循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件

循證醫(yī)學(xué)第六講治療Treatment南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系姜紅英循證醫(yī)學(xué)南昌大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院1有關(guān)治療EMB步驟提出臨床問題（PICO模式）找出最恰當(dāng)?shù)难芯课恼略u價研究文章的科學(xué)性將臨床研究結(jié)果應(yīng)用于自己的病人有關(guān)治療EMB步驟提出臨床問題（PICO模式）2找出最恰當(dāng)?shù)难芯课恼抡页鲎钋‘?dāng)?shù)难芯课恼?循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件4第一節(jié)

系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價判斷系統(tǒng)綜述結(jié)果正確性的指導(dǎo)原則：1、是隨機化試驗的系統(tǒng)綜述嗎？2、該系統(tǒng)綜述是否說明了：檢索了所有相關(guān)文獻每一篇文獻有真實性的評價3、每一項研究結(jié)果之間是否有內(nèi)在聯(lián)系？4、分析時是否包括了所有患者的數(shù)據(jù)（或者說是利用了所有資料）？第一節(jié)

系統(tǒng)評價的質(zhì)量評價判斷系統(tǒng)綜述結(jié)果正確性的指導(dǎo)原則：5第二節(jié)

隨機對照試驗研究(RCT)

對治療性研究如何評價真實性重要性可用性第二節(jié)

隨機對照試驗研究(RCT)

對治療性研究如何評價6復(fù)習(xí)：臨床試驗（clinicaltrial）隨機對照試驗(RandomizedControlledTrial,RCT)隨機臨床試驗(RandomizedClinicalTrial,RCT)常用于對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗。其設(shè)計模式為復(fù)習(xí)：臨床試驗（clinicaltrial）隨機對照試驗(7藥物從研發(fā)到上市，大型結(jié)局試驗臨床前研究 臨床試驗藥化學(xué) IND* I期 II期 III期 NDA**IV期尋找 毒理學(xué) 國家 健康 病人 比較 注冊 大型新的化 療效研究 福利部門的 志愿者中 研究 研究 評價 結(jié)局（發(fā)合物 臨床前 評價 的療效 -小規(guī)模 -大型

生率/死亡 FDA,EMEA

研究 率）試驗

20-50例 50-100例 500-5000例

*研究性新藥= **新藥申請=

應(yīng)用于人類 新藥上市場

的一種新 申辦

化合物

知識水平2-4年2-6月3-6年1-3年藥物從研發(fā)到上市，大型結(jié)局試驗臨床前研究 臨床8RCT基本原則隨機化對比盲法RCT基本原則隨機化9隨機化方法

包括：隨機抽樣、隨機分組、實驗順序隨機

隱匿措施是否采??？簡單隨機化隨機區(qū)組法分層隨機化最小分配法隨機化方法

包括：隨機抽樣、隨機分組、實驗順序隨機

隱匿措施10設(shè)立對照必要性(1)不能預(yù)知的結(jié)局(2)向均數(shù)回歸(3)霍桑效應(yīng)(4)安慰劑效應(yīng)(5)潛在的未知因素的影響對照的種類(1)空白對照(2)標(biāo)準對照(有效對照)(3)自身對照(4)交叉對照(5)安慰劑對照

設(shè)立對照11不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）：若疾病的臨床病程非常容易預(yù)測，那么另設(shè)對照組就不太重要。但是，大部分治療決策所面對的臨床結(jié)局都不那么容易預(yù)測。

向均數(shù)回歸（regressiontothemean）：臨床上經(jīng)常見到的一種現(xiàn)象，即一些極端的臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。例如血壓水平處于特別高的5%的人，即使不治療，過一段時間再測量血壓時，可能會降低一些。

霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）：在實驗研究(干預(yù)研究)中，被研究者由于知道了自己成為了特殊被關(guān)注的對象后，所出現(xiàn)的改變自己行為或狀態(tài)的現(xiàn)象。不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）：12安慰劑效應(yīng)（placeboeffects）：某些疾病的患者，由于依賴醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)，因此，當(dāng)以主觀癥狀的改善情況作為療效評價指標(biāo)時，其“效應(yīng)”中可能包括有安慰劑效應(yīng)在內(nèi)。安慰劑(placebo)是一種無論在外觀、顏色、味覺、嗅覺上均與積極治療的藥品無從辨別的物品，但沒有特定已知的治療成分。常用的安慰劑有甜藥片或注射生理鹽水等。舉例止癢藥的臨床試驗循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件13安慰劑效應(yīng)對研究者與醫(yī)師有不同的意義。許多臨床干預(yù)都有特異和非特異的效果。對醫(yī)師和病人而言，排除了不經(jīng)治療而出現(xiàn)的效果之后的總的干預(yù)效果才是最重要的。然而，當(dāng)只有很少一部分的效果歸因于特異作用時，如果能知道整體效果中哪些是特異的，哪些是不特異的，就可避免采用危險的、不適的或昂貴的干預(yù)。潛在的未知因素的影響(X因子)：我們的知識總是有局限性的，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)的因素，但目前尚未被我們所認識。

循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件14盲法的應(yīng)用單盲(Singleblind)雙盲(doubleblind)三盲(tripleblind)開放試驗(opentrial)盲法的應(yīng)用15在臨床試驗中，盲法至少分為四個層次。A．負責(zé)分配病人到治療組的人不知道病人接受什么治療，才不會依照自己的意愿而是按順序?qū)⒉∪诉x入試驗；B．病人本身也不應(yīng)該知道自己接受什么治療，才不會改變自己的依從性或?qū)ΠY狀的報告；C．在研究中照顧病人的醫(yī)師也不知道每個病人接受什么治療，才不會對他們（可能是潛意識地）作不同的處理；D．最后，研究者在評價結(jié)果時無法區(qū)別誰是治療組，這樣才不會影響測量。在臨床試驗中，盲法至少分為四個層次。16盲法有許多重要的臨床問題（如手術(shù)、放療、飲食）幾乎不可能對病人和進行處理的醫(yī)師用盲法。有些治療可以用盲法，但由于藥物的生理效應(yīng)（如使用β受體阻斷劑會使心率減慢、癌癥的化療會造成骨髓抑制）是其經(jīng)常出現(xiàn)的特征，導(dǎo)致解盲。原則：在可能的情況下，盡量使用盲法。在評估結(jié)果是由主觀判定時，盲法的采用尤其重要。盲法有許多重要的臨床問題（如手術(shù)、放療、飲食）幾乎不可能對病17資料的收集排除(exclusions)：隨機分組前研究對象被排除

造成的問題：標(biāo)準越嚴格，代表性越差。入選的病人類型會決定結(jié)論的外推程度。退出(withdrawal)：隨機分組后研究對象離組

(1)不合格(ineligibility)：入選后剔除(2)不依從(nonconpliance)：自行退出(3)失訪(losstofollowup)：搬遷、死亡造成的問題：偏倚資料的收集排除(exclusions)：隨機分組前研究對象被18退出的處理原則不合格：保留在原組分析，ITT原則。

不依從：不能剔除,應(yīng)在原組采用ITT分析。應(yīng)調(diào)查不依從的原因與程度并詳細記錄。不依從率的高低與不依從的原因是資料分析的重要內(nèi)容之一。失訪：調(diào)查失訪的原因，詳細記錄失訪發(fā)生的時間。資料分析時須對失訪者的特征進行分析?？刹捎蒙娣治龅姆椒?，充分利用資料。退出的處理原則不合格：保留在原組分析，ITT原則。19RCT分組框架圖比較①+②和③+④ITT比較

②和③依從者分析比較②+④中轉(zhuǎn)組者和③+①中轉(zhuǎn)組者接受治療分析RCT分組框架圖比較①+②和③+④20三種分析方法意向治療分析（Intentiontotreatanalysis，ITT)又叫項目效應(yīng)分析，指所有病人被隨機分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成試驗，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進行結(jié)果分析，即比較①+②組和③+④組。效力分析：即依從者分析，比較②組和③組，而忽略①組和④組。接受治療分析：比較（①中轉(zhuǎn)組者）+③組和②+（④中轉(zhuǎn)組者）組。在評價項目的真實性時，ITT是最有效的方法

三種分析方法意向治療分析（Intentiontotrea21在一項冠狀動脈旁路手術(shù)的兩年隨訪研究中，將手術(shù)治療看作新方法，內(nèi)科治療作為對照。表1顯示的是兩年臨床轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)

