地中海貧血常識(shí)

海洋性貧血百科名片白陷中蛋白致血紅蛋白的組成成分改變貧。簡(jiǎn)介地中海貧血（在香港叫鏈狀細(xì)胞性貧血）按照受累的氨基酸鏈來(lái)分類(lèi)，主要有α地中海貧血(α鏈?zhǔn)芾?和β地中海貧血(β鏈?zhǔn)芾?也可按照一個(gè)或兩個(gè)基因缺損來(lái)分為輕型或重型地中海貧血海洋性貧血，α地中海貧血多見(jiàn)于黑人(黑人中25％至少有一個(gè)基因缺陷)，β地中海貧血多見(jiàn)于地中海地區(qū)或東南亞。我國(guó)長(zhǎng)江以南各省均有報(bào)道，以廣東、廣西、海南、四川、重慶等省區(qū)發(fā)病率較高，在北方較為少見(jiàn)。若夫妻為同型地中海型貧血的帶因者，每次懷孕，其子女有1/4的機(jī)會(huì)為正常，1/2的機(jī)會(huì)為帶因者，另1/4的機(jī)會(huì)為重型地中海型貧血患者，因此，在遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷方面，這是非常重要的疾病。三種類(lèi)型(1)重型：出生數(shù)日即出現(xiàn)貧血、肝脾腫大進(jìn)行性加重，黃疸，并有發(fā)育不良，其特殊表現(xiàn)有：頭大、眼距增寬、馬鞍鼻、前額突出、兩頰突出，其典型的表現(xiàn)是臀狀頭，長(zhǎng)骨可骨折。骨骼改變是骨髓造血功能亢進(jìn)、骨髓勝變寬、皮質(zhì)變薄所致。少數(shù)患者在肋骨及脊椎之間發(fā)生胸腔腫塊，亦可見(jiàn)膽石癥、下肢潰瘍。常見(jiàn)并發(fā)癥有急性心包炎、繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)、繼發(fā)性血色病。(2)中間型：輕度至中度貧血，患者大多可存活至成年。(3)輕型：輕度貧血或無(wú)癥狀，一般在調(diào)查家族史時(shí)發(fā)現(xiàn)。中醫(yī)簡(jiǎn)介1海洋性貧血在中醫(yī)學(xué)中屬“虛勞”、“黃疸”范疇。自幼貧血，中焦受氣，化血不足，更兼稟賦薄弱，陽(yáng)不生陰，精血匱乏，水谷不能克消，精微反作水濕，阻遏膽液，浸漬肌膚為虛勞發(fā)黃之證，若氣血陰陽(yáng)不足，又見(jiàn)外邪客表，則可見(jiàn)虛實(shí)挾雜之征。病因和發(fā)病機(jī)制本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應(yīng)的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致海洋性貧血使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、δβ和δ等4種類(lèi)型，其中以β和α地中海貧血較為常見(jiàn)。1.β地中海貧血人類(lèi)β珠蛋白基因簇位于11p15.5β地中海貧（簡(jiǎn)稱(chēng)β地貧）的發(fā)生主要是由于基因的點(diǎn)突變，少數(shù)為基因缺失?；蛉笔Ш陀行c(diǎn)突變可致β鏈的生成完全受抑制，稱(chēng)為β0地貧；有些點(diǎn)突變使β鏈的生成部分受抑制，則稱(chēng)為β＋地貧。β地貧基因突變較多，迄今已發(fā)現(xiàn)的突變點(diǎn)達(dá)100多種，國(guó)內(nèi)已發(fā)現(xiàn)28種。其中常見(jiàn)的突變有6種①β41-4（-TCTT)約占45%②IVS-Ⅱ654(C→T)，約占24%；③β17(A→T)；約占14%；④TATA盒-28(A→T)，約占9%；⑤β71-72（+A),約占2%；⑥β26(G→A)，即HbE26，約占2％。重型β地貧是β0或β＋地貧的純合子或β0與β+地貧雙重雜合子，因β鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有β鏈的HbA合成減少或消失，而多余的α鏈則與γ鏈結(jié)合而成為HbF(a2γ2），使HbF明顯增加。由于HbF的氧親合力高，致患者組織缺氧過(guò)剩的α鏈沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中形成α鏈包涵體附著于紅細(xì)胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞而導(dǎo)致“無(wú)效造血”。部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當(dāng)它們通過(guò)微循環(huán)時(shí)就容易被破壞；這種包涵體還影響紅細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短。由于以上原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細(xì)胞生成素的分泌量增加，促使骨髓增加造血，因而引起骨骼的改變。