基源）。中獸藥現(xiàn)狀（三）國內(nèi)狀況自2004年11月新的農(nóng)業(yè)部新藥評(píng)審條例實(shí)施以來，截止2012年農(nóng)業(yè)部共受理新藥注冊(cè)資料1000多套，中獸藥約占到20%。涉及畜禽用藥、蠶用藥、水產(chǎn)用藥和寵物用藥；劑型涉及粉散劑、顆粒劑、口服液、乳房注入劑、子宮灌注液、可溶性粉和注射劑等。獲批情況二、中獸藥注冊(cè)的相關(guān)政策法規(guī)相關(guān)政策法規(guī)法規(guī)：如國務(wù)院令404號(hào)；農(nóng)業(yè)部令第44號(hào)；農(nóng)業(yè)部令第55號(hào)；農(nóng)業(yè)部令第442號(hào)公告；農(nóng)業(yè)部令第630號(hào)公告；農(nóng)業(yè)部令第1596號(hào)公告，13年修訂的1704號(hào)公告等；技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)原則：如1992年《實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》，2003年《獸藥殘留試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范》(中獸藥不要求)，2006年農(nóng)業(yè)部令第630號(hào)公告(中藥6個(gè)、化藥7個(gè)共13個(gè)指導(dǎo)原則)試驗(yàn)承接單位要求(省級(jí)以上)：如指定獸藥藥動(dòng)試驗(yàn)單位(1)中農(nóng)(2)華中農(nóng)大(3)華南農(nóng)大(4)西農(nóng)(5)南農(nóng)(6)藥監(jiān)所(7)解放軍農(nóng)牧大學(xué)。相關(guān)政策法規(guī)

承擔(dān)特殊毒性試驗(yàn)單位(三致試驗(yàn))：(1)中國獸藥監(jiān)所(2)中農(nóng)大(3)軍科院獸醫(yī)研究所(4)揚(yáng)州大學(xué)(5)南農(nóng)(6)

(7)解放軍農(nóng)牧大學(xué)。另外，漁藥試驗(yàn)單位等。

注：獸藥的技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)原則只有到有產(chǎn)品才會(huì)去制定原則，如奶牛的相關(guān)產(chǎn)品；動(dòng)物種類繁雜、現(xiàn)行的也只是通用，屬于不完全包括，有局限性，企業(yè)要有負(fù)責(zé)任的挑戰(zhàn)開發(fā)。三、中獸藥注冊(cè)相關(guān)部門、程序詳細(xì)介紹：形式審查（一）臨床試驗(yàn)申報(bào)同化藥申報(bào)------省級(jí)（市級(jí)）獸醫(yī)行政主管部門；生物制品------農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室。（二）中獸藥申報(bào)申請(qǐng)者—農(nóng)業(yè)部行政審批綜合辦公室；形式審查（442號(hào)公告項(xiàng)目）--化藥評(píng)審處，10個(gè)工作日。初審----初審會(huì)（專家、主審、組長，通過進(jìn)入復(fù)核檢驗(yàn)）復(fù)審----復(fù)審會(huì)（2/3同意通過）--獸醫(yī)局審批--綜合辦領(lǐng)取。中獸藥注冊(cè)相關(guān)部門退審：（形式審查未過不受理）；初復(fù)審未過--獸醫(yī)局審批--綜合辦退審申報(bào)時(shí)限—1年（含檢驗(yàn)，形式審查通過材料為接收日，資料審查120個(gè)工作日，化藥檢驗(yàn)90個(gè)工作日，生藥檢驗(yàn)120個(gè)工作日），整個(gè)過程及時(shí)限計(jì)算機(jī)控制。新獸藥注冊(cè)一般程序圖中獸藥注冊(cè)的基本程序?yàn)椋航邮詹牧稀问綄彶椤芾怼夹g(shù)審評(píng)、復(fù)核檢驗(yàn)——行政審批形式審查什么是形式審查形式審查關(guān)注什么形式審查常見問題廣義的形式審查形式審查常見問題如何通過形式審查形式審查什么是形式審查?形式審查是新藥注冊(cè)流程中的一個(gè)環(huán)節(jié)?形式審查審查注冊(cè)資料的完整性、有效性?形式審查有時(shí)限（10個(gè)工作日完成）?形式審查由農(nóng)業(yè)部獸藥評(píng)審中心承辦注冊(cè)資料的完整性?申請(qǐng)表、注冊(cè)資料一式兩份?依據(jù)新藥注冊(cè)分類，提供該分類項(xiàng)下所要求的各項(xiàng)資料?按填表要求詳細(xì)填寫注冊(cè)申請(qǐng)表(要全，申請(qǐng)人蓋章)?參考農(nóng)業(yè)部442號(hào)公告(相關(guān)表格1704號(hào)公告)形式審查注冊(cè)資料的有效性?申請(qǐng)人應(yīng)為法人(個(gè)人不行)?兩份資料至少一份是原件（原則上兩份加蓋紅章）?聯(lián)合申報(bào)者所有申請(qǐng)人都要加蓋公章?