在一項冠狀動脈旁路手術(shù)的兩年隨訪研究中，將手術(shù)治療看作新方法22表2三種分析方法結(jié)果

（死亡率）

表2三種分析方法結(jié)果（死亡率）

23三種分析方法比較ITT分析反映了兩種治療實際臨床應(yīng)用后的效果；但在評價治療方法的真正療效方面，如果試驗方法確實有效，應(yīng)用ITT分析會低估該試驗的治療效果。依從者分析未完全遵循最初的隨機分組。手術(shù)轉(zhuǎn)為內(nèi)科治療的26人中死亡6人，死亡率為23％，而內(nèi)科轉(zhuǎn)向手術(shù)治療者死亡率僅為4％。這種不依從在兩組間是不均衡的。因此在用依從者分析時，會高估手術(shù)治療的效果。用治療者分析時也高估了手術(shù)治療的效果。

三種分析方法比較ITT分析反映了兩種治療實際臨床應(yīng)用后的效果24確定評價指標(biāo)治療效果考核（臨床常用觀察指標(biāo)是癥狀的改善、實驗室結(jié)果等中間指標(biāo)，循證醫(yī)學(xué)常用終點指標(biāo)，這些指標(biāo)更客觀可靠。）有效率=治療有效例數(shù)/治療總例數(shù)×100%

治愈率=治愈人數(shù)/治療人數(shù)×100％病死率=因某病死亡人數(shù)/患某病人數(shù)×100％

N年生存率=n年存活病例數(shù)/隨訪滿n年的病例數(shù)×100％確定評價指標(biāo)治療效果考核25傳統(tǒng)的定量評價療效指標(biāo)率：有效率，治愈率，病死率，N年生存率效應(yīng)指標(biāo)：相對效應(yīng)評價：相對危險度(relativerisk,RR)比值比（oddsratio,OR）相對危險度減少值(relativeriskreduction，RRR)又叫保護率絕對效應(yīng)評價：絕對危險度減少值(absoluteriskreduction，ARR)傳統(tǒng)的定量評價療效指標(biāo)率：有效率，治愈率，病死率，N年生存26需治療人數(shù)

（numberneededtotreat,NNT）1988年Laupacis等人提出了NNT的概念，將其用于療效評價。NNT被定義為絕對危險度減少值的倒數(shù)，其含義是，為預(yù)防1例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時間內(nèi)應(yīng)用某一療法需治療的病人數(shù)。需治療人數(shù)

（numberneededtotreat,27NNH

(numberneededtoharm)NNH是NNT為負數(shù)的情況，即與對照相比，用某方法治療多少例可能會多產(chǎn)生1例被不良反應(yīng)危害的病人?？梢杂脕肀硎局委煂?dǎo)致的不良反應(yīng)的大小。其計算方法同NNT。NNH值越小，說明治療的副作用越大。NNH

(numberneededtoharm)NNH28各指標(biāo)計算公式設(shè)治療組事件發(fā)生率（experimentaleventrate）為EER，對照組事件發(fā)生率（controleventrate）為CER相對危險度

RR＝EER/CER公式1效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)

IE=CER/EER公式2相對危險度減少值，

RRR=(CER－EER)/CER公式3各指標(biāo)計算公式設(shè)治療組事件發(fā)生率（experimental29各指標(biāo)計算公式絕對危險度減少值

ARR＝CER－EER公式4NNT等于絕對危險度減少值的倒數(shù)，即

NNT＝1/ARR公式5各指標(biāo)計算公式30練習(xí)：高血壓病人降壓療效分析

計算RR、RRR（即RBI）、ARR（即ABI）、NNT？練習(xí)：高血壓病人降壓療效分析

計算RR、RRR（即RBI）、31

答案：答案：32NNT的95％可信區(qū)間等于ARR的95％可信區(qū)間的倒數(shù)。例如，某藥物的ARR及95％可信區(qū)間為10％（5％15％），則NNT＝10，95％可信區(qū)間為6.720。但當(dāng)治療無效時，如ARR仍為10％，而95％可信區(qū)間較寬且包含0，為－5％25％，依此計算出來的NNT＝10（－204）。1998年Altman提出了解決上述矛盾的辦法。

當(dāng)NNT為負數(shù)時，意指治療措施產(chǎn)生有害效應(yīng)，因此可以將NNT分解為NNT（H）：可用來表示副作用的大小NNT（B）上述可信區(qū)間可以描述為（NNTB4

