生長(zhǎng)抑素類似物在GEP-NET治療中的地位和作用課件

生長(zhǎng)抑素類似物在GEP-NET治療中的地位和作用

生長(zhǎng)抑素治療NET的原理生長(zhǎng)抑素用于NET的癥狀控制生長(zhǎng)抑素的對(duì)NET的抗腫瘤作用生長(zhǎng)抑素用于NET治療的里程碑—PROMID研究生長(zhǎng)抑素治療NET的指南推薦2內(nèi)容生長(zhǎng)抑素類似物治療的基礎(chǔ)生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽和蘭瑞肽），作用于生長(zhǎng)抑素受體

(SSTR)，特別是亞型2，從而抑制激素、生物活性胺類和多肽分泌過(guò)多1認(rèn)為SSTR2在GI和pNET中表達(dá)豐富，與治療的關(guān)系特別密切4SSTR1、2、3和5通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞分裂周期，具有減少腫瘤分泌和抑制腫瘤增長(zhǎng)的作用5Pasireotide是一種新型的生長(zhǎng)抑素類似物，目前正在研發(fā)中，其作用靶點(diǎn)為

SSTR1、2、3和561.?berg，etal.AnnOncol.2004;15：966-973.2.Mougey，etal.HospPhys.2007：51：12-20.3.Krenning，etal.EurJNuclMed.1993;20(8)：716-73.4.Hofland，etal.EndocrRev.2003;24：28-47.5.FlorioT.FrontBiosci.2008;13：822-840.6.Bruns，etal.EurJEndocrinol.2002;146(5)：707-716.SSTR在NET中的表達(dá)PrevalenceonNETtype1:Carcinoid76%80%43%68%77%Gastrinoma79%93%36%61%93%Insulinoma76%81%38%58%57%Nonfunctioningisletcelltumour58%88%42%48%50%Inhibitoryeffect2,3:Hormonesecretion+++Proliferation++++Inductionofapoptosis++441.HoflandLJ.JEndocrinolInvest.2003;26(8suppl):8-13.

2.FerranteE,PellegriniC,BondioniS,etal.EndocrRelatCancer.2006;13:955-962.

3.SusiniC,BuscailL.Ann

Oncol.2006;17:1733-1742.sstr2isthemostprevalent奧曲肽–作用于sstr2

和sstr5

受體的強(qiáng)效生長(zhǎng)抑素類似物化合物sstr1sstr2sstr3sstr4sstr5生長(zhǎng)抑素0.930.150.561.350.29奧曲肽2800.387.10>10006.3Pasireotide9.31.01.5>1000.16蘭瑞肽1800.5414023017BrunsCetal，EurJEndocrinol2002;146：707–716.DataaremeanIC50values(nmol/l)超過(guò)90%NET表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體

生長(zhǎng)抑素受體可根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能分為5個(gè)亞型SSTRs1-5在NET中最常見(jiàn)的表達(dá)為：SSTR2、SSTR5和SSTR1，其次為

SSTR4和SSTR33生長(zhǎng)抑素信號(hào)通過(guò)作用于IGF/PI3K/mTOR通路5，抑制分泌和腫瘤增值4

在約

74%-89%類癌綜合征患者4，6，7中，奧曲肽降低

≥50%的重度腹瀉和潮紅發(fā)作IGF=胰島素樣生長(zhǎng)因子；PI3K=磷酸肌醇3-激酶；mTOR=鈉巴美蘇的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)1.KulkeMH，etal.JHematolOncol.2011：4(1)：29-36;2.KrenningEP，etal.EurJNuclMed.1993;20(8)：716-731;3.Schmid，etal.MolCellEndocrinol.2008;286：69-74;4.SusiniC，etal.AnnOncol.2006;17：1733-1742;5.CerovacV，etal.CancerRes.2010;70：666-674;6.JensenR，etal.Cancer.2008;113(7suppl)：1807-1843;7.MoertelCG.JClinOncol.1987;5：1502-1522.使用SSA治療NET的原理生長(zhǎng)抑素治療NET的原理生長(zhǎng)抑素用于NET的癥狀控制生長(zhǎng)抑素的對(duì)NET的抗腫瘤作用生長(zhǎng)抑素用于NET治療的里程碑—PROMID研究生長(zhǎng)抑素治療NET的指南推薦7內(nèi)容1.RubinJ，etal.JClinOncol.1999;17：600-606.2.AnthonyL，etal.CurrMedResOpin.2009;25：2989-2999.42%腹瀉發(fā)生率降低1，284%潮紅發(fā)生率降低1，24.32.5012345基線24周