申請(qǐng)表與注冊(cè)資料申請(qǐng)人需一致?各種試驗(yàn)報(bào)告需蓋章，簽名(必須手簽)?證明性文件、證書應(yīng)在有效期內(nèi)形式審查形式審查關(guān)注什么?一般來講，形式審查注重注冊(cè)資料的“有或無”，即審查資料是否完整、有效，而對(duì)于注冊(cè)資料在技術(shù)上能否對(duì)產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控給予充分支持，則需經(jīng)評(píng)審會(huì)議進(jìn)行技術(shù)評(píng)審。(現(xiàn)在審查趨勢(shì)，形式審查更加嚴(yán)格；在評(píng)審會(huì)要求補(bǔ)充資料形審就可能會(huì)要求增加)形式審查廣義的形式審查?注冊(cè)資料被受理后，申請(qǐng)人應(yīng)主動(dòng)向評(píng)審中心提供注冊(cè)資料25份，最好當(dāng)面送達(dá)?中心對(duì)25份資料進(jìn)行形式上的審查，確保上評(píng)審會(huì)的資料合格(目錄<齊魯液相圖譜也有目錄>、頁碼、彩打<薄層色譜、病理切片、彩色折線圖>)?對(duì)于補(bǔ)充注冊(cè)資料(按照提出意見補(bǔ)充)，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)提供，中心也會(huì)進(jìn)行形式上的審查，如不合格，退還申請(qǐng)人進(jìn)行整改。形式審查形式審查要點(diǎn)?新藥注冊(cè)資料分類(分類錯(cuò)誤、不匹配，不予受理)?注冊(cè)資料項(xiàng)目要求?農(nóng)業(yè)部第442號(hào)公告作了詳細(xì)的規(guī)定形式審查常見問題形式審查常見問題?綜述資料里，最容易出現(xiàn)問題的是：資料2.證明性文件(證明性文件的缺失)，過期，常常導(dǎo)致不予受理，對(duì)于聯(lián)合申報(bào)的，要明白每個(gè)企業(yè)需要提供哪些證明性文件。形式審查常見問題形式審查常見問題1?輔料的來源及標(biāo)準(zhǔn)（很多沒提供）2?標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料（很多沒提供）3?樣品檢驗(yàn)報(bào)告書（蓋章）4?包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5?穩(wěn)定性試驗(yàn)（缺少檢驗(yàn)項(xiàng)目）6?化學(xué)結(jié)構(gòu)組分

這些項(xiàng)經(jīng)常被忽略，導(dǎo)致不予受理形式審查形式審查常見問題藥理毒理研究資料常見問題1?注冊(cè)分類不確切，導(dǎo)致提供資料不全2?存在用綜述資料替代試驗(yàn)資料的情況3?試驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范，存在試驗(yàn)報(bào)告不蓋章，不署名試驗(yàn)單位等現(xiàn)象(試驗(yàn)報(bào)告騎縫章)4?提供了試驗(yàn)報(bào)告，但不適用形式審查形式審查常見問題臨床研究資料常見的問題1?不提供臨床試驗(yàn)批件（原件）2?未在申請(qǐng)人所在地辦理3?缺少臨床研究方案4?不按臨床試驗(yàn)批件要求做試驗(yàn)，如試驗(yàn)時(shí)間5?缺少靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)和擴(kuò)大臨床試驗(yàn)6?試驗(yàn)負(fù)責(zé)人和參與人員沒簽名7?缺少試驗(yàn)藥、對(duì)照藥檢驗(yàn)報(bào)告，批號(hào)和報(bào)告不一致形式審查如何通過形式審查?1.做好新藥研發(fā)工作處方篩選，工藝的確定，原料的控制，深入的質(zhì)量研究工作，穩(wěn)定性試驗(yàn)，藥效試驗(yàn)，毒性試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)，該做的試驗(yàn)要做全。?2.明確注冊(cè)分類?3.按農(nóng)業(yè)部442號(hào)公告要求，逐項(xiàng)準(zhǔn)備材料，不得缺項(xiàng)。?4.要關(guān)注以上所強(qiáng)調(diào)的形式審查要點(diǎn)，尤其是容易導(dǎo)致不予受理的地方。?5.資料的整合、編排要細(xì)致認(rèn)真，避免出現(xiàn)編排混亂，錯(cuò)誤的情況，要制作目錄，標(biāo)頁碼，裝訂成冊(cè)。四、中獸藥注冊(cè)分類及資料整理1.注冊(cè)分類2.綜述資料3.藥學(xué)資料4.藥理毒理資料1.注冊(cè)分類獸用中藥、天然藥物注冊(cè)分類?第一類未在國內(nèi)上市銷售的原料及其制劑

包括：1.從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；2.來源于植物、動(dòng)物、礦物等的藥用物質(zhì)及其制劑；3.中藥材代用品。?第二類未在國內(nèi)上市銷售的部位及其制劑包括：1.中藥材新的藥用部位制成的制劑；2.從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。

