《藥理學》總論課件

《藥理學》總論31、園日涉以成趣，門雖設(shè)而常關(guān)。32、鼓腹無所思。朝起暮歸眠。33、傾壺絕余瀝，窺灶不見煙。34、春秋滿四澤，夏云多奇峰，秋月?lián)P明輝，冬嶺秀孤松。35、丈夫志四海，我愿不知老?！端幚韺W》總論《藥理學》總論31、園日涉以成趣，門雖設(shè)而常關(guān)。32、鼓腹無所思。朝起暮歸眠。33、傾壺絕余瀝，窺灶不見煙。34、春秋滿四澤，夏云多奇峰，秋月?lián)P明輝，冬嶺秀孤松。35、丈夫志四海，我愿不知老。醫(yī)學2《藥理學》楊奎醫(yī)學3第一篇總論一、緒論二、藥效學三、藥動學四、影響藥物效應的因素孔子曰：“師者，傳道授業(yè)解惑也?！睂W校的主要教育形式是課堂授課。教育為本，德育為先，德育的教育必須滲透在傳授知識之中，這樣就不是空洞的說教，而是有色有味、有趣有情的教育。語文教材中每篇精選的課文內(nèi)容都是對學生進行德育教育的最佳藍本，對學生滲透德育教育具有得天獨厚的優(yōu)勢。小學生正是樹立正確的人生觀、世界觀的最佳時期，這時應培養(yǎng)學生們正確的世界觀、人生觀，但僅靠幾節(jié)品德課是遠遠不夠的。實踐證明，德育教育和語文教學緊密結(jié)合起來，可取得很好的成效。下面淺談一下我的做法：一、緊扣文本，弘揚時代主旋律課本在選材上是充分考慮到文章所有表達內(nèi)容的，教導學生不能只停留在課文的表面上，而要以更多的思索，充分理解它所表達的含義。比如《豐碑》這一課，現(xiàn)在的學生是很難理解我們紅軍在長征時所遇到的困難的，對于現(xiàn)在不愁吃穿的他們是理解不了紅軍當時所處的環(huán)境的。紅軍為什么要長征？長征的目的是什么？他們遇到了哪些困難？首先要讓學生查找資料了解歷史背景，才能理解“豐碑”的真正含義，它所表現(xiàn)出的那種共產(chǎn)主義精神正是我們現(xiàn)在所缺乏的?？赏ㄟ^一個個問題引向更深入的思考：紅軍軍需處長是干什么的？管衣服的為什么會凍死？將軍開始擔心什么？最后為什么他又充滿了信心？孩子們通過對一個個問題深入的思考，不知不覺中，思想得到了進一步的升華。二、多種途徑，培養(yǎng)學生正確的審美觀現(xiàn)在的學生所處的環(huán)境是一個五彩繽紛的世界，學生們并非只在課堂上接受老師的教育，如不培養(yǎng)正確的審美觀，他們就不知什么是美的、什么是丑的。教師有必要的、有責任在教學時利用教材培養(yǎng)他們的審美觀，讓他們知道在現(xiàn)實生活中哪些是美的、哪些是丑的，必須讓學生們認清什么是應該學的、什么是應該遠離的。仍以《豐碑》、《金色們魚鉤》為例，在長征中，軍需處長、老班長是物資、食品的直接保管者，可是倒下的卻是他們，這給我們的震撼是多么巨大，他們用實際行動給我們樹立了一個個楷模，他們的優(yōu)秀品質(zhì)會給學生留下深刻的印象?？勺寣W生結(jié)合現(xiàn)代生活談談自己的看法，使他們樹立正確的審美觀，以大公無私為美，以舍己為人為美，以團結(jié)友愛為美，以勤儉節(jié)約為美。三、抓住詞句，指導朗讀感悟朗讀是幫助學生理解課文的內(nèi)容、明白所揭示的道理、感受寫作特點的手段，從而理解作者的寫作目的。如講《凡卡》一課時，我反復指導學生有感情地對比朗讀信的內(nèi)容和寫信時想的事兩部分，還指導學生朗讀重點句。其中學生朗讀：“……我沒爹沒娘，只有您一個親人了……”“……我的生活沒有指望了，連狗都不如……”讀著讀著，學生便不由自主地對凡卡產(chǎn)生了深深的同情。接著我又讓學生對“寄信后的事”進行想象，并討論“爺爺能不能收到凡卡的信”和“如果爺爺收到信，會不會帶凡卡回家，為什么”。課文結(jié)尾為什么要這樣寫？通過朗讀課文、討論，使學生深刻地認識到凡卡的悲慘命運是無法擺脫的，因為當時是黑暗的舊社會，從而激發(fā)了全體學生痛恨舊社會，珍惜今天的幸福生活。讀書時把心放在文章中，假設(shè)自己就是文章的主人公，就能讀出作者的情感來。四、利用故事，啟迪學生的高尚美德在小學語文課本中有許多生動有趣且內(nèi)容豐富的故事，如《誠實的孩子》、《幸福是什么》、《丑小鴨》、《三個兒子》等，利用這些故事的意義可以使學生受到熏陶，從而啟發(fā)學生逐步養(yǎng)成良好的思想品德，培養(yǎng)高尚的情操。在《誠實的孩子》一文中，講述了列寧在姑媽家做客，不小心打碎了桌子上的花瓶，開始不敢承認錯誤，欺騙姑媽，后來回家以后，主動寫信認錯的事。學生學習了這個故事，懂得了犯了錯誤應該勇于承認錯誤并改正錯誤。孝敬父母是我國的傳統(tǒng)美德，如今有許多獨生子女，在家長的寵愛下，不僅不知道孝敬父母，反而把父母當成呼來喚去的“傭人”，作為老師，我們可以利用課文內(nèi)的有關(guān)題材對學生進行教育。如第五冊第四課《三個兒子》一文中，通過寫三個兒子在看到各自的母親艱難地提水，只有一個兒子跑上去接過水桶幫助母親提水的事，贊揚了第三個兒子孝敬父母、體貼父母的美好品德，可啟發(fā)學生從小孝敬父母，為父母做力所能及的事。五、課外延伸，有效拓展德育教育的半徑對學生進行德育教育，既要挖掘語文教材中的德育教育內(nèi)容，又要延伸好教材內(nèi)容。除教材中的課文外，還要通過一些課外閱讀、習作、真實事例等加強對他們的德育教育，鼓勵學生重在實踐，培養(yǎng)良好的思想道德素質(zhì)；還要開展好課外活動，讓學生從活動中接受教育，從活動中樹立優(yōu)秀的思想；要為學生樹立德育榜樣，積極鼓勵學生向榜樣學習，從小培養(yǎng)有理想、有道德、有文化、有紀律的一代新人。小學生正處于啟蒙時期，是思想道德品質(zhì)形成發(fā)展的關(guān)鍵期，因此在小學語文教學中道德品質(zhì)教育是不可忽視的內(nèi)容。小學語文教材中的許多課文都為進行相關(guān)思想道德品質(zhì)教育提供了豐富的資源，要盡可能地啟發(fā)學生汲取古人優(yōu)秀的思想精髓，幫助他們形成理想人格。在教學過程中，教師要引導學生通過對課文的學習，加強思想道德品質(zhì)的修養(yǎng)，把道德人格的完善作為自己的人生目標。