藥理學(xué)-治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥-課件

第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

1PPT課件第一節(jié)抗帕金森病藥

2PPT課件帕金森病英國，JParkinson，1817年。又稱震顫麻痹，是中年以后發(fā)病，以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動徐緩為主要表現(xiàn)的一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。本病多發(fā)生在50歲以后，約3/4患者起病于50～60歲之間，3PPT課件正常病人病變部位及發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死4PPT課件5PPT課件

DA（5—HT、GABA）

錐體外系相互調(diào)節(jié)、動態(tài)平衡維持機(jī)體正常運(yùn)動功能DA↓Ach↑錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA↑Ach↓不自主運(yùn)動，手足徐動癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)）（—）（+）→6PPT課件與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。A1MPTPMPP+（神經(jīng)毒性）致DA神經(jīng)變性壞死MAO-B7PPT課件腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等）代謝氧自由基A2

代謝過程中產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。8PPT課件PD病人長期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。DAO2-，·OH加重震顫麻痹癥狀MAO-B·A39PPT課件抗震顫麻痹藥分類

(一)擬多巴胺類藥

1.多巴胺前體藥：左旋多巴

2.氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼

3.單胺氧化酶MAO-B抑制藥：司來吉蘭

4.COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋

5.多巴胺受體激動藥：溴隱亭、利修來得、培高利特、羅匹尼羅和普拉克索、阿撲嗎啡

6.促多巴胺釋放藥：金剛烷胺

(二)中樞性抗膽堿藥苯海索（安坦）、苯扎托品、卡馬特靈（開馬君）10PPT課件左旋多巴[作用與機(jī)制]多巴胺的前體,通過多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化為多巴胺。進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反應(yīng)；影響療效。外周脫羧酶抑制劑：卡比多巴；芐絲肼多巴脫羧酶的輔基：維生素B6。11PPT課件信尼麥（sinemet,心寧美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）12PPT課件【體內(nèi)過程】口服吸收迅速：小腸芳香族氨基酸的主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。生物利用度：胃排空延緩，胃酸過高，高蛋白飲食。0.5-2h達(dá)峰，t1/2約1-3h13PPT課件

對多數(shù)患者有效,不論年齡、性別和病程長短；

對抗精神病藥吩噻嗪類引起的錐體外系反應(yīng)無效；

改善肌肉僵直及運(yùn)動困難效果較好,對肌震顫效果較差，對癡呆效果也不明顯；

顯效慢,1--6個月顯示最大療效；隨用藥時間延長，療效逐漸下降（3-5年）-------wearingoff[臨床應(yīng)用]治療各種帕金森病14PPT課件[不良反應(yīng)]

1胃腸反應(yīng)80%最常見,消化性潰瘍慎用.多潘立酮

2心血管反應(yīng)30%可出現(xiàn)體位性低血壓,心律失常.

-------早期外周DA↑

15PPT課件3運(yùn)動過多癥：不自主的異常運(yùn)動。

2年以上發(fā)生率達(dá)90%。

多巴胺受體過度興奮，拮抗藥左旋千金藤啶堿。

4癥狀波動：開關(guān)現(xiàn)象（on-offresponse)。

開——幾近正常；關(guān)——嚴(yán)重惡化。

3-5年發(fā)生率達(dá)40-80%。

緩釋劑、多巴胺受體激動藥、加用MAO抑制藥司來吉蘭等、改用靜脈滴注、增加服藥次數(shù)。

5精神障礙

不安,焦慮,失眠，幻覺。不能用經(jīng)典的抗精神病藥如吩噻嗪類、丁酰苯類治療，而只能用非經(jīng)典抗精神病藥氯氮平等治療。16PPT課件

為特異性MAO-BI，MAO參與DA的降解。（1）抑制DA降解，增強(qiáng)腦內(nèi)DA功能。（2）保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。腦內(nèi)DA在MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病發(fā)生?？寡趸瘎┳饔?。早期應(yīng)用與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。司來吉蘭（Selegiline）17PPT課件[COMT抑制劑]硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA降解//DA降解產(chǎn)物3-OMD阻止L-DOPA的轉(zhuǎn)運(yùn)托卡朋同時抑制外周和中樞的COMT輔助治療，增加左旋多巴的生物利用度，優(yōu)化療效適用于晚期有癥狀波動者。注意：托卡朋的肝損害18PPT課件半合成的麥角生物堿。為D2類受體(含D2、D3、D4)強(qiáng)激動藥，對D1

類受體(含D1、D5)具有部分拮抗作用。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路的D2受體。與L-DOPA合用治療PD能減少癥狀波動。