?第三類未在國內(nèi)上市銷售的制劑(常見)包括：1.傳統(tǒng)中獸藥復(fù)方制劑；(中獸醫(yī)理論)2.現(xiàn)代中獸藥復(fù)方制劑，包括以中藥為主的中西獸藥復(fù)方制劑；(目前最多：中醫(yī)理論為主方，但功能主治、工藝以西醫(yī)理論去研究)3.獸用天然藥物復(fù)方制劑；(類似化藥，看其中各成分作用去研究)

4.由中藥、天然藥物制成的注射劑。

5.單味藥也按照此分類?第四類改變國內(nèi)已上市銷售產(chǎn)品的制劑包括：1.改變劑型的制劑；2.改變工藝的制劑（是否質(zhì)變）1.注冊(cè)分類注冊(cè)資料項(xiàng)目要求?一、綜述資料：1-6項(xiàng)?二、藥學(xué)研究資料：7-18項(xiàng)(9-13明顯不同)?三、藥理毒理研究資料:19-27項(xiàng)?四、臨床研究資料:28-31項(xiàng)?各項(xiàng)詳細(xì)資料要求及說明參見442號(hào)公告2.綜述資料綜述資料項(xiàng)目要求1.總體要求?綜述資料要用總結(jié)性語言著重強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性?避免用試驗(yàn)資料替代，反復(fù)重復(fù)相同的內(nèi)容?有相關(guān)表述，可通過形式審查?可參考人藥(?)的資料編寫指導(dǎo)原則2.獸藥名稱：命名依據(jù)是否充分，名稱是否明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)，是否使用代號(hào)及容易混同或夸大療效的名稱，改劑型名稱盡量與原名稱一致。?這個(gè)名稱指通用名稱，應(yīng)按照獸藥命名原則制定，避免使用帶有廣告色彩的商品名稱，命名不影響形式審查，但命名不當(dāng)需重新命名?！东F用化藥和中藥、天然藥物通用名稱命名指導(dǎo)原則》2.綜述資料綜述資料項(xiàng)目要求3.證明性文件?申請(qǐng)人合法登記證明文件(事業(yè)單位-法人證書、企業(yè)-營業(yè)執(zhí)照)、獸藥生產(chǎn)許可證、獸藥GMP證書復(fù)印件、樣品制備車間的GMP證書復(fù)印件。(GMP要達(dá)到條件、有效期內(nèi))?重點(diǎn)是證明申請(qǐng)人的合法性及樣品制備是否符合GMP條件?對(duì)于聯(lián)合申報(bào)的，所有申請(qǐng)人都要提供合法登記證明文件；生產(chǎn)許可證，GMP證只需樣品制備企業(yè)提供?這里的GMP證明性文件提供復(fù)印件即可，但必須在有效期范圍內(nèi)，如有特殊情況應(yīng)說明2.綜述資料綜述資料項(xiàng)目要求證明性文件?申請(qǐng)的獸藥或者使用的處方、工藝等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)情況說明，以及對(duì)他人的已有專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書(查新檢索)。申報(bào)專利和自己申請(qǐng)專利均要說清楚。?需提供保證書原件，聯(lián)合申請(qǐng)的，所有申請(qǐng)人都要承諾并蓋章2.綜述資料綜述資料項(xiàng)目要求?提供獸用麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件(特殊項(xiàng))。?直接接觸獸藥的包裝材料(或容器)應(yīng)符合藥用包裝材料的有關(guān)規(guī)定。?要能證明包材符合藥用規(guī)定，如包材注冊(cè)證、藥監(jiān)部門頒發(fā)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。?證明性文件的缺失會(huì)影響形式審查，常常導(dǎo)致不予受理。?證明注冊(cè)資料為真實(shí)的資料：廠商發(fā)票、供貨合同、試驗(yàn)協(xié)議、委托合同、試驗(yàn)有關(guān)照片(養(yǎng)殖場(chǎng)照片、試驗(yàn)過程照片、動(dòng)物剖檢等)、視頻等。4.獸藥說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。5.包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。?參照農(nóng)業(yè)部22號(hào)令執(zhí)行.《獸藥標(biāo)簽和說明書管理辦法》?與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同的內(nèi)容如性狀、功能、主治、用法用量等表述應(yīng)一致。3.藥學(xué)資料藥學(xué)資料項(xiàng)目要求*(中獸藥特有)6.藥材來源及鑒定依據(jù)?