貧血使腸道對(duì)鐵的吸收增加，加上在治療過(guò)程中的反復(fù)輸血，使鐵在組織中大量貯存，導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥。2輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態(tài)，β鏈的合成僅輕度減少，故其病理生理改變極輕微。中間型β地貧是一些β+地貧的雙重雜合子和某些地貧的變異型的純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙重雜合子狀態(tài)，其病理生理改變介于重型和輕型之間。2.α地中海貧血人類(lèi)α珠蛋白基因簇位于16Pter-p13.3每條染色體各有2個(gè)α珠蛋基因一對(duì)染色體共有4個(gè)α珠蛋白基因大多數(shù)α地中海貧（簡(jiǎn)稱(chēng)α地貧）是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少數(shù)由基因點(diǎn)突變?cè)斐伞Ｈ魞H是一條染色體上的一個(gè)α基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱(chēng)為α+地貧；若每一條染色體上的2個(gè)α基因均缺失或缺陷，稱(chēng)為α0地貧。重型α地貧是α0地貧的純合子狀態(tài)，其4個(gè)α珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全無(wú)α鏈生成，因而含有α鏈的HhA、HbA2和HbF的合成均減少?；颊咴谔浩诩窗l(fā)生大量γ鏈合成γ4（HbBart's）。HbBart's對(duì)氧的親合力極高，造成組織缺氧而引起胎兒水腫綜合征。中間型和α地貧是α0和α+地貧的雜合子狀態(tài)，是由3個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷所造成，患者僅能合成少量α鏈，其多余的β鏈即合成HbH（β4）。HbH對(duì)氧親合力較高，又是一種不穩(wěn)定血紅蛋白，容易在紅細(xì)胞內(nèi)變性沉淀而形成包涵體，造成紅細(xì)胞膜僵硬而使紅細(xì)胞壽命縮短。輕型α地貧是α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態(tài)，它僅有2個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相當(dāng)數(shù)量的α鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型α地貧是α+地貧雜合子狀態(tài)，它僅有一個(gè)α基因缺失或缺陷，α鏈的合成略為減少，病理生理改變非常輕微。β地中海貧血根據(jù)病情輕重的不同，分為以下3型。1.重型又稱(chēng)Cooley貧血。患兒出生時(shí)無(wú)癥狀，至3～12個(gè)月開(kāi)始發(fā)病，呈慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，肝脾大，發(fā)育不良，常有輕度黃疽，癥狀隨年齡增長(zhǎng)而日益明顯。由于骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后為長(zhǎng)骨和肋骨；1歲后顱骨改變明顯，表現(xiàn)為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容?；純撼２l(fā)氣管炎或肺炎。當(dāng)并發(fā)含鐵血黃素沉著癥時(shí)，因過(guò)多的鐵沉著于心肌和其它臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應(yīng)癥狀，其中最嚴(yán)重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一。本病如不治療，多于5歲前死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血象呈小細(xì)胞低色素性貧血，紅細(xì)胞大小不等，中央淺染3檢查區(qū)擴(kuò)大，出現(xiàn)異形、靶形、碎片紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞、嗜多染性紅細(xì)胞、豪-周氏小體等；網(wǎng)織紅細(xì)胞正常或增高。骨髓象呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍，以中、晚幼紅細(xì)胞占多數(shù)，成熟紅細(xì)胞改變與外周血相同。紅細(xì)胞滲透脆性明顯減低。HbF含量明顯增高，大多＞0.40，這是診斷重型β地貧的重要依據(jù)。顱骨X線(xiàn)片可見(jiàn)顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺。2.輕型患者無(wú)癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程經(jīng)過(guò)良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族調(diào)查時(shí)被發(fā)現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查：成熟紅細(xì)胞有輕度形態(tài)改變，紅細(xì)胞滲透脆勝正?；驕p低，血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增高（0.035～0.060)，這是本型的特點(diǎn)。HbF含量正常。3.中間型多于幼童期出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血，脾臟輕或中度大，黃疽可有可無(wú)，骨骼改變較輕。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血象和骨髓象的改變?nèi)缰匦?，紅細(xì)胞滲透脆性減低，HbF含量約為0.40～0.80,HbA2含量正?；蛟龈摺＆恋刂泻Ｘ氀?．靜止型患者無(wú)癥狀。紅細(xì)胞形態(tài)正常，出生時(shí)臍帶血中HbBart'含量為0.01～0.02，但3個(gè)月后即消失。2型患者無(wú)癥狀。紅細(xì)胞形態(tài)有輕度改變，如大小不等、中央淺染、異形等；紅紐胞滲透脆性降低；變性珠蛋白小體陽(yáng)性；HbA2和HbF含量正常或稍低?；純耗氀狧bBart含量為0.034～0.140，于生后6個(gè)月時(shí)完全消失。3．中間型又稱(chēng)血紅蛋白H病。此型臨床表現(xiàn)差異較大，出現(xiàn)貧血的時(shí)間和貧血輕重不一。大多在嬰兒期以后逐漸出現(xiàn)貧血、疲乏無(wú)力、肝脾大、輕度黃疽；年齡較大患者可出現(xiàn)類(lèi)似重型β地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧藥物等可誘發(fā)急性溶血而加重貧血，甚至發(fā)生溶血危象。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血象和骨髓象的改變類(lèi)似重型β地貧；紅細(xì)胞滲透脆性減低；變性珠蛋白小體陽(yáng)性；HbA2及HbF含量正常。出生時(shí)血液中含有約0.25Hbs及少量HbH；隨年齡增長(zhǎng)，HbH逐漸取代HbBart's，其含量約為0.024～0.44包涵體生成試驗(yàn)陽(yáng)性。4型又稱(chēng)HbBart胎兒水腫綜合征。胎兒常于30～40周時(shí)流產(chǎn)、死胎或娩出后半小時(shí)內(nèi)死亡，胎兒呈重度貧血、黃疽、水腫、肝脾腫大、腹水、胸水。胎盤(pán)巨大且質(zhì)脆。實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變?nèi)缰匦挺碌刎殻泻思t細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯增高。血紅蛋白中幾乎全是HbBart'或同時(shí)有少量HbH，無(wú)HbA、HbA2和HbF。診斷與鑒別診斷根據(jù)臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)合陽(yáng)性家族史，一般可作出診斷。有條件時(shí)、可作基因診斷。本病須與下列疾病鑒別。41．缺鐵性貧血輕型地中海貧血的臨床表現(xiàn)和紅細(xì)胞的形態(tài)改變與海洋性貧血缺鐵性貧血有相似之處，故易被誤診。但缺鐵性貧血常有缺鐵誘因，血清鐵蛋白含量減低骨髓外鐵粒幼紅細(xì)胞減少紅細(xì)胞游離原葉琳升高鐵劑治療有效等可資鑒別。2．傳染性肝炎或肝硬化因HbH病貧血較輕，還伴有肝脾腫大、黃疽，少數(shù)病例還可有肝功能損害，故易被誤診為黃疽型肝炎或肝硬化。但通過(guò)病史詢(xún)問(wèn)、家族調(diào)查以及紅細(xì)胞形態(tài)觀(guān)察、血紅蛋白電泳檢查即可鑒別。治療輕型地貧無(wú)需特殊治療。中間型和重型地貧應(yīng)采取下列一種或數(shù)種方法給予治療。1.一般治療注意休息和營(yíng)養(yǎng)，積極預(yù)防感染。適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素E。2.輸血和去鐵治療此法在目前仍是重要治療方法之一。紅細(xì)胞輸注少量輸注法僅適用于中間型α和β地貧，不主張用于重型β地貧。對(duì)于重型β地貧應(yīng)從早期開(kāi)始給予中、高量輸血，以使患兒生長(zhǎng)發(fā)育接近正常和防止骨骼病變。其方法是：先反復(fù)輸注濃縮紅細(xì)胞，使患兒血紅蛋白含量達(dá)120～150g/L；然后每隔2～4周輸注濃縮紅細(xì)胞10～15ml/kg，使血紅蛋白含量維持在90～105g/L以上。