1注重講解1.1講解目的明確、內(nèi)容正確。在教學中講什么,怎樣講,什么時間講,教師在備課時要認真研究。切不可靈機一動,想起什么講什么,愿講多少講多少。1.2要抓住教材的關(guān)鍵,簡明扼要地進行講解。如教起跑,用抬(臀)、移(身)、壓(起跑器)、聽(發(fā)令聲)幾個字概括了動作的要領(lǐng),又如籃球教學中的三步上籃,可概括為:一大二小三高跳。語言簡明扼要,生動形象,條理清楚,學生喜歡聽,容易懂,記得住。講解還要根據(jù)對象的具體情況,運用術(shù)語,幫助學生建立正確的技術(shù)概念。1.3講解要符合學生的實際。對高年級的學生,可以運用他們已經(jīng)有的知識進行講解,如講解彎道跑為什么要求身體向內(nèi)傾斜時,可以聯(lián)系“離心力”的物理知識進行分析。對低年級學生可以聯(lián)系生活常識進行講解,如利用火車軌道在拐彎處外側(cè)高于內(nèi)側(cè)的道理來說明人在跑彎道時也應向內(nèi)傾斜。1.4講解要注意時機和形式。體育教學當中,大部分時間是讓學生練習,在學生練習過程中,教師要針對具體情況,隨時提出要求,給予指導。如在做支撐跳躍練習時,應提醒學生快推手;在跑的時候,要提醒學生放松肩部,用力后蹬。但是,在學生做靜止用力動作或者做危險性較大的動作時,如單雙杠,頭肘倒立,教師不要做過多的講解,以免分散學生的注意力,引起傷害事故。課上的講解除集中進行外,要加強個別講解。2注重示范2.1有明確的目的。教師每一次示范必須有明確的目的。在備課時,要根據(jù)課的任務、教材特點、學生情況來安排什么時間示范、示范多少次、重點示范什么。在教新教材時,為了使學生建立完整的動作概念,一般可先做一次完整動作的示范,然后根據(jù)教材情況做重點示范。動作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)還應盡量放慢示范的速度,邊示范邊講解。在進行復習教材時,則應根據(jù)學生對教材掌握的具體情況,做有針對性的示范。2.2示范要正確。學生掌握動作的過程,從生理學角度講,其本質(zhì)都是條件反射的建立與鞏固的過程,是條件刺激物(示范、講解等)和無條件刺激物(肌肉感覺)相結(jié)合的結(jié)果。教師示范不正確,就會使學生對動作概念理解不清楚,就會出現(xiàn)錯誤動作,錯誤動作經(jīng)過多次重復,就會形成錯誤的動力定型。所以教師必須認真地做好每一次示范時,每次示范力爭做到正確、熟練、輕快、優(yōu)美。由于學生對新事物感興趣,在教師第一次示范時,他們的注意力特別集中,留下的印象也最深刻,所以教師應特別注意做好第一次示范。2.3注意示范的位置和方向。示范的位置和方向如何,會影響示范的效果。示范位置的選擇要根據(jù)學生的隊形(為了使學生看得清楚,調(diào)動隊形也是必要的,但應盡量減少調(diào)動)、動作結(jié)構(gòu)的特點和安全要求而定。一般示范者要站在學生的正面,與學生視線垂直,使全部學生都能看清楚。示范的方向,應根據(jù)動作的結(jié)構(gòu)、要求學生觀察的動作環(huán)節(jié)和要素(速度、方向、路線等)而定。為了示范左右兩個方向的動作(如籃球防守時的左右移動),示范者應正面對著學生,稱正面示范。為了示范前后兩個方向的動作(如弓箭步動作),示范者應側(cè)面對著學生,稱側(cè)面示范,有些練習(如廣播體操),教師的示范采取面對學生與學生動作相反的做法,稱鏡面示范,目的是使學生動作方向正確、整齊。有些練習(如武術(shù)等)由于動作的技術(shù)復雜,教師難以做鏡面示范,而采取背對學生的方法進行,稱為背面示范。示范位置與方向的選擇,還應考慮到陽光、風向、周圍環(huán)境等情況,不要使學生面向陽光或迎風,盡量避開繁華和有特殊物的方向,以便集中學生的注意力。2.4示范與講解相結(jié)合,與學生練習相結(jié)合。示范與講解相結(jié)合,能使學生的直觀(看到的)和思維(通過示范和講解使學生思考動作的技術(shù)要求)結(jié)合起來,收到更好的效果。教師領(lǐng)著學生練習(如武術(shù)),把教師的示范與學生的練習結(jié)合起來,使學生把看到的(條件刺激)立即與肌肉活動聯(lián)系起來,能提高學生掌握動作的速度。但是,有些動作(如器械體操)在學生練習時,教師不宜進行示范,否則會引起傷害事故。2.5除了教師親自做示范之外,也可由動作掌握較好的學生做示范,這樣不僅可以起到與教師示范的相同作用,還能增強學生學習的信心。如果有條件,還應利用直觀教具(如照片、畫片等)進行教學。但使用時要防止學生注意力的轉(zhuǎn)移,或流于形式。3注重分解教學3.1分解教材時要考慮到各部分或段落之間的有機聯(lián)系,不要破壞動作本身的結(jié)構(gòu)例如教跳遠時,一般都把助跑和起跳兩個環(huán)節(jié)連在一起進行。3.2在進行分解后的各個部分的教學時,教師要向?qū)W生講清楚每個部分、段落在完整教材當中的位置,讓學生明確該部分與上、下部分,特別是與下部分的關(guān)系。3.3分解法要與完整法結(jié)合運用,最后達到掌握完整教材的目的。分解法是達到掌握完整教材的手段,使用的時間不宜過長,以免影響學生對完整教材的掌握;一般在學生對重點部分基本掌握時,就應該立即轉(zhuǎn)入完整法教學?！端幚韺W》總論31、園日涉以成趣，門雖設(shè)而常關(guān)?！端幚韺W》總1《藥理學》楊奎2醫(yī)學《藥理學》楊奎2醫(yī)學第一篇總論一、緒論二、藥效學三、藥動學四、影響藥物效應的因素3醫(yī)學第一篇總論一、緒論3醫(yī)學一、藥理學的研究內(nèi)容與任務1、藥理學(pharmacology)第一章緒論病原體藥物機體4醫(yī)學一、藥理學的研究內(nèi)容與任務第一章緒論病原體藥物機體4醫(yī)學(1)概念：研究藥物與機體間相互作用及作用規(guī)律的一門學科。(2)內(nèi)容：藥物效應動力學(pharmacdynamics)