NNTH20）。

NNT的95％可信區(qū)間等于ARR的95％可信區(qū)間的倒數(shù)。例如33NNT的擴展1996年shulzer和manicini提出完全成功1例的NNT（有效且無副作用）（NNTforunqualifiedsuccess,NNTUS）完全失敗1例的NNT（不僅無效且發(fā)生副作用）(NNHforunmitigatedfailure,NNHUF)綜合評價治療效果和治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，這使得NNT對治療的評價更全面NNT的擴展1996年shulzer和manicini提出34NNT的局限性是點值估計不同疾病間比較NNT是不恰當(dāng)?shù)?。NNT與治療、基線危險度有關(guān)，文獻中的NNT必須根據(jù)自己病人的基線危險度加以調(diào)整。NNT是特定時間的研究結(jié)果，只有當(dāng)治療結(jié)果相同、在同一時間內(nèi)，才能比較NNT的局限性是點值估計35治療作用精確性估計RRR的可信區(qū)間下限大于0，說明治療組明顯優(yōu)于對照組；上限小于0，說明治療組的措施是有害的樣本越大，可信區(qū)間越窄，結(jié)果越精確（復(fù)習(xí)結(jié)束）治療作用精確性估計RRR的可信區(qū)間下限大于0，說明治療組明顯36一、如何判斷是否來自真正的RCT？即：真實性評價（一）隨機分組1、隨機化：3層含義2、隱匿隨機分組（concealedrandomallocation)一、如何判斷是否來自真正的RCT？即：真實性評價（一）隨機分37循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件38循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件39循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件403、隨機化方法簡單隨機化隨機區(qū)組法（可避免兩組間人數(shù)的差異過大）

分層隨機化（減少重要因素在兩組分布不均勻）4、注意問題：基線可比性隨機化方法的詳細報道盲法安慰劑及雙盲雙模擬技術(shù)3、隨機化方法41（二）除干預(yù)因素外，兩組治療的一致性干擾（co-intervention)：治療組額外接受了有利的治療，夸大了此治療措施的療效。沾染（contamination)：對照組額外接受了有利的治療，夸大了對照組療法的療效。（二）除干預(yù)因素外，兩組治療的一致性干擾（co-interv42（三）隨訪的完整性失訪的原因：不良反應(yīng)、好轉(zhuǎn)、搬遷、拒絕創(chuàng)傷性檢查解決方法：陽性結(jié)果時，將治療組失訪算作無效，對照組陽性結(jié)果算作有效，重新計算療效指標(biāo)或者》20%不發(fā)表隨訪的時間長度足夠（三）隨訪的完整性失訪的原因：不良反應(yīng)、好轉(zhuǎn)、搬遷、拒絕創(chuàng)傷43（四）ITT分析失訪越少，PP與ITT分析結(jié)果越接近。亞組分析是否恰當(dāng)？重要但不可靠，不能過分強調(diào)（四）ITT分析失訪越少，PP與ITT分析結(jié)果越接近。44循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件45循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件46（五）結(jié)果指標(biāo)的評定癥狀改善指標(biāo)、實驗室中間指標(biāo)終點指標(biāo)：重要事件臨床發(fā)生率、病死率、致死率、生存質(zhì)量等，如不孕中的終點指標(biāo)以病人為中心（當(dāng)今世界潮流）、解決病人的問題采用與病人密切相關(guān)的指標(biāo)

（五）結(jié)果指標(biāo)的評定癥狀改善指標(biāo)、實驗室中間指標(biāo)47循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件48循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件49循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件50循證醫(yī)學(xué)(6-治療循證)課件51（六）RCT報告的書寫CONSORT包括4階段23個項目（參考附件）（六）RCT報告的書寫CONSORT包括4階段23個項目（參52RCT的快速評估RAM模式：R（randomization)-----分組是否隨機、是否隨機分配隱匿、有無代表性、干預(yù)外其它治療是否相等A（ascertainment)-----確定已追蹤病人的依從性，是否ITT分析、是否包括全部病人M（measurement)-----是否盲法、測量方法是否標(biāo)準化、指標(biāo)是否客觀RCT的快速評估RAM模式：53二、臨床試驗重要性評價（一）、療效有多大？？？真實的證據(jù)中首選RR、RRR、ARR高和NNT小的證據(jù)須要考慮經(jīng)濟因素注意不良反應(yīng)大小二、臨床試驗重要性評價（一）、療效有多大？？？54NNT的局限性點值估計有誤差，可計算95%