但本法容易導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，故應(yīng)同時(shí)給予鐵鰲合劑治療。3．鐵鰲合劑常用去鐵胺（deferoxamine)，可以增加鐵從尿液和糞便排出，但不能阻止胃腸道對(duì)鐵的吸收。通常在規(guī)則輸注紅細(xì)胞1年或10～20單位后進(jìn)行鐵負(fù)荷評(píng)估，如有鐵超負(fù)荷（例如SF>1000μg/L）、則開(kāi)始應(yīng)用鐵鰲合劑。去鐵胺每日25~50mg/kg每晚1次連續(xù)皮下注射12小時(shí)或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時(shí)；每周5～7天，長(zhǎng)期應(yīng)用。或加入紅細(xì)胞懸液中緩慢輸注。去鐵胺副作用不大，偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，長(zhǎng)期使角偶可致白內(nèi)障和長(zhǎng)骨發(fā)育障礙，劑量過(guò)大可引起視力和聽(tīng)覺(jué)減退。維生素C與鰲合劑聯(lián)合應(yīng)用可加強(qiáng)去鐵胺從尿中排鐵的作用，劑量為200rng/日。阿膠是我國(guó)傳統(tǒng)的補(bǔ)血配方，乳酸亞鐵是很好的二價(jià)補(bǔ)鐵制劑，市場(chǎng)上很多補(bǔ)血產(chǎn)品將它們單獨(dú)作為配方來(lái)用。而鐵之緣片是將乳酸亞鐵、阿膠和蛋白鋅都作為功效成分，補(bǔ)鐵、生血加營(yíng)養(yǎng)三效合一，能更好的預(yù)防和改善貧血，增強(qiáng)人體免疫力。54.脾切除脾切除對(duì)血紅查白H病和中間型β地貧的療效較好，對(duì)重型β地貧效果差。脾切除可致免疫功能減弱，應(yīng)在5～6歲以后施行并嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。5.造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植是目前能根治重型β地貧的方法。如有HLA相配的造血干細(xì)胞供者，;應(yīng)作為治療重型β地貧的首選方法。6.基因活化治療應(yīng)用化學(xué)藥物可增加γ基因表達(dá)或減少α基因表達(dá)，以改善β地貧的狀，已用于臨床的藥物有經(jīng)基脲5-氮雜胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、馬利蘭、異煙肼等，目前正在探索之中。[1]最常遭遇的問(wèn)題地中海貧血最常遭遇的問(wèn)題這些病人常會(huì)有心臟、肝臟和內(nèi)分泌的功能異常，其中低量輸血的病人較不會(huì)有肝臟和內(nèi)分泌的問(wèn)題因?yàn)樗麄兊膲勖⒉粔蜷L(zhǎng)到足以造成上述損害，而在年紀(jì)較大，接受高量輸血卻沒(méi)有注射足夠除鐵劑的病人較常遭遇這些問(wèn)題。鐵過(guò)度沉積與心臟病變的關(guān)系當(dāng)過(guò)多的鐵沉積在心臟，心臟會(huì)變大并且跳動(dòng)不規(guī)則，如果過(guò)多的鐵持續(xù)沉積在心臟，最后會(huì)造成心肌病變，導(dǎo)致心臟衰竭而死亡。過(guò)去的病人雖有輸血，但沒(méi)有接受除鐵劑檢查，所以很少活過(guò)20歲，大都死于鐵負(fù)荷過(guò)度。除鐵劑可避免過(guò)多的鐵沉積在心臟，并且可將已沉積的鐵帶走，可保護(hù)心臟防止鐵沉積造成的損害，所以，今日接受良好治療的地中海貧血病人已很少有心臟方面的并發(fā)癥了。當(dāng)發(fā)現(xiàn)病人有嚴(yán)重的心臟功能障礙時(shí)我們可用持續(xù)靜脈注射除鐵（去鐵胺，使用劑量不超過(guò)50～60mg/kg/day，但必須要2小時(shí)持續(xù)注射直到問(wèn)題解決。病人常見(jiàn)的內(nèi)分泌并發(fā)癥地中海貧血病人最成常見(jiàn)的并發(fā)癥是生長(zhǎng)遲滯、青春期延緩、糖尿病、甲狀腺功能低下、甲狀旁腺功能低下和成人性功能障礙。6鐵離子的沉積會(huì)造成各種內(nèi)分泌并發(fā)癥，例如鐵離子沉積在甲狀腺，造成甲狀腺破壞，甲狀腺的作用是維持全身性活動(dòng)力，如有甲狀腺功能低下，需每日服用甲狀腺素。鐵離子也會(huì)沉積在甲狀旁腺中，甲狀旁腺會(huì)調(diào)節(jié)血中的鈣離子濃度，有些病人晚期鐵沉積在甲狀旁腺會(huì)造成血鈣下降，造成手腳刺痛或抽筋，我們可以服用維生素D來(lái)矯正這些癥狀。鐵離子也會(huì)沉積在胰臟，胰臟是在胃后的消化腺體，鐵沉積在此很少造成問(wèn)題，但是如果鐵沉積造成胰島的破壞，影響胰島素的分泌，就會(huì)形成糖尿病。地中海貧血病人若有糖尿病家族史，得到糖尿病的幾率就會(huì)增加。故地中海貧血的病童若有糖尿病家族史，應(yīng)在10歲以后