藥物代謝動力學(pharmacokinetics)

影響藥物效應的因素藥物的不良反應(adversereaction)

禁忌癥(contraindication)第一章緒論5醫(yī)學(1)概念：研究藥物與機體間相互作用及作用規(guī)律的第一章緒(3)性質(zhì)：橋梁學科，屬基礎(chǔ)醫(yī)學范疇。(4)任務：闡明藥物作用機理指導臨床合理用藥

開發(fā)新藥及發(fā)現(xiàn)藥物新用途探索細胞生理、生化及病理過程第一章緒論6醫(yī)學(3)性質(zhì)：橋梁學科，屬基礎(chǔ)醫(yī)學范疇。第一章緒論6醫(yī)學2、藥理學的研究方法2.1基礎(chǔ)藥理學方法(1)實驗藥理學方法整體試驗(健康清醒和麻醉動物)

離體試驗(器官、組織、細胞和分子水平,觀察藥物)(2)實驗治療學方法：人體疾病的病理動物模型2.2臨床藥理學方法(以人體為研究對象)2.3新技術(shù)的應用（色譜學技術(shù)、電生理學技術(shù)、分子生物學技術(shù)、電鏡等）

第一章緒論7醫(yī)學2、藥理學的研究方法第一章緒論7醫(yī)學3、藥物(drug或pharmakon)3.1定義：預防治療診斷計劃生育3.2分類：傳統(tǒng)藥物與現(xiàn)代藥物3.3藥物、食物與毒物關(guān)系：無絕對界限，主要是劑量差別4、臨床藥理學(clincalpharmacology)

5、藥物治療學(pharmacotherapeutics)

第一章緒論8醫(yī)學3、藥物(drug或pharmakon)第一章緒論8醫(yī)學4、臨床藥理學(clincalpharmacology)

以患者為對象，利用現(xiàn)代理論、現(xiàn)代技術(shù)研究藥物的體內(nèi)處置過程與人體間相互作用的規(guī)律和機制，探討臨床用藥的安全性、有效性，制定個體化劑量方案，減少藥物不良反應和藥源性疾病的發(fā)生，已成為一門醫(yī)學與藥學、藥理學與治療學緊密結(jié)合的現(xiàn)代新興科學，即臨床藥理學

9醫(yī)學4、臨床藥理學(clincalpharmacology)5、藥物治療學(pharmacotherapeutics)“藥物治療”指一切用作治療、預防疾病或減輕痛楚的藥物或化學物質(zhì)。

藥物治療學突出能力培養(yǎng)，章節(jié)編排以藥理學通用的藥物分類法為主干，融入了藥物治療學所特有的疾病分類法，并結(jié)合實際需要，體現(xiàn)了“藥重在用，用好在理”的課程內(nèi)在規(guī)律，融會貫通、學以致用。

藥物治療學是研究藥物預防和治療疾病的理論方法的一門學科。藥物治療學的任務是針對疾病的病因和臨床發(fā)展過程，依據(jù)患者的病理、生理、心理和遺傳特征，制定和實施合理的個體化藥物治療方案，以獲得最佳的治療效果并承受最低的治療風險。

10醫(yī)學5、藥物治療學(pharmacotherapeutics)1二、藥理學發(fā)展簡史三、新藥開發(fā)與研究四、藥理學教學重點1、闡明藥物作用的基本規(guī)律（藥效學和藥動學）2、臨床用藥的基本規(guī)律（適應癥和禁忌癥）第一章緒論11醫(yī)學二、藥理學發(fā)展簡史第一章緒論11醫(yī)學Thereisnosafedrug,butsafedoctor!PDPK12醫(yī)學PDPK12醫(yī)學一、藥理作用的基本表現(xiàn)區(qū)別:藥物作用(drugaction)

藥物效應(pharmacologicaleffect)1、興奮(excitation)、亢進(augmentation)2、抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)、衰竭(failure)第二章藥效學13醫(yī)學一、藥理作用的基本表現(xiàn)第二章藥效學13醫(yī)學一、藥理作用的基本表現(xiàn)3、補充機體不足4、抑制或殺滅病原微生物、寄生蟲或癌細胞5、體液成分的改變6、組織形態(tài)學改變第二章藥效學14醫(yī)學一、藥理作用的基本表現(xiàn)第二章藥效學14醫(yī)學二、藥理作用的基本規(guī)律藥物作用的選擇性藥物作用的兩重性藥物作用的差異性量效關(guān)系和時效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系第二章藥效學15醫(yī)學二、藥理作用的基本規(guī)律第二章藥效學15醫(yī)學(一)藥理作用的選擇性(selectivity)1、定義2、產(chǎn)生原因：反應性高親和力大3、性質(zhì)：選擇性是相對的；選擇性高藥物活性高針對性強；第二章藥效學16醫(yī)學(一)藥理作用的選擇性(selectivity)第二章藥3、性質(zhì)：選擇性低藥物活性低作用廣泛，產(chǎn)生副作用較多；藥物分類依據(jù)臨床藥物治療選擇藥物的依據(jù)二、藥物作用的兩重性治療作用(Therapeuticaction)

不良反應(Untowardreaction)第二章藥效學17醫(yī)學3、性質(zhì)：選擇性低藥物活性低作用廣泛，產(chǎn)生第二章藥效學(一)治療作用對因治療(Etiologicaltreatment)

對癥治療(Symptomatictreatment)

補充療法(又稱替代療法)

臨床治療原則：

“急則治標，緩則治本，標本兼治”

第二章藥效學18醫(yī)學(一)治療作用第二章藥效學18醫(yī)學(二)不良反應(Untowardreaction)1、副作用(sidereaction)(1)定義(2)原因(3)性質(zhì)(特點)：隨治療目的而改變較輕微，可恢復可設(shè)法糾正或消除(配伍應用)

是藥物固有的作用第二章藥效學19醫(yī)學(二)不良反應(Untowardreaction)第二章(二)不良反應(Untowardreaction)2、毒性反應(Toxicaction)

急性毒性（Acutetoxicity）

慢性毒性（chronictoxicity）

3、后遺效應(Aftereffect)4、繼發(fā)性反應(Secondary)(又稱治療矛盾)第二章藥效學20醫(yī)學(二)不良反應(Untowardreaction)第二章(二)不良反應(Untowardreaction)5、變態(tài)反應(Allergy)

定義特點致敏原6、致畸胎、致突變及致癌作用第二章藥效學21醫(yī)學(二)不良反應(Untowardreaction)第二章震驚世界的化學藥物中毒

“反應停(thalidomide)事件”922醫(yī)學震驚世界的化學藥物中毒922醫(yī)學(三)藥物作用的差異性1、個體差異(Individualvariation)2、高敏性(Hyperreaction)3、耐受性(Tolerance)4、耐藥性(Resistance)或抗藥性5、劑量個體化第二章藥效學23醫(yī)學(三)藥物作用的差異性第二章藥效學23醫(yī)學(四)量效關(guān)系(Dose-effectrelationship)1、定義2、劑量的概念(1)劑量(2)無效量(3)最小有效量(Minimaleffectivedose,MED)