治療早期可導(dǎo)致高血壓，應(yīng)從低劑量開始，

再逐漸增加和調(diào)整劑量，需時數(shù)周或數(shù)月。溴隱亭19PPT課件1.療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。

2.機(jī)制可能在于促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并能抑制多巴胺的再攝??；且有直接激動多巴胺受體的作用及較弱的抗膽堿作用。金剛烷胺

20PPT課件1.中樞抗膽堿作用較強(qiáng),而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/2.不良反應(yīng)較阿托品少。

2、對震顫麻痹,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,對震顫、流涎作用明顯。可能加重癡呆。

（1）輕癥。

（2）左旋多巴的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。

（3）對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應(yīng))有效。

苯海索(安坦)

21PPT課件第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥22PPT課件老年癡呆癥可分為四種類型：早老性癡呆，又稱阿爾次海默癥（Alzheimer’ssisease,AD）70%血管性癡呆（VaD）混合型癡呆（AD與VaD兼有）其它（由腦外傷、中毒、維生素B缺乏，帕金森病，慢性病毒性腦炎，腦積水等引起）

23PPT課件阿爾茨海默病2001年9月21日

阿爾次海默癥（AD）是以德國醫(yī)生Alois

Aizhemer的名字命名的一種進(jìn)行性高級認(rèn)知功能障礙和記憶功能喪失為特征的大腦退行性變性疾病，病程長，可連續(xù)30年。主要是記憶障礙，認(rèn)知功能缺乏及癡呆，主要表現(xiàn)為情緒改變，行為失常，進(jìn)行性近遠(yuǎn)記憶力障礙，分析判斷能力衰退……最后往往死于呼吸道感染和尿路感染。24PPT課件腦萎縮，海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失膽堿能神經(jīng)功能異常：興奮傳遞障礙；腦內(nèi)Ach，CHAT，乙酰膽堿酯酶↓；膽堿受體變性。老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性神經(jīng)元死亡：β淀粉樣蛋白（Aβ）25PPT課件

細(xì)胞淀粉樣蛋白前體（APP）加工后的正常產(chǎn)物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有細(xì)胞均可合成和分泌，因此Aβ的形成、釋放和緩慢的沉淀本是一個正常的神經(jīng)老化過程；正常老年人腦組織內(nèi)，Aβ形成時間長（約30年），分布局限，沉淀程度輕，而在AD患者腦組織內(nèi)，Aβ形成迅速，分布廣泛（大腦皮層、海馬、杏仁核、基低前膽堿能神經(jīng)元等）并在這些組織細(xì)胞外大量堆積形成Sp表現(xiàn)出系列神經(jīng)毒性。β淀粉樣蛋白（Aβ）26PPT課件1993年9月,美國Warner-Labmert公司。非選擇性可逆性CHE抑制劑。抑制中樞CHE活性，并增加Ach與煙堿受體結(jié)合等.改善AD病人認(rèn)知能力，定向能力，對輕、中度的患者療效較好.肝臟毒性較嚴(yán)重。用亞甲基鏈偶合兩個他克林分子，研制成一種THA的雙體衍生物，抑制能力比他克林強(qiáng)1000倍，選擇性更高。膽堿酯酶抑制劑他克林（tacrime）

27PPT課件1996年11月,日本衛(wèi)材公司.改善輕度AD病人的認(rèn)知能力和日常生活能力。選擇性高:對丁酰膽堿酯酶無抑制.半衰期長:T1/270h,1次/日;他克林:T1/22-4h,4次/日.肝臟毒性和外周抗膽堿副作用輕，耐受性好.膽堿酯酶抑制劑多萘哌齊（donepezil）28PPT課件中草藥蛇足石杉(千層塔）中的生物堿。1982年分離,1994年和1996年北京和上海生產(chǎn).可逆,強(qiáng)效CHE抑制劑,對酶的抑制作用是他克林的180倍口服生物利用度96.9%改善記憶障礙有效率60.8%未見明顯毒性作用石杉堿甲（Huperzime）膽堿酯酶抑制劑29PPT課件M1受體激動劑

通常ACHE抑制劑只適用于輕、中度患者，因?yàn)槠浏熜б蕾囉谀憠A能神經(jīng)的完整程度。隨著病情的發(fā)展，能釋放ACH的神經(jīng)元越來越少，ACHE抑制劑的療效也逐漸降低。而在整個病程中，突觸后膜毒蕈堿受體的數(shù)目變化不大，因此直接的M受體激動劑應(yīng)該有更廣泛的