每日大便次數(shù)4.50.7012345基線24周每日潮紅中位數(shù)N=47N=33奧曲肽LAR有效緩解癥狀?yuàn)W曲肽LAR使大多數(shù)患者達(dá)到完全或部分控制癥狀MoertelCG.JClinOncol.1987;5：1502–152289%n=49n=5774%68%n=535%25%57%0501005-HIAA腹瀉潮紅具有改善的患者

(%)>50%改善

完全改善BeaumontJL，etal.7thAnnualENETSConference，Berlin，11-12March2010;AbstractC5.更嚴(yán)重腹瀉和潮紅與HRQL明顯降低相關(guān)NET-相關(guān)癥狀與生活質(zhì)量降低相關(guān)需要綜合治療和干預(yù)，可減輕癥狀和改善生活質(zhì)量SSA控制癥狀臨床研究匯總生長(zhǎng)抑素治療NET的原理生長(zhǎng)抑素用于NET的癥狀控制生長(zhǎng)抑素的對(duì)NET的抗腫瘤作用生長(zhǎng)抑素用于NET治療的里程碑—PROMID研究生長(zhǎng)抑素治療NET的指南推薦12內(nèi)容20世紀(jì)八十年代中期-SSA專門用于NET的癥狀控制1-3近年來(lái)，隨著研究的進(jìn)展，SSA的抗腫瘤作用也已經(jīng)得到證實(shí)，并且被批準(zhǔn)。1VinikAI,TsaiST,MoattariAR,CheungP,EckhauserFE,ChoK.AmJMed1986;81:23–402WoodSM,KraenzlinME,AdrianTE,BloomSR.Gut1985;26:438–4443?bergK,FunaK,AlmG.NEnglJMed1983;309:129奧曲肽上市后，

晚期NET患者的5年生存率得到改善AnthonyLB,etal.Digestion.1996;57(suppl1):50-53.020406080奧曲肽上市前奧曲肽上市后生存率(%)18%67%SEER數(shù)據(jù)證實(shí)

奧曲肽上市后NET總體生存明顯延長(zhǎng)*數(shù)據(jù)來(lái)自對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中35,825名NET患者的分析YaoJCetal.JClinOncol2008;26:3063–30721988-2004年診斷為具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NET患者的中位總生存顯著長(zhǎng)于1973-1987年(SEER數(shù)據(jù)庫(kù))生存可能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中位生存1973-1987年18個(gè)月1988-2004年39個(gè)月時(shí)間（月）16長(zhǎng)效奧曲肽的直接和間接抗腫瘤作用間接抗增殖作用InhibitionofgrowthfactoreffectsSusiniC&BuscailL.

AnnOncol2006;17:1733–1742奧曲肽的抗增殖作用結(jié)合于腫瘤細(xì)胞上的生長(zhǎng)抑素受體直接抗增殖作用抑制生長(zhǎng)因子作用抑制細(xì)胞周期促進(jìn)凋亡作用全身性作用抑制生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)性激素免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)抑制血管生成奧曲肽具有直接的抗腫瘤增殖作用sst5↑凋亡↓細(xì)胞生長(zhǎng)PI3KPDK1AktGSK3βp53↑Zac1mTORp70S6Ksst2JNKGproteinSHP1NF-KBsst2GproteinGproteinSHP1SHP2SrcPTP?MAPKp27cGMP↓PKG↓奧曲肽結(jié)合生長(zhǎng)抑素受體sst2和sst5后可下調(diào)分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。sst2結(jié)合影響PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路和SHP1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

?？乖鲋匙饔靡部捎傻鞍桌野彼崃姿崦福≒TPase）介導(dǎo)。FlorioTetal.

FrontBiosci2008;13:822–840Grozinsky-GlasbergSetal.

Neuroendocrinology2008;87:168–181TheodoropoulouMetal.