閾劑量(Thresholddose)第二章藥效學24醫(yī)學(四)量效關(guān)系(Dose-effectrelationsh2、劑量的概念(4)有效量或治療量(Therapeuticdose)(5)極量(Maximaldose)(6)最小中毒量(Minimaltoxicdose,MTD)(7)最小致死量(Minimallethaldose,MLD)MEDTDMDMTDMLD第二章藥效學25醫(yī)學2、劑量的概念第二章藥效學25醫(yī)學(四)量效關(guān)系(Dose-effectrelationship)3、量效曲線第二章藥效學對數(shù)劑量效應100%50%0最大效應閾劑量(1)藥物要達到一定濃度才產(chǎn)生效應；(2)在一定范圍內(nèi)，藥物的劑量增加效應增加；(3)效應增加不是無限制的；(4)閾劑量與引起最大效應劑量間的差距反映曲線坡度，常用直線化后的斜率(slope)表示，多數(shù)劇毒藥量效曲線的斜率比較陡；(5)量效曲線中段幾乎是直線，對稱點在反應率50%處，此處斜率最大，對于劑量變化的反應最靈敏，可用以代表藥物的效價或用作效價間的比較。26醫(yī)學(四)量效關(guān)系(Dose-effectrelationsh4、效力或效能(Efficacy)

效價強度(Potency)5、量反應(Gradedrespons)

質(zhì)反應(Quantalresponse)

半數(shù)有效量(50%Effectivedose,ED50)

半數(shù)致死量(50%Lethaldose,LD50)第二章藥效學是指藥物產(chǎn)生最大效應的能力,在量效曲線圖上指產(chǎn)生最大效應水平的高低。

是指該藥產(chǎn)生一定效應所需的劑量。劑量愈少，表示效價越高。

藥理效應的高低以數(shù)字或量分級表示的稱為量反應

。

觀察藥理效應以陰性或陽性（全或無）表示的稱為質(zhì)反應。（生存或死亡，驚厥或不驚厥）27醫(yī)學4、效力或效能(Efficacy)第二章藥效學是指藥物產(chǎn)28醫(yī)學28醫(yī)學6、治療指數(shù)(Therapeuticindex,TI)=LD50/ED50=最小中毒量(LD5)/最大治療量(ED95)安全范圍(Safetymargin)=(LD1-

ED50)/ED99×100%

第二章藥效學(六)時效關(guān)系：在藥動學部分介紹29醫(yī)學6、治療指數(shù)(Therapeuticindex,TI)第第二章藥效學第二節(jié)藥物作用的機制(mechanismofaction)一、藥物作用的方式(藥物作用原理)

藥物對機體發(fā)揮作用，都是干擾或參與機體內(nèi)在的各種生理和生化過程的結(jié)果，因此各類藥物的作用原理也是多種多樣的。

1、作用于離子通道：如鈣通道阻滯劑。

2、對酶的影響：碳酸酐酶抑制劑等

3、影響核酸代謝：磺胺類抑制葉酸代謝等30醫(yī)學第二章藥效學第二節(jié)藥物作用的機制(mechanism第二章藥效學

(一)藥物作用的方式(藥物作用原理)

4、干擾載體功能：如利尿劑。

5、影響免疫機制：免疫抑制或增強劑等

6、基因治療(genetherapy)：正?；蛐拚毕莼?/p>

7、理化條件改變：滲透壓改變、酸堿反應等

8、藥物補充：維生素、胰島素等。

9、改變生理遞質(zhì)的釋放或激素的分泌：麻黃堿等31醫(yī)學第二章藥效學(一)藥物作用的方式(藥物作用原理)31醫(yī)第二章藥效學

二、藥物作用的水平(一)分子水平

構(gòu)效關(guān)系(Structureactivity)：從分子水平上看，通常認為藥物與靶位首先由靜電相互吸引、氫鍵等形成初步結(jié)合，然后由范德華力、離子鍵或共價鍵等形成結(jié)合，使結(jié)合強化，并引起生物組分大分子物的立體構(gòu)象改變，從而引起藥理效應。32醫(yī)學第二章藥效學二、藥物作用的水平32醫(yī)學二、藥物作用的水平(二)量子水平（亞分子水平、電子水平）

藥物作用德特點是分子外周電子云的特性所決定的。第二章藥效學33醫(yī)學二、藥物作用的水平第二章藥效學33醫(yī)學三、藥物作用與受體(一)受體特性和概念

1、受體(Receptor)概念:見P142、受體特性(藥物與受體結(jié)合特點)

有內(nèi)源性配體(Ligand)

高度選擇性或高度特異性(specificity)

高度敏感性(sensitivity)

飽和性(saturability)與競爭性可逆性(reversibility)

多樣性(multiple-variation)

親和力(Affinity)

內(nèi)在活性(intrinsicactivity)或效能34醫(yī)學三、藥物作用與受體34醫(yī)學第二章藥效學3、受體作用學說(1)占領(lǐng)學說(occupationtheory)

[理論]

認為受體必須與藥物結(jié)合后才被活化，藥理效應的大小與受體被占領(lǐng)的數(shù)目成正比例。

[缺陷]

現(xiàn)知并非全部受體都被激動藥占領(lǐng)后才可發(fā)揮最大效應。產(chǎn)生最大效應時常有95-99%的受體并未被占領(lǐng)，這些受體稱為儲備受體(Sparereceptor)

35醫(yī)學第二章藥效學3、受體作用學說35醫(yī)學D+RDRE

K1K2K2K1=KD即[D][R][DR]KD=K1為結(jié)合速率K2為解離速率

親和力(affinity)用KD

表示，也是解離常數(shù)設(shè)受體總數(shù)為RT,RT=R+DRR=RT-DRKD=[D]([RT]–[DR])[DR]36醫(yī)學D+RDR當[D]>>KD時，[DR]/[RT]=100%,[DR]=[RT]當[D]=KD時,[DR]/[RT]=50%親和力當[D]=0時，[DR]=0，效應（E）為零。經(jīng)推導得：[DR][D][RT]KD+[D]

E[DR][D]Emax[RT]KD+[D]===37醫(yī)學經(jīng)推導得：===37醫(yī)學KD單位為摩爾。KD值越大，親和力越小親和力指數(shù)：pD2=－logKD(與親和力成正比)pD2中的2表示激動藥濃度乘2倍才能達到最大效應。內(nèi)在活性

0<<1

E[DR]Emax[RT]

=.