藥材供應(yīng)商(發(fā)票、合同)、執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(藥材質(zhì)量是否能夠控制？藥材種植地不一、氣候差異、含量的差異)?藥材基地、產(chǎn)地、檢驗(yàn)報(bào)告，藥材來源相對(duì)（絕對(duì)？）固定，關(guān)注藥材批與批之間含量的穩(wěn)定性。?關(guān)注藥材的鑒定，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、能否判定藥材的真?zhèn)危?使用已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥材，建議提供藥材檢驗(yàn)報(bào)告，明確藥材的含量等指標(biāo)。如制劑含量限度遠(yuǎn)高于藥材的含量限度，評(píng)審時(shí)常常要求明確生產(chǎn)所用藥材的含量情況。（以下3點(diǎn)三類中獸藥不涉及，主要為一、二類中獸藥）?9號(hào)藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植技術(shù)、產(chǎn)地加工或炮制等。?10號(hào)藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料（方法、數(shù)據(jù)、圖片和結(jié)論）及文獻(xiàn)資料。?11號(hào)提供之物礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)該包括花、種子、果實(shí)等。3.藥學(xué)資料藥學(xué)資料評(píng)審關(guān)注點(diǎn)*(中獸藥特有)?毒性藥材和有安全隱患的藥材的自檢報(bào)告。?質(zhì)地堅(jiān)硬、不易切制的應(yīng)粉碎后提取，貴細(xì)藥材粉成細(xì)末入藥；粉末參與制劑成型（兼賦性劑）。毒性藥材單粉。?對(duì)含有熱不穩(wěn)定成分、易熔化物料的濃縮與干燥及方法是否選擇了能保障濃縮物或干燥物的質(zhì)量。是否保持藥物成分的相對(duì)穩(wěn)定。是否溫度對(duì)藥物成分的影響。?注意實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、文字表述、結(jié)論一致性。3.藥學(xué)資料藥學(xué)資料項(xiàng)目要求7.生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。?中試設(shè)備、型號(hào)、規(guī)格、投料量、半成品量、得率等，性狀、鑒別、檢查、含測(cè)等數(shù)據(jù)。中試工藝的研究資料常常不完整，輔料來源及標(biāo)準(zhǔn)不明確容易導(dǎo)致不予受理。?是否對(duì)可能影響提取效果的因素如藥材粒度、提取前前浸泡時(shí)間、加水量、提取溫度、提取時(shí)間、醇沉濃度是否進(jìn)行科學(xué)合理的選擇。評(píng)價(jià)指標(biāo)是否合理（轉(zhuǎn)移率、浸出物、成分含量，是否采用生物學(xué)或藥效指標(biāo)）。?純化（溶劑轉(zhuǎn)換法、膜分離法、樹脂吸附法）是否考慮劑型與服用量、有效成分與去除成分性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工藝需要、生產(chǎn)的可行性等。?濃縮、干燥是否根據(jù)理化性質(zhì)、制劑要求和影響濃縮干燥效果的因素選擇了工藝路線，是否確定了相對(duì)密度或含水量。?是否結(jié)合制劑的要求對(duì)工藝進(jìn)行了研究和篩選。輔料的品種、數(shù)量等有實(shí)驗(yàn)依據(jù)。3.藥學(xué)資料藥學(xué)資料項(xiàng)目要求8.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?這項(xiàng)是要提供的，公告中未標(biāo)明實(shí)際要求。(14號(hào)資料必須提供，中獸藥該項(xiàng)在442公告里面為空白，其實(shí)是勘誤)9.獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明(簡(jiǎn)單幾項(xiàng))，并提供獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料。?起草說明要說明標(biāo)準(zhǔn)中每一項(xiàng)建立的目的、方法、數(shù)據(jù)等，不要盲目將質(zhì)量研究(更加廣泛)資料移抄過來，標(biāo)準(zhǔn)草案應(yīng)按中國獸藥典術(shù)語格式表述。?標(biāo)準(zhǔn)品要求法定來源，中檢所或中監(jiān)所提供，如無供應(yīng)，應(yīng)說明情況并提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料。不說明標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)情況來源容易導(dǎo)致不予受理。