CancerRes2006;66:1576–158218參考文獻(xiàn)給藥方案反應(yīng)Saltzetal19931奧曲肽

皮下注射3x200μg/天(n=34)50%患者病情穩(wěn)定持續(xù)2–27個(gè)月Arnoldetal19962奧曲肽

皮下注射3x200μg/天(n=52)37%患者病情穩(wěn)定持續(xù)3–60個(gè)月DiBartolomeoetal.19963奧曲肽

皮下注射:3x500μg/天(n=23)奧曲肽

皮下注射3x1000μg/天(n=35)52%患者病情穩(wěn)定持續(xù)6–32個(gè)月3%患者部分緩解Arnold

etal20054奧曲肽

皮下注射200μg每天三次(n=51)

或奧曲肽

皮下注射200μg每天三次

+

干擾素-α

4.5x106國(guó)際單位每周三次(n=54)治療組間無(wú)顯著性差異48%患者病情穩(wěn)定或部分緩解持續(xù)3個(gè)月;29%患者病情穩(wěn)定或部分緩解持續(xù)6個(gè)月;21%患者病情穩(wěn)定或部分緩解應(yīng)持續(xù)12個(gè)月

Panzuto

etal20065長(zhǎng)效奧曲肽30mg/28天(n=20)緩釋型蘭瑞肽60mg/28天(n=11)45.2%患者病情穩(wěn)定持續(xù)3–6個(gè)月SD=病情穩(wěn)定

PR=部分反應(yīng)

tiw=每周三次1.SaltzLetal.Cancer1993;72:244–2482.ArnoldRetal.Gut1996;38:430–4383.DiBartolomeoMetal.Cancer1996;77:402–4084.ArnoldRetal.

ClinGastroenterolHepatol2005;3:761–7715.PanzutoFetal.AnnOncol2006;17:461–466奧曲肽抗腫瘤活性的臨床證據(jù)奧曲肽在進(jìn)展期GEP-NET患者中的抗腫瘤活性的臨床研究19生長(zhǎng)抑素類似物抗腫瘤活性的早期臨床研究不足研究的設(shè)計(jì)或目的不是評(píng)估腫瘤控制情況不是安慰劑對(duì)照研究研究納入了所有GEPNET類型的人群，沒(méi)有進(jìn)行篩選。NET是一組腫瘤異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病。不同器官部位的NET具有不同的生物學(xué)行為。

大部分研究不包括初次治療的進(jìn)展期NET患者。生長(zhǎng)抑素治療NET的原理生長(zhǎng)抑素用于NET的癥狀控制生長(zhǎng)抑素的對(duì)NET的抗腫瘤作用生長(zhǎng)抑素用于NET治療的里程碑—PROMID研究生長(zhǎng)抑素治療NET的指南推薦20內(nèi)容21PROMID研究安慰劑對(duì)照、雙盲、前瞻性、隨機(jī)研究，以評(píng)估長(zhǎng)效奧曲肽對(duì)轉(zhuǎn)移性、來(lái)自于中腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)的控制效果:

一個(gè)來(lái)自PROMID研究組的報(bào)告評(píng)估長(zhǎng)效奧曲肽

的抗腫瘤作用IIIb期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照

位于德國(guó)的18個(gè)研究中心

參與(2001-2008)22PROMID:評(píng)估長(zhǎng)效奧曲肽的抗腫瘤活性III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究主要終點(diǎn):至疾病進(jìn)展時(shí)間(雙盲中心審查)次要終點(diǎn):客觀反應(yīng)率、總生存、生活質(zhì)量和安全性中腸NET患者

之前未接受其他治療組織學(xué)確認(rèn)

不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性

分化好的可測(cè)量(CT/MRI)功能性或非功能性長(zhǎng)效奧曲肽

30mg肌肉注射

28天一次安慰劑肌肉注射28天一次

隨機(jī)分組(1:1)治療持續(xù)直至發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡月數(shù)369121518ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6323在隨機(jī)入組時(shí)被刪失(n=2)在隨機(jī)入組時(shí)被刪失(n=3)在研究治療結(jié)束時(shí)被刪失(n=9)在隨機(jī)入組時(shí)被刪失(n=1)在隨機(jī)入組時(shí)被刪失

(n=0)在研究治療結(jié)束時(shí)被刪失

(n=3)PROMID患者流程未入組患者(n=5)診斷為非NET(n=3)腫瘤組織未進(jìn)行病理學(xué)審查(n=1)撤銷知情同意(n=1)注冊(cè)患者N=90隨機(jī)入組患者N=85長(zhǎng)效奧曲肽N=42安慰劑N=43保守ITT分析ITT分析保守ITT分析ITT分析符合方案人群分析符合方案人群分析ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6324PROMID患者人口統(tǒng)計(jì)資料長(zhǎng)效奧曲肽