兩藥親和力相同時，效能取決于內(nèi)在活性內(nèi)在活性相同時，效價強度取決于親和力38醫(yī)學KD單位為摩爾。KD值越大，親和力越小內(nèi)在活性E10050pD2–logCE(%)10050pD2xpD2ypD2z

–logC

xyzabc

藥物的內(nèi)在活性及其與受體的親和力對量效關(guān)系的影響a,b,c三藥pD2相同，但Emax遞減。反映內(nèi)在活性大小x,y,z三藥Emax相同，但pD2遞減反映親和力大小39醫(yī)學E10050pD2–logCE(%)10050pD2x第二章藥效學(2)速率學說(Ratetheory)

[理論]

認為藥物效應的強弱并不取決于受體被占領(lǐng)的多少，而取決于藥物-受體復合物的解離速度。激動藥與受體結(jié)合后迅速解離，每次碰撞發(fā)出一個興奮“量子”傳給效應器。拮抗藥與受體結(jié)合后難解離或不解離，從而使激動藥失去結(jié)合對象而不能發(fā)揮作用。部分激動藥介乎其間。40醫(yī)學第二章藥效學(2)速率學說(Ratetheory)40(3)二態(tài)模型學說(變構(gòu)學說,Twomodeltheory)

[理論]

認為受體有兩種構(gòu)象狀態(tài)，活化狀態(tài)(R*)與失活狀態(tài)(R)，且可互變。前者的受點與激動藥有親和力，后者的受點與竟爭性對抗藥有親和力。激動藥與(R*)結(jié)合，引起生理效應。對抗藥與R結(jié)合，不發(fā)生生理效應。當激動藥與對抗藥同時存在時，二者競爭受體，至于是否引起生理效應則取決于R*-激動藥復合物與R-對抗藥物復合物的比例。

誘導契合(inducedfit):藥物小分子可以誘導生物大分子蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化，使其立體構(gòu)象更加適宜藥物分子結(jié)構(gòu)。41醫(yī)學(3)二態(tài)模型學說(變構(gòu)學說,Twomodeltheor(三)作用于受體的藥物分類1、激動劑（agonist）完全激動劑(fullagonist)

：親和力大，內(nèi)在活性()=1pD2

部分激動劑(partialagonist)：

親和力可能大，但內(nèi)在活性<1，>00<<1,Emax

小。單用表現(xiàn)激動作用，與激動劑合用可能出現(xiàn)競爭性拮抗作用42醫(yī)學(三)作用于受體的藥物分類42醫(yī)學2、拮抗劑(antagonist)親和力強，

=0

競爭性拮抗劑competitiveantagonist

非競爭性拮抗劑noncompetitiveantagonist競爭性拮抗：與激動劑競爭結(jié)合同一受體，該結(jié)合效應為可逆的。非競爭性拮抗：可與激動劑競爭結(jié)合同一受體，但結(jié)合為不可逆的?；虿慌c激動劑結(jié)合同一受體，但影響激動劑與受體結(jié)合后的效應43醫(yī)學2、拮抗劑(antagonist)親和力強，=04按質(zhì)量作用定律，D與I競爭與R結(jié)合

[RT]=[R]+[DR]+[IR]競爭性拮抗劑與受體結(jié)合越強（親和力越大）其拮抗能力越強，常用pA2（拮抗參數(shù)）表示競爭性拮抗劑的作用強度（親和力）。pA2中的2指拮抗劑和激動劑并用時，激動劑濃度加倍才能達到激動劑原先的效應。此時該競爭性拮抗劑的負對數(shù)摩爾濃度的值即pA2。pA2越大，拮抗作用越強(1)競爭性拮抗劑44醫(yī)學按質(zhì)量作用定律，D與I競爭與R結(jié)合(1)競爭性拮抗劑44醫(yī)

使激動劑量效曲線平行右移（KD值變化），最大效應（Emax）不變。

pA2值越大，表示該拮抗劑對相應受體的親和力越強。

競爭性拮抗的特點是

45醫(yī)學競爭性拮抗的特點是45醫(yī)學

可與R牢固結(jié)合，使能與D結(jié)合的R數(shù)量減少通過阻斷受體后某一環(huán)節(jié)，使受體—效應減弱其特點為激動劑的Emax下降：效能下降

變化

,量效曲線右移激動劑的KD

不變,親和力不變(2)非競爭性拮抗藥46醫(yī)學可與R牢固結(jié)合，使能與D結(jié)合的R數(shù)量減少(2)非競爭性Emax虛線為單用激動劑量效曲線加入競爭性拮抗劑后激動劑的量效曲線平行右移最大效應不變E-logC競爭性拮抗劑對激動劑量效曲線的影響47醫(yī)學EmaxE-logC47醫(yī)學E-logCabca為激動劑的量效曲線b為加入部分激動劑后激動劑的量效曲線c為加入更高濃度部分激動劑后激動劑的量效曲線部分激動劑對激動劑量效曲線的影響48醫(yī)學E-logCabca為激動劑的量效曲線部分激動劑對激動劑量效a為激動劑量效曲線b為加入非競爭性拮抗劑后激動劑的量效曲線c為加入更大劑量拮抗劑后激動劑的量效曲線

abcEpD2a,b,c

–logC非競爭性拮抗對激動劑量效曲線的影響49醫(yī)學a為激動劑量效曲線abcEpD2a,b,c

pD2與pA2區(qū)別：

pD2：激動藥產(chǎn)生50%最大效應時，游離藥物摩爾濃度的負對數(shù)值，表示激動藥對受體親和力。

pA2：競爭性拮抗劑使2倍激動藥產(chǎn)生原來效應，此時拮抗劑摩爾濃度的負對數(shù)值，表示拮抗劑對受體親和力。50醫(yī)學pD2與pA2區(qū)別：50醫(yī)學四、藥物作用與跨膜信息傳遞(一)跨膜信息傳遞的受體分類

G蛋白耦聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptor)

門控離子通道型受體酪氨酸激酶受體細胞內(nèi)受體/基因活性受體/細胞核激素受體細胞因子受體其他酶類受體51醫(yī)學四、藥物作用與跨膜信息傳遞51醫(yī)學(二)細胞內(nèi)信息的傳遞

細胞內(nèi)第二信使(secondmessenger)

包括：AC、GC、PLA2、PLC、IonCh

功能：將獲得的信息增強、放大、分化、整合并傳遞給效應細胞特定的反應系統(tǒng)而產(chǎn)生生理功能和藥理效應

52醫(yī)學(二)細胞內(nèi)信息的傳遞52醫(yī)學

細胞內(nèi)第三信使

負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的其他信息分子，他參與基因調(diào)控，促進細胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程。53醫(yī)學53醫(yī)學第三章藥動學

概述

1、“藥物代謝動力學”(pharmacokinetics)定義

2、藥動學的基本過程：吸收、分布、代謝及排泄

3、體內(nèi)過程(ADME)

吸收、分布、排泄——位置轉(zhuǎn)運代謝——藥物結(jié)構(gòu)變化

4、臨床意義：新藥設(shè)計，改進劑型，優(yōu)化給藥方案，提高療效，減少不良反應54醫(yī)學第三章藥動學概述54醫(yī)學藥動學定義體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)55醫(yī)學藥動學定義體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律藥物體內(nèi)處置5556醫(yī)學56醫(yī)學DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線57醫(yī)學DrugatabsorptionsiteMetabol

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運（一）生物膜與藥物轉(zhuǎn)運

生物膜：定義：細胞膜和亞細胞膜總稱基本結(jié)構(gòu)：是以類脂質(zhì)雙分子層的有序排列為骨架；鑲嵌著蛋白質(zhì)（如離子通道、載體、受體的酶等）；貫穿膜內(nèi)外的許多直徑4A的膜孔。

藥物轉(zhuǎn)運(trasportation):藥物通過生物膜的運動過程58醫(yī)學第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程58醫(yī)學

液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)59醫(yī)學液態(tài)鑲嵌模型示意圖糖類蛋白質(zhì)脂質(zhì)59醫(yī)學（二）藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式