10.樣品及檢驗(yàn)報(bào)告書?此處的檢驗(yàn)報(bào)告指中試單位自檢報(bào)告，應(yīng)提供連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告，要有原件，自檢報(bào)告質(zhì)檢章與中試單位應(yīng)一致，此處不符合要求的常常導(dǎo)致不予受理。3.藥學(xué)資料藥學(xué)資料項(xiàng)目要求11.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?建議盡量提供完整的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，包括影響因素試驗(yàn)(產(chǎn)品裸露)、加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)(帶包裝試驗(yàn))。即便形式審查通過，評(píng)審會(huì)也會(huì)提出要求（對(duì)申請(qǐng)人來講，首次提供會(huì)節(jié)約評(píng)審時(shí)間，加快評(píng)審進(jìn)度）。12.直接接觸獸藥的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?明確穩(wěn)定性試驗(yàn)所用包裝材料的情況及是否與藥物存在相互影響?明確包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不提供者，容易導(dǎo)致不予受理。3.藥學(xué)資料藥學(xué)資料評(píng)審關(guān)注點(diǎn)?藥材來源及鑒定依據(jù)是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)、有無特殊規(guī)定（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如種屬、產(chǎn)地、品種、部位）。?毒性、瀕危、貴細(xì)藥材是否有國家標(biāo)準(zhǔn)，如無是否提供了9、10、11項(xiàng)(藥材相關(guān)信息)。處方中采用提取物且無法定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需提供13。?前處理：炮制加工是否符合要求，粉碎的粒度、出粉率、溫度（揮發(fā)油）、粉碎方法（糖或膠質(zhì)高柔軟）是否符合要求，微粉質(zhì)控是否合理）。3.藥學(xué)資料藥學(xué)資料評(píng)審關(guān)注點(diǎn)?處方研究方法是否得當(dāng)（單因素比較法、正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)或其它），是否進(jìn)行了篩選研究（原料、劑型、用藥需求、輔料性質(zhì)等篩選），改劑型配比應(yīng)與原處方一致，制劑處方量以1000個(gè)制劑單位計(jì)，是否均有實(shí)驗(yàn)依據(jù)。?劑型選擇是否符合三效（高效、速效、長效）、三?。▌┝啃?、毒性小、副作用?。?、五方便（生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、攜帶、使用方便），是否符合選擇依據(jù)；輔料的給藥途徑、用量是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，輔料是否對(duì)藥品的品種、成型穩(wěn)定、主藥反應(yīng)、檢測(cè)的產(chǎn)生影響，服用量是否較少。包材與制劑是否進(jìn)行了相容性試驗(yàn)。4.藥理毒理資料藥理毒理資料項(xiàng)目要求總體要求化藥相對(duì)于中獸藥多32號(hào)(殘留檢測(cè))、33號(hào)(殘留消除)

、34號(hào)(生態(tài)毒性)。急性毒性、亞慢性毒性、主要藥效學(xué)、安全藥理學(xué)、過敏（局部、全身和光敏）溶血和局部刺激（血管皮膚黏膜肌肉）等實(shí)驗(yàn)資質(zhì)單位是否符合要求（單位、人員、報(bào)告等）；試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)過程、觀察指標(biāo)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論是否符合要求，且與文獻(xiàn)報(bào)道一致性；注射液更關(guān)注過敏、溶血和局部刺激反應(yīng)。?1.按注冊(cè)分類提供相關(guān)資料?2.資料項(xiàng)目表中明確可以不提供的項(xiàng)目除外，其他項(xiàng)目均需提供，不可減免(看清分類，不可漏，漏了絕對(duì)不能過，中獸藥如20號(hào)看清三類一二的區(qū)別)4.藥理毒理資料藥理毒理資料項(xiàng)目要求?3.要求提供試驗(yàn)研究資料的項(xiàng)目，應(yīng)提供正式的試驗(yàn)研究資料及報(bào)告（簽章，署名，日期，地點(diǎn)），不可用文獻(xiàn)或綜述資料替代?