從慢性乙肝患者長期管理的視角看耐藥

精品文檔-下載后可編輯從慢性乙肝患者長期管理的視角看耐藥目前，在我國上市的核苷(酸)類抗乙肝病毒藥物分別是拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定(按在中國上市順序排列)。從拉米夫定在中國上市以來，核苷(酸)類藥物在我國已有十余年的使用時(shí)間，我國的臨床醫(yī)生在這個領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。2022年底，第一版《慢性乙型肝炎防治指南》正式頒布，2022年底，新版《慢性乙型肝炎防治指南》在此基礎(chǔ)上做了更新(以下簡稱2022版《指南》)。

新指南強(qiáng)調(diào)長期治療和耐藥問題

在2022版《指南》中，由于使用經(jīng)驗(yàn)的豐富，指南制訂者認(rèn)識到了慢性乙肝患者長期治療的重要性?！吨改稀诽貏e指出e抗原陰性慢性乙肝停藥后容易復(fù)發(fā)，需要長期治療；代償期乙肝肝硬化者需要長期治療。停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確；失代償期乙肝肝硬化者需要長期治療不能隨意停藥。《指南》在強(qiáng)調(diào)長期治療的重要性的同時(shí)，多次指出應(yīng)使用低耐藥的藥物進(jìn)行抗病毒治療。

低耐藥對長期管理的保障

2022版《指南》明確指出，e抗原陰性慢性乙肝總療程至少達(dá)2年半才可考慮停藥。而e抗原陽性乙肝療程也不短，至少總療程2年才可考慮停藥。因e抗原陰性慢性乙肝復(fù)發(fā)率高，筆者比較贊同2022年歐洲版乙肝指南的建議，即以表面抗原消失作為e抗原陰性慢性乙肝停藥的條件。這個停藥條件在中國雖然有些苛刻，它其實(shí)意味著e抗原陰性慢性乙肝患者需要長期治療(e抗原陰性的乙肝病毒攜帶者暫時(shí)不需要治療)。在臨床上，我院已經(jīng)收治了不少規(guī)范抗病毒治療已經(jīng)3年以上，但停藥后未密切隨訪而導(dǎo)致重癥肝炎暴發(fā)的患者。這些事實(shí)說明慢性乙肝患者長期管理的必要性和迫切性。

長期管理與耐藥是什么關(guān)系呢?核苷(酸)類藥物雖然為抑制乙肝病毒做出了重要貢獻(xiàn)，但它們?nèi)菀装l(fā)生耐藥卻是目前比較棘手的問題。以拉米夫定為例，根據(jù)2022版《指南》，其第1、2、3、4年耐藥率分別是14％，38％。49％和66％。由于慢性乙肝患者有長期管理的必要性，以使用拉米夫定的患者為例，超過2年后，38％的人會因耐藥而加藥或者換藥。恩替卡韋具有強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn)，目前在核苷初治患者中6年累計(jì)耐藥率只有1.2％，但已發(fā)生其他核苷(酸)類藥物耐藥再使用恩替卡韋者，此時(shí)恩替卡韋耐藥率也明顯增高。所以，初治時(shí)就選擇強(qiáng)效、低耐藥的藥物，才有可能保障抗病毒治療長期，平穩(wěn)進(jìn)行。

耐藥危害可能發(fā)展為公共衛(wèi)生問題

耐藥的危害主要表現(xiàn)在兩個方面：原來有效的藥物療效被削弱：耐藥未獲及時(shí)處理，患者肝炎可能會癥狀加重，甚至危及生命。耐藥可以有兩個層次表現(xiàn)，一是病毒學(xué)突破，即原來HBVDNA轉(zhuǎn)陰(不可測)的患者，在耐藥后，HBVDNA復(fù)制活躍，變得可測，甚至病毒載量大幅升高；二是臨床學(xué)突破，即耐藥的患者原來丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)已經(jīng)恢復(fù)正常的，又出現(xiàn)升高，肝臟炎癥復(fù)發(fā)。

根據(jù)2022版《指南》的指導(dǎo)精神，為預(yù)防耐藥，經(jīng)濟(jì)條件允許，患者初治時(shí)就應(yīng)選擇強(qiáng)效、低耐藥的藥物，不主張先用高耐藥藥物，發(fā)生耐藥后再選擇低耐藥藥物(臨床上稱此為單藥序貫治療)。單藥序貫治療可能篩選出多重耐藥的乙肝病毒株。臨床上發(fā)現(xiàn)，乙肝患者對耐藥的反應(yīng)具有家族聚集性。如