1、被動轉(zhuǎn)運(Passivetransport)

(1)定義：又稱下山（Downhill）轉(zhuǎn)運，即藥物從濃度高的一列向?qū)?cè)擴散滲透。

(2)特點：

不消耗能量不需載體不受飽和限速和競爭性抑制的影響轉(zhuǎn)運受藥物分子大小、脂溶性、極性的影響

60醫(yī)學（二）藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式60醫(yī)學(3)形式被動轉(zhuǎn)運膜孔擴散（濾過）脂溶擴散（簡單擴散）☆載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散61醫(yī)學(3)形式被動轉(zhuǎn)運61醫(yī)學簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散62醫(yī)學簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運62醫(yī)學①脂溶擴散（簡單擴散）

定義：藥物多屬脂溶性，可溶于膜的類脂質(zhì)層中擴散通過。

影響因素：藥物油/水分配系數(shù)(脂溶性)

膜的面積藥物解離度：解離常數(shù)ka(pKa)

周圍體液的pH

pKa：即是弱酸性或弱堿性藥物溶液在50%解離時的pH值。

pH與pKa微小的差異可顯著改變藥物的解離度，從而影響藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運。

63醫(yī)學①脂溶擴散（簡單擴散）pKa：即是弱酸性或弱堿性藥物溶液在564醫(yī)學64醫(yī)學A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量10165醫(yī)學A+H+HAHAH++A[A]10p藥物所在體液的pH值藥物體液pH值非解離脂溶性透過生物膜弱酸性酸多大易弱酸性堿少小難弱堿性堿多大易弱堿性酸少小難66醫(yī)學藥物所在體液的pH值藥物體液pH值非解離脂溶性透過生②膜孔擴散（膜孔濾過）

定義:是指有外促進的擴散，如腎小球的過濾就有血壓（靜水壓力）的促進使藥物或代謝物由腎小球向腎小管轉(zhuǎn)運。藥物多是分子量小于

100kDa，直徑小于4A的水溶性物質(zhì)均可通過膜孔擴散如水、乙醇、乳酸和尿素等。

影響因素：藥物分子量大小濾過膜面積及孔徑③易化擴散（Facilitateddiffusion）定義：是膜內(nèi)載體促進代謝物擴散的一種方式。特點：a、不耗能，不能逆濃度差轉(zhuǎn)運。

b、特異性高，有競爭性抑制現(xiàn)象(如葡萄糖)67醫(yī)學②膜孔擴散（膜孔濾過）67醫(yī)學2、主動轉(zhuǎn)運(activetransport)(1)定義：又稱上山（Uphill）轉(zhuǎn)運，即逆深度（或電位）梯度轉(zhuǎn)運。

(2)特點：消耗能量

可逆濃度（或電位）梯度轉(zhuǎn)運

需載體，因而有特異選擇性和競爭抑制（如近曲小管主動分泌PNC受丙磺舒的競爭）對藥物在體內(nèi)的不均勻分布及腎排泄影響較大，而與吸收關(guān)系較小。68醫(yī)學2、主動轉(zhuǎn)運(activetransport)68醫(yī)學3、吞飲(pinocytosis)

,又稱胞飲(cellulardrinking)

定義：它是一種非選擇性的連續(xù)攝取細胞外基質(zhì)中液滴的內(nèi)吞過程。吞入的物質(zhì)通常是液體或溶解物。特點：屬消耗能量的主動轉(zhuǎn)運4、胞吐(exocytosis)

定義：運輸小泡通過與細胞質(zhì)膜的融合將內(nèi)容物釋放到細胞外基質(zhì)的過程稱為胞吐作用,

膜融合是通過融合蛋白的幫助完成的。胞吐作用的結(jié)果一方面將分泌物釋放到細胞外，另一方面小泡的膜融入質(zhì)膜,使質(zhì)膜得以補充。特點：屬消耗能量的主動轉(zhuǎn)運69醫(yī)學3、吞飲(pinocytosis)

,又稱胞飲(cel二、藥物的吸收及其影響因素吸收的定義：是指藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程。除直接注入血管外，一般的給藥方法都要經(jīng)過細胞膜的轉(zhuǎn)運。常用Ka（吸收速度常數(shù)）：表示吸收快慢；常用F（生物利用度）：表示吸收的程度。吸收的途徑:見后70醫(yī)學二、藥物的吸收及其影響因素70醫(yī)學(一)胃腸道吸收給藥方式吸收部位口服(peros)小腸粘膜舌下(sublingual)頰粘膜直腸(perrectum)直腸粘膜71醫(yī)學(一)胃腸道吸收給藥方式吸收部位口服(peros)小腸粘膜1、口服(po，peros)

主要吸收部位：小腸影響因素：藥物理化性質(zhì)(脂溶性、解離度、分子量)

藥物劑型：固體制劑，液體制劑首過消除(firstelimination)

吸收環(huán)境：胃排空，腸蠕動、胃內(nèi)容物多少和性質(zhì)

有些藥物口服后，在未進入體循環(huán)之前首先在胃腸道、腸黏膜細胞和肝臟被代謝滅活一部分，導致進入血液循環(huán)的實際藥量減少，藥效降低，這種現(xiàn)象稱首過消除。72醫(yī)學1、口服(po，peros)有些藥物口服后，在未進73醫(yī)學73醫(yī)學2、直腸給藥(perrectum)

缺點：仍有首過消除；吸收不如口服優(yōu)點：防止藥物對上消化道刺激3、舌下給藥(sublingual)

優(yōu)點：無首過消除，吸收快(二)腸外給藥1、吸入給藥(inhalation)

優(yōu)點：無首過消除，吸收快2、經(jīng)皮膚給藥(transdermal)

皮膚因表面有角質(zhì)層的屏蔽，一般藥物不易透過，但一些脂溶性小分子在促滲劑的作用下也可增進透過并吸收進入血循，作用穩(wěn)定持久，稱透皮吸收。74醫(yī)學2、直腸給藥(perrectum)74醫(yī)學3、注射給藥(1)靜脈注射(i.v)、靜脈點滴(ivgtt)

優(yōu)點：無首過消除，無吸收過程，作用快(2)皮下注射(Sc,ih)、肌肉注射(im)

特點：經(jīng)毛細血管及淋巴內(nèi)皮細胞擴散進入血液循環(huán)(3)動脈注射優(yōu)點：發(fā)揮局部作用，減少全身的不良反應75醫(yī)學3、注射給藥75醫(yī)學（三）吸收的方式1、被動方式：多數(shù)藥物2、載體轉(zhuǎn)運：少數(shù)營養(yǎng)代謝物及其同類藥物3、吞噬（Phagocytosis）：處理、移走4、胞飲（Pinocytosis）：可能是口服某些食物蛋白質(zhì)致敏的原因所在。（四）影響吸收方式

1、藥物本身的性質(zhì)

2、劑型的崩解及藥物的溶解

3、胃內(nèi)容物，胃排空速度，胃內(nèi)蠕動情況

4、注射藥物部位的血流情況76醫(yī)學（三）吸收的方式76醫(yī)學三、藥物的分布(distribution)及其影響因素（一）定義：藥物隨血液循環(huán)不斷透出血管轉(zhuǎn)運到各器官組織的過程稱為分布。