主要藥效學(xué)和安全藥理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)該采用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物背景信息要明確，生物特征穩(wěn)定，試驗(yàn)可重復(fù)性強(qiáng)。理解研究目的是什么，工藝與臨床結(jié)合。?注射劑要著重關(guān)注刺激、過敏試驗(yàn)。?一、二類且無藥材標(biāo)準(zhǔn)的要著重關(guān)注三致試驗(yàn)。臨床研究資料臨床資料項(xiàng)目要求總體要求?1.臨床研究資料綜述，研究計(jì)劃與方案，試驗(yàn)報(bào)告不可或缺?2.要有臨床試驗(yàn)批件，試驗(yàn)要按批準(zhǔn)的內(nèi)容（時(shí)間、地點(diǎn)等）去做(有很多試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)出入較大)?臨床批件的要求：向申請(qǐng)人所在地省級(jí)獸醫(yī)行政管理部門申請(qǐng)，如試驗(yàn)所在地在異地的，還應(yīng)向試驗(yàn)所在地省級(jí)獸醫(yī)行政管理部門備案。?3.臨床試驗(yàn)報(bào)告的要求（蓋章、本人簽字(包括參與者，字體前后要一致)、時(shí)間、地點(diǎn)）?4.臨床試驗(yàn)單位的資質(zhì)（省級(jí)以上）?5.受試藥、對(duì)照藥檢驗(yàn)報(bào)告(常見問題：批號(hào)不一致)臨床研究資料臨床試驗(yàn)要求?臨床實(shí)驗(yàn)?包括文獻(xiàn)綜述、試驗(yàn)方案、批準(zhǔn)文件、試驗(yàn)報(bào)告等。?實(shí)驗(yàn)單位資質(zhì)是否符合要求；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及方案是否經(jīng)過省(市)級(jí)獸醫(yī)行政審批；臨床實(shí)驗(yàn)是否與方案一致(很多前后不一致)。?高中低劑量原則是否有預(yù)試驗(yàn)，陽性對(duì)照的菌毒種是否合適、攻毒方式是否合理、給藥方式與劑型是否一致、用法用量是否與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定一致；?試驗(yàn)設(shè)計(jì)（重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照）、動(dòng)物來源種類和數(shù)量、給藥方案（劑量、劑型、途徑、間隔時(shí)間、療程與推薦給藥相同）、臨床設(shè)組、對(duì)照藥物（名稱、含量規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)及標(biāo)準(zhǔn)推薦使用的用法用量）、試驗(yàn)過程、診斷標(biāo)準(zhǔn)（臨床診斷或辨證及有必要的病例剖檢、生理生化指標(biāo)檢測(cè)、血清學(xué)、病原學(xué)診斷等數(shù)據(jù)）、判定標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、數(shù)據(jù)處理等均應(yīng)符合要求。?處方、工藝研究、藥理藥效、臨床試驗(yàn)之間一致性。五、書寫藥理毒理資料易混知識(shí)點(diǎn)(個(gè)人分享)易混知識(shí)（為了規(guī)范臨床藥理毒理資料書寫）1.動(dòng)物分類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和靶動(dòng)物區(qū)別(寫資料的時(shí)候首先弄清楚用的是什么動(dòng)物，寫的動(dòng)物錯(cuò)了，意義就變了)?實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是人工飼養(yǎng)，對(duì)其攜帶的微生物實(shí)行控制，遺傳背景明確或者來源清楚的，用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)、檢定及其科學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物。例如，獸藥用的多的大鼠、小鼠、兔子、狗、猴或小型豬等，人藥較多的猩猩、獼猴、狒狒等非人靈長類動(dòng)物。?試驗(yàn)動(dòng)物：做試驗(yàn)動(dòng)物。(搞不清楚了寫試驗(yàn)動(dòng)物)?靶動(dòng)物：通俗的說就是治療的目標(biāo)動(dòng)物。易混知識(shí)動(dòng)物分類動(dòng)物分類按實(shí)際用途分類：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、經(jīng)濟(jì)動(dòng)物、野生動(dòng)物、觀賞動(dòng)物。按遺傳學(xué)控制分類：近交系動(dòng)物、突變種純系動(dòng)物、純雜種動(dòng)物。微生物學(xué)控制方法分類：