(n=42)安慰劑

(n=43)總體

(n=85)中位年齡(范圍)63.5(38–79)61.0(39–82)62.0(38–82)性別 男性(%)

女性(%)47.652.453.546.550.649.4距離診斷時(shí)間,月(范圍)7.5(0.8–271.2)3.3(0.8–109.4)4.3(0.8–271.2)Karnofsky分?jǐn)?shù) ≤80

>8016.7%83.3%11.6%88.4%14.1%85.9%類癌綜合征*40.5%37.2%38.8%原發(fā)性腫瘤切除69.1%62.8%65.9%肝腫瘤負(fù)荷

0%

0–10%

10–25%

25–50%

50%

16.7%

59.5%

7.1%11.9%

4.8%

11.6%

62.8%

4.7%

9.3%

11.6%

14.1%

61.2%

5.9%

10.6%

8.2%奧曲肽顯像陽(yáng)性76.2%72.1%74.1%Ki-67高至2%97.6%93.0%95.3%CgA升高61.9%69.8%65.9%*無(wú)需奧曲肽進(jìn)行癥狀控制>60%為非功能性腫瘤患者ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6325PROMID研究的中期分析在64例事件發(fā)生后進(jìn)行中期分析中期分析時(shí)實(shí)際事件為67例腫瘤進(jìn)展和16例死亡

在中期分析時(shí)，原先計(jì)劃的162名患者中，已經(jīng)完成85名入組。隨訪至2008年6月。ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63長(zhǎng)效奧曲肽30mg:42名患者/26例事件中位TTP

=14.3月[95%CI:11.0–28.8]

安慰劑:43名患者/40例事件

中位TTP=6.0個(gè)月

[95%CI:3.7–9.4]時(shí)間（月）無(wú)腫瘤進(jìn)展的比例00.250.50.75106121824303642485460667278基于保守ITT研究腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低66%

HR=0.34;95%CI:0.20-0.59p=0.000072ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63PROMID研究結(jié)果:TTP27治療6個(gè)月時(shí)，長(zhǎng)效奧曲肽30mg獲得了很好的客觀療效(WHO標(biāo)準(zhǔn))長(zhǎng)效奧曲肽

(n=42)安慰劑(n=43)完全反應(yīng)(n)00部分反應(yīng)(n)11病情穩(wěn)定(n)2816疾病進(jìn)展(n)1023未知(n)33Wilcoxon-Mann-Whitney測(cè)試，P=0.0079ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6328長(zhǎng)效奧曲肽30mg改善了所有亞組患者的TTPArnoldR.墻報(bào)

A40,ASCO-胃腸癌癥討論會(huì),2009年1月,圣弗朗西斯科,美國(guó)29

長(zhǎng)效奧曲肽:10名患者/8例事件

中位TTP

10.35月安慰劑:11名患者/10例事件

中位TTP

5.45月分層log-rank檢驗(yàn)P<0.0001;HR=0.26[95%CI:0.14–0.50]

長(zhǎng)效奧曲肽:32名患者/18例事件

中位TTP

27.14月

安慰劑:32名患者/31例事件

中位TTP7.21月00.250.50.75106121824303642485460667278無(wú)腫瘤進(jìn)展的比例時(shí)間（月數(shù)）分層log-rank檢驗(yàn)P=0.345;HR=0.64[95%CI:0.25–1.63]00.250.50.75106121824303642485460無(wú)腫瘤進(jìn)展的比例時(shí)間（月數(shù)）患者腫瘤負(fù)荷≤10%患者腫瘤負(fù)荷>10%基于

ITT分析無(wú)論肝腫瘤負(fù)荷如何，長(zhǎng)效奧曲肽30mg都能明顯延長(zhǎng)患者的TTPArnoldR.etal.ASCO-GI200930長(zhǎng)效奧曲肽30mg使所有亞組的患者均獲益