（二）特點：多數(shù)是不均勻的，且處于動態(tài)平衡狀態(tài)中

（三）意義：藥理作用強度取決于藥物在靶器官的濃度。了解藥物在體內(nèi)的分布有助于認識和掌握藥物的作用與應用。例如：銻劑在肝濃度高，常致肝損害；汞劑在腎濃度高，常致腎損害；季銨鹽難穿透血腦屏障，不具中樞作用等。一般說藥物血漿濃度與劑量及藥效成比例，是觀察藥效與確定劑量的可靠指標。77醫(yī)學三、藥物的分布(distribution)及其影響因素77醫(yī)(四)決定藥物在體內(nèi)分布的因素1、血漿蛋白結(jié)合率(1)定義：一般是指在治療量時藥物（與血漿蛋白）結(jié)合的百分率,血藥濃度增高時結(jié)合量增加而結(jié)合率下降。(2)特點：①結(jié)合型藥物活性消失，也不被代謝或消除；

②結(jié)合是疏松的，可逆的，經(jīng)常處于動態(tài)平衡；

③是藥物在體的一種暫時儲存形式;

④結(jié)合有一定的限量，達到飽和（飽和性）后繼續(xù)增加劑量，游離藥物濃度就會迅速上升而引起毒性反應。

⑤競爭抑制性（藥物與藥物，藥物與內(nèi)源性代謝物競爭，如新生兒核黃疸：磺胺藥抑制膽紅素與血漿蛋白結(jié)合）。78醫(yī)學(四)決定藥物在體內(nèi)分布的因素78醫(yī)學2、組織親和力如碘——甲狀腺鈣——骨骼四環(huán)素與鈣絡合→沉積于骨骼及牙齒中→兒童骨骼生長抑制和牙齒發(fā)黃3、體液的pH與藥物理化特性生理情況下：細胞內(nèi)液pH7.0，細胸外液pH7.4

弱酸性藥：解離多，不易進入細胞弱堿性藥：易解離，不易透出,細胞內(nèi)濃度高，解離少，易進入細胞提升血液PH值：使弱酸性藥物在細胞外液增多，使弱堿性藥物向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移增多。如苯巴比妥中毒：口服NaHCO3堿化血及尿，減少腦中藥物，促進排泄，是重要救治措施。79醫(yī)學2、組織親和力79醫(yī)學3、體液的pH與藥物理化特性生理情況下：細胞內(nèi)液pH7.0，細胸外液pH7.4

弱酸性藥：解離多，不易進入細胞弱堿性藥：易解離，不易透出,細胞內(nèi)濃度高，解離少，易進入細胞提升血液PH值：使弱酸性藥物在細胞外液增多，使弱堿性藥物向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移增多。如苯巴比妥中毒：口服NaHCO3堿化血及尿，減少腦中藥物，促進排泄，是重要救治措施。80醫(yī)學3、體液的pH與藥物理化特性80醫(yī)學4、體內(nèi)屏障（細胞膜屏障）(1)血腦屏障(Blood-barrier)

是血液與腦細胞、血液與腦脊液間，腦脊液與腦細胞間的三種隔膜的總稱。特點是：穿透性較差，分子較大或極性較高的藥物不能穿透血腦屏障；腦膜炎癥可以增加穿透性。

(2)胎盤屏障(Placentalbarrier)

是由胎盤將母親與胎兒血液隔開的屏障，穿透性較血腦屏障高，藥物易透過，進入胎兒循環(huán)引起胎兒中毒及畸胎的危險。81醫(yī)學4、體內(nèi)屏障（細胞膜屏障）81醫(yī)學血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成82醫(yī)學血腦屏障由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成82醫(yī)學5、局部器官的血流量(1)肝、腎＞腦＞心肌肉＞皮膚＞脂肪、骨骼

(2)再分布（Redistribwtion）：脂肪組織血流量小，但比腦組織多10倍以上，攝取硫噴妥鈉的能力也大，所以硫噴妥鈉又逐漸自腦向脂肪轉(zhuǎn)移，以致病人迅速清醒。這叫藥物在體內(nèi)的再分布。(3)脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲庫。83醫(yī)學5、局部器官的血流量83醫(yī)學三、藥物的轉(zhuǎn)化及其影響因素藥物轉(zhuǎn)化定義:指藥物在體內(nèi)發(fā)生了化學變化,又稱生物轉(zhuǎn)化(Biotransformation)或代謝(metabolism)。意義:因為絕大多數(shù)藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后失去藥理活性，并提高了極性與水溶性，有利于最后排出體外。藥物起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除。藥物消除方式：體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，排泄84醫(yī)學三、藥物的轉(zhuǎn)化及其影響因素84醫(yī)學代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性

活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水排泄85醫(yī)學代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物86醫(yī)學86醫(yī)學(一）藥物轉(zhuǎn)化過程

第一步：包括氧化、還原或水解過程；其產(chǎn)物多數(shù)是滅活的代謝物，也有不少藥物經(jīng)過這一步驟變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物，因此不能簡單地把藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化叫做解毒作用。

第二步：即第一步驟的產(chǎn)物再經(jīng)過與體內(nèi)的某種代謝物結(jié)合，結(jié)合的產(chǎn)物一般極性較高，水溶性加大，藥理活性減少或消失。經(jīng)過第二步驟的生物轉(zhuǎn)化，藥物本身及其作用均趨消除。

(二)藥物轉(zhuǎn)化的結(jié)果

滅活(inacttivation)

活化(activation)

87醫(yī)學(一）藥物轉(zhuǎn)化過程87醫(yī)學(四)藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)

1、肝微粒體藥物代謝酶系（肝藥酶）

定義:藥物生物轉(zhuǎn)化要靠酶的促進，主要是肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，其生理意義在于促進某些生理代謝物，它也對藥物發(fā)揮生物轉(zhuǎn)化作用，故稱肝藥酶。其中主要的氧化酶是細胞色素P-450。

特點:①選擇性低；②酶變異性大(個大差異大，受許多先后天因素影響);③活性有限；④藥物易誘導肝藥酶活性增強或減弱。

2、非微粒體酶系

MAOAchE88醫(yī)學(四)藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)88醫(yī)學(四)影響藥物轉(zhuǎn)化的因素1、藥酶誘導劑

定義：能增強藥酶活性或使藥酶合成加速的藥物。

藥物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥英鈉

舉例：苯巴比妥+雙香豆素→[雙香豆素]↓→苯巴比妥（停用）→[雙香豆素]↑

意義：可以解釋連續(xù)應用這些藥物產(chǎn)生耐受性及交叉耐受性，停藥酶化，藥物的相互作用和個體差異等產(chǎn)生的原因之一。89醫(yī)學(四)影響藥物轉(zhuǎn)化的因素89醫(yī)學90醫(yī)學90醫(yī)學2、藥酶抑制劑定義：減弱藥酶活性或減少其合成的藥物。