1.無菌動(dòng)物：這種動(dòng)物無論體表或腸道中均無微生物存在，并且體內(nèi)不含任何抗體。2.悉生動(dòng)物：是給無菌動(dòng)物引入已知5～17種正常腸道菌叢培育而成的動(dòng)物。

3.無特殊病原體動(dòng)物：又稱屏障系統(tǒng)動(dòng)物。

4.清潔動(dòng)物或最低限度疾病動(dòng)物：該種動(dòng)物是飼養(yǎng)在設(shè)有清潔走廊和不清潔走廓的設(shè)施中，其種群均來自剖腹產(chǎn)。

5.常規(guī)動(dòng)物：指一般在自然環(huán)境中飼養(yǎng)的帶菌動(dòng)物。易混知識(shí)獸藥易混知識(shí)點(diǎn)2.毒性概念區(qū)分(臨床資料22號(hào)-26號(hào))毒性：指外源化學(xué)物質(zhì)在一定劑量、一定接觸時(shí)間和一定接觸方式下，對(duì)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生的總體毒效應(yīng)的能力，又稱作一般毒性作用。毒性分類1.一般毒性根據(jù)外源化學(xué)物質(zhì)劑量大小和時(shí)間長短分為：急性毒性、蓄積毒性、亞慢性毒性、亞急性毒性、慢性毒性等。442公告中中獸藥要求的23號(hào)資料要求長期毒性試驗(yàn)（化藥為亞慢性毒性），長期毒性即包括：亞慢性毒性和慢性毒性試驗(yàn)！2.相對(duì)特殊毒性根據(jù)觀察目標(biāo)不同可分為：遺傳毒性、生殖發(fā)育毒性、致癌性、免疫毒性、神經(jīng)毒性和神經(jīng)行為毒性等。易混知識(shí)毒性概念區(qū)分急性毒性試驗(yàn)急性毒性：指機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）一次（或24小時(shí)內(nèi)多次<2-4次>）接觸外來化合物之后，在短期內(nèi)(一般4-7d)所引起的中毒效應(yīng)，包括死亡效應(yīng)。試驗(yàn)?zāi)康模?.了解外源化學(xué)物質(zhì)急性毒性強(qiáng)度。一類以死亡為終點(diǎn)的毒性上限參數(shù)，包括絕對(duì)致死量(LD100)、半數(shù)致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)、最小致死劑量或濃度(MLD)等；另一類以非死亡為終點(diǎn)的毒性下限參數(shù)，包括閥劑量(LOAEL)、最小作用劑量(MEL)、無損害作用劑量(NOAEL)和無作用劑量(NOEL)。其他縮寫：LD、MLD(LD01)、ALD、ADI、Zac、Zch、Iac、TLm(LD50)2.了解外源化學(xué)物質(zhì)性質(zhì)、毒效應(yīng)及可能的靶器官，初步評(píng)價(jià)危險(xiǎn)性。3.探求量-效關(guān)系，為蓄積毒性、亞慢性毒性、亞急性毒性、慢性毒性及特殊毒性等試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。4.初步了解致死原因，為中毒急救提供參考。評(píng)價(jià)方式：國際通用LD50進(jìn)行毒性分級(jí)(獸藥參考WHO組織通用的《外源化學(xué)物急性毒性分級(jí)表》)易混知識(shí)毒性概念區(qū)分蓄積性毒性(資料不要求，但注意區(qū)分)蓄積性毒性：當(dāng)化學(xué)毒物反復(fù)多次(未有時(shí)間要求)給動(dòng)物(實(shí)驗(yàn)或靶動(dòng)物)染毒，化學(xué)毒物進(jìn)入機(jī)體的速度（或總量）超過代謝轉(zhuǎn)化和排泄的速度（或總量）時(shí)，化學(xué)毒物或其代謝物在機(jī)體內(nèi)逐漸增加并貯留的現(xiàn)象為化學(xué)毒物的蓄積作用。蓄積作用是發(fā)生亞慢性、慢性毒作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。試驗(yàn)?zāi)康模呵蟪鐾庠椿瘜W(xué)毒物的蓄積系數(shù)K，了解蓄積毒性的強(qiáng)弱，并為慢性毒性試驗(yàn)及其他有關(guān)毒性試驗(yàn)的劑量選擇提供參考。評(píng)價(jià)方式：1.蓄積系數(shù)法（accumulationcoefficient）以蓄積系數(shù)K為指標(biāo)，一般認(rèn)為K值越小，蓄積毒性越大(參考《蓄積系數(shù)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》表)