長(zhǎng)效奧曲肽30mg改善所有亞組患者的TTP功能性或非功能性NET肝腫瘤負(fù)荷多少CgA升高或未升高下列患者顯著受益肝腫瘤負(fù)荷<10%(P=0.0009)ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6331長(zhǎng)效奧曲肽的安全性與先前研究保持一致該研究中觀察到的長(zhǎng)效奧曲肽安全性與先前研究一致。未觀察到治療相關(guān)的死亡11例長(zhǎng)效奧曲肽組和10例安慰劑組患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件影響:胃腸道(長(zhǎng)效奧曲肽n=6;安慰劑n=8)造血系統(tǒng)(長(zhǎng)效奧曲肽n=5;安慰劑n=1)一般健康狀態(tài),如疲勞、發(fā)熱(長(zhǎng)效奧曲肽n=8;安慰劑n=2)長(zhǎng)效奧曲肽組5例及安慰劑組0例患者由于發(fā)生嚴(yán)重不良事件而終止治療。ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-6332PROMID總結(jié)長(zhǎng)效奧曲肽30mg能顯著延長(zhǎng)分化好的、轉(zhuǎn)移性、中腸NET患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間。與安慰劑相比，長(zhǎng)效奧曲肽降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)66%。無(wú)論是否是功能性NET、肝腫瘤負(fù)荷大小或CgA升高與否，TTP均能得到很好的改善。安全性與先前研究一致。隨后會(huì)發(fā)生的患者交叉將會(huì)混淆之后的研究結(jié)果，如總生存情況。

中期分析后，研究將揭盲。

安慰劑組患者開(kāi)始接受長(zhǎng)效奧曲肽30mg治療。ArnoldR.etal.JCO200927(28):4656-63PROMID研究更新ASCO200934ASCO2009會(huì)議上發(fā)表的PROMID更新

隨訪至2009年5月中期分析結(jié)果在2009年1月的ASCOGI會(huì)議中被報(bào)道這是一個(gè)按照方案規(guī)定的，在64例事件發(fā)生后進(jìn)行的中期分析長(zhǎng)效奧曲肽30mg能顯著延長(zhǎng)患者TTP，因此該研究揭盲。2009年ASCO會(huì)議上數(shù)據(jù)的進(jìn)一步更新。更新的研究結(jié)果包括額外的11個(gè)月隨訪出現(xiàn)了一個(gè)額外事件35長(zhǎng)效奧曲肽30mg較安慰劑明顯延長(zhǎng)了TTPTime(months)基于ITT分析安慰劑中位TTP=5.9個(gè)月，長(zhǎng)效奧曲肽30mg中位TTP=15.6個(gè)月,p=0.00001700.250.50.751061218243036424854606672788490無(wú)腫瘤進(jìn)展的比例時(shí)間（月）長(zhǎng)效奧曲肽vs安慰劑

P=0.000017HR=0.33[95%CI:0.19–0.55]長(zhǎng)效奧曲肽:42名患者/27例事件

中位TTP=15.6月[95%CI:11.0–29.4]

安慰劑:43名患者/41例事件

中位TTP=5.9個(gè)月[95%CI:5.5–9.1]ArnoldR.etal.ASCOAnnualMeeting200936PROMID證實(shí)長(zhǎng)效奧曲肽

30mg抗腫瘤活性?shī)W曲肽上市后，晚期NET患者的總生存得到明顯改善

。長(zhǎng)效奧曲肽30mg顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性中腸NET患者的TTP長(zhǎng)效奧曲肽較安慰劑降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)67%安慰劑組中位TTP=5.9個(gè)月，長(zhǎng)效奧曲肽30mg組

中位TTP=15.6個(gè)月,p=0.000017無(wú)論患者亞組類型，如是否為功能性腫瘤、肝腫瘤負(fù)荷大小或CgA升高與否，TTP均能得到改善。無(wú)論是否有功能，晚期分化好的中腸NET患者均應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)效奧曲肽30mg治療。ArnoldR.etal.ASCOAnnualMeeting2009生長(zhǎng)抑素治療NET的原理生長(zhǎng)抑素用于NET的癥狀控制生長(zhǎng)抑素的對(duì)NET的抗腫瘤作用生長(zhǎng)抑素用于NET治療的里程碑--PROMID生長(zhǎng)抑素治療NET的指南推薦37內(nèi)容NET治療指南

已經(jīng)公布并定期更新了幾種指南，為臨床治療NET患者提供指導(dǎo)。以下為這些現(xiàn)行的全球性NET治療指南：

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)

發(fā)布了腫瘤學(xué)臨床