2.生物半減期法（biologicalhalf-life,t1/2）,根據(jù)得到的蓄積極限值可以推斷產(chǎn)生中毒的大概時(shí)間。易混知識(shí)毒性概念區(qū)分亞慢性毒性亞慢性毒性：是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物連續(xù)較長時(shí)間（相當(dāng)于生命周期的1/10，如大鼠為3個(gè)月）接觸較大劑量(相對(duì)于低劑量，無劑量下限，但低于LD50，動(dòng)物無死亡或極少死亡)外源化合物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。亞慢性毒性試驗(yàn)期限“較長時(shí)間”確切天數(shù)至今尚無完全統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。一般認(rèn)為在環(huán)境毒理學(xué)與藥品、食品毒理學(xué)中所要求的連續(xù)接觸為3～6個(gè)月，而在工業(yè)毒理學(xué)中認(rèn)為1～3月即可?，F(xiàn)有學(xué)者主張進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物90天喂飼試驗(yàn)為亞慢性毒性試驗(yàn)，即將受試物混合物飼料或飲水中，動(dòng)物自然攝取連續(xù)90天。這是由于有研究報(bào)道認(rèn)為動(dòng)物連續(xù)接觸外來化合物3個(gè)月，其毒性效應(yīng)往往與再延長接觸時(shí)間所表現(xiàn)的毒性效應(yīng)基本相同，故不必再延長接觸期限。易混知識(shí)毒性概念區(qū)分亞慢性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康模?.觀察長期不同劑量受試物對(duì)動(dòng)物的毒性作用；2.測(cè)試靶器官；3.獲取亞慢性毒性參數(shù)NOEL值和MTD值，估計(jì)閥劑量或閾濃度；4.了解受試物對(duì)成年動(dòng)物生殖機(jī)能影響及子代致畸作用；5.為慢性毒性和致癌試驗(yàn)提供劑量篩選和數(shù)據(jù)參考。評(píng)價(jià)方式：1.一般性指標(biāo)：體重、飼料利用率、中毒癥狀。2.生理生化指標(biāo)：肝臟功能、腎臟功能、血液生化指標(biāo)。3.病理學(xué)檢查：尸檢、臟器系數(shù)、組織學(xué)檢查。4.特異性指標(biāo)：尿液、糞便、毛發(fā)、呼出氣體及各器官功能。易混知識(shí)毒性概念區(qū)分亞急性毒性試驗(yàn)(此項(xiàng)書寫臨床資料注意同急毒區(qū)分)亞急性毒性：是指30d(一般)喂養(yǎng)試驗(yàn)以及染毒2周至1個(gè)月(時(shí)間一般不超1個(gè)月，但是比急毒試驗(yàn)長)的試驗(yàn)所觀察到的毒性反應(yīng)；另外，也有90日經(jīng)口試驗(yàn)，21日經(jīng)皮試驗(yàn)，21日吸入試驗(yàn)。亞急性毒性是介于急性毒性與慢性毒性之間的一種毒性表現(xiàn)，有時(shí)也難以劃定明確的界限。試驗(yàn)?zāi)康模和ǔ榱硕唐趦?nèi)的毒性反應(yīng)、毒性劑量、受損靶器官、無作用水平及病理組織學(xué)變化等毒性參數(shù)，可以為設(shè)計(jì)長期毒性試驗(yàn)提供參考。在人藥的新中藥的藥材引種、試種栽培品種時(shí)一般要進(jìn)行該試驗(yàn)進(jìn)行毒性研究。評(píng)價(jià)方式：無固定標(biāo)準(zhǔn)。易混知識(shí)毒性概念區(qū)分慢性毒性試驗(yàn)(此項(xiàng)書寫臨床資料注意同亞慢性毒性區(qū)分)慢性毒性：是指人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物長期(實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生命的大部分時(shí)間或終生時(shí)間，如用大鼠試驗(yàn)期限可為1年，用狗則試驗(yàn)期限可1～2年)反復(fù)接觸低劑量(一般應(yīng)小于急性閾劑量)的化學(xué)物所引起的毒性效應(yīng)。慢性毒性試驗(yàn)是指以低劑量的化學(xué)物長期與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接觸，觀察其對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是否產(chǎn)生毒性的試驗(yàn)，又稱長期毒性試驗(yàn)。凡時(shí)間超過90d的毒性試驗(yàn)一般成為慢性毒性試驗(yàn)。試驗(yàn)?zāi)康模?.確定長期反復(fù)接觸化學(xué)物出現(xiàn)的慢性毒性作用，尤其是進(jìn)行性和不可逆性的毒性作用和致腫瘤作用。2.研究受試物慢性毒性的量-效關(guān)系，確定其慢性毒性參數(shù)的下限，確定對(duì)機(jī)體MEL、NOAEL和NOEL。(亞慢性毒性是MTD和NOEL)3.闡明化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生慢性毒作用的性質(zhì)、靶器官和中毒機(jī)制。4.為制定該物質(zhì)在人類接觸時(shí)的安全限量標(biāo)準(zhǔn)提供毒理學(xué)依據(jù)。如：每日允許攝入量。易混知識(shí)毒性概念區(qū)分