藥物：P31

灰嬰綜合征:是指新生兒與早產(chǎn)兒使用氯霉素劑量過大，可致出現(xiàn)嘔吐、呼吸急促或不規(guī)則、皮膚發(fā)灰、低體溫、軟弱無力等癥狀，甚至造成死亡。在正常情況下，氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合成為無活力的物質(zhì)從腎臟排出。但是，胎兒因肝臟內(nèi)某些酶系統(tǒng)發(fā)育不完全，使氯霉素與葡萄糖醛酸結(jié)合能力較差。因此，氯霉素便在胎兒體內(nèi)蓄積，進而影響新生兒心血管功能，導致出現(xiàn)上述“灰嬰綜合征”的癥狀。

3、肝功能狀態(tài)91醫(yī)學2、藥酶抑制劑91醫(yī)學92醫(yī)學92醫(yī)學是非題下列關(guān)于藥酶誘導劑的敘述：使肝藥酶活性增加可能加速本身被肝藥酶代謝可加速被肝藥酶轉(zhuǎn)化的藥物的代謝可使被肝藥酶轉(zhuǎn)化的藥物血藥濃度升高可使被肝藥酶轉(zhuǎn)化的藥物血藥濃度降低93醫(yī)學是非題下列關(guān)于藥酶誘導劑的敘述：93醫(yī)學五、藥物的排泄(Excretion)及其影響因素（一）排泄方式：主動分泌、被動擴散

（二）排泄的產(chǎn)物：藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化變?yōu)闃O性高的水溶性代謝物；也有藥物原形。

（三）排泄的途徑

1、腎臟排泄游離藥物及代謝物→腎小球過濾→腎小管→再吸收或排泄(1)極性高、水溶性大、不易透入腎小管細胞的藥物能順利通過腎小管而排泄(2)脂溶性大的藥物在腎小管內(nèi)易被再吸收，排泄就慢。(3)在近曲小管分泌的藥物一般排泄較快，可分為弱酸性類（如PNC、速尿、丙磺舒、尿酸等）和弱堿性類（如苯丙胺、奎寧等）。它們由兩個不同的通道分泌，可能是分別由兩種載體主動轉(zhuǎn)運的。94醫(yī)學五、藥物的排泄(Excretion)及其影響因素94醫(yī)學主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)濾過(Filtration)Kidney95醫(yī)學主動分泌被動重吸收濾過Kidney95醫(yī)學

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收Kidney96醫(yī)學酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿腎小球濾過率(G(4)因此同類藥物相互間有競爭性抑制作用：例如丙磺舒抑制PNC排泄可延長并增強其藥效，速尿抑制尿酸排泄可誘發(fā)痛風癥。(5)尿液PH決定藥物的解離度，影響藥物在遠曲小管再吸收，從而影響其排泄。臨床上堿化尿液。(6)藥物經(jīng)過腎臟的濃縮在尿中可以達到很高濃度，如鏈霉素，是其用于泌尿道感染的根據(jù)之一，也與春腎臟刺激作用有關(guān)。磺胺藥在尿中濃縮超過其溶解度時就會在腎小管內(nèi)沉淀，從而引起腎臟毒性反應。(7)腎臟功能不足時應禁用或慎用那些主要經(jīng)腎臟排泄的藥物。97醫(yī)學(4)因此同類藥物相互間有競爭性抑制作用：97醫(yī)學臨床上可以利用改變腎小管內(nèi)液體的pH，以改變其中解離型與非解離型藥物的比率來加速或延緩排泄。尿液酸堿度對弱酸性（水楊酸）及弱堿性

（苯丙胺）藥物在腎小管內(nèi)再吸收的影響苯巴比妥苯巴比妥98醫(yī)學臨床上可以利用改變腎小管內(nèi)液體的pH，以改變其中解離型與非解2、膽汁排泄某些藥物經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化成為極性高的水溶性代謝物后向膽管分泌。這些藥物自膽汁排泄不僅百分比很大，且膽道內(nèi)濃度也很高。從膽汁排泄多的抗菌藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素等有利于肝膽系統(tǒng)感染的治療。肝腸循環(huán)

(Hepato-enteralcirculation):自膽汁排進十二指的結(jié)合型藥物,在腸中經(jīng)水解后又被腸黏膜細胞吸收，經(jīng)肝門靜脈重新進入血液循環(huán)，這種肝、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)，并使藥物作用明顯延長。

99醫(yī)學2、膽汁排泄99醫(yī)學FecesexcretionLiverGutPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct高極性代謝產(chǎn)物100醫(yī)學FecesexcretionLiverGutPortal3、乳汁排泄藥物自乳法排泄屬于被動擴散轉(zhuǎn)運。由于乳汁編酸性，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進入乳腺導管內(nèi)，達到比血漿高數(shù)倍的濃度。4、肺排泄

是氣體或揮發(fā)性藥物的排泄器管。5、胃排泄胃內(nèi)呈強酸性，pKa大于5的堿性藥物在胃中幾乎全部解離，不僅不吸收，還會自血漿向胃中轉(zhuǎn)運，因此嗎啡（pKa=8）中毒時，不管是內(nèi)服或注射，都應反復洗胃以清除殘留胃中及自胃排泄的嗎啡。

101醫(yī)學3、乳汁排泄101醫(yī)學6、唾液

某些藥物在唾液中有排泄，其濃度與血漿濃度相平行，可用于臨床監(jiān)測。

7、糞排泄

主要是口服后未被吸收的藥物

8、汗腺沒有重要意義

102醫(yī)學6、唾液102醫(yī)學

第二節(jié)血藥濃度的動態(tài)變化及主要藥動學參數(shù)藥物濃度-時間曲線：P32時效關(guān)系：藥物在體內(nèi)的濃度隨時間而變化，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消逝過程。臨床上常用曲線來表達時間與藥效的關(guān)系，即時效關(guān)系。

時量關(guān)系:血漿濃度隨時間變化的過程。

潛伏期(Latentperiod):

是指用藥后到開始發(fā)生療效的一段時間，主要反映藥物的吸收及分布過程。靜脈注射是一般沒有潛伏期。

持續(xù)期(Persistentperiod):

是指藥物維持最小有效濃度或維持基本療效的時間，其長短取決于藥物吸收及消除速度。103醫(yī)學第二節(jié)血藥濃度的動態(tài)變化及主要藥動學參數(shù)103醫(yī)學104醫(yī)學104醫(yī)學血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程一次給藥的藥時曲線105醫(yī)學血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最低中殘留期(Residualperiod):某些藥物雖然已降至最小有效濃度以下，但尚未自體內(nèi)完全消除，這段時間叫殘留期。

在多數(shù)情況下，殘留期反映了藥物在體內(nèi)形成儲庫。在此期內(nèi)血藥濃度雖不高，體內(nèi)儲存量卻不一定少，因此在反復用藥時易致蓄積中毒（Cumulativeintoxication）。藥峰時間（Peaktime）：是指藥物在體內(nèi)達到最大濃度（藥峰濃度，peakconcentration,Cmax）并顯現(xiàn)最大效應的時間，峰的高度與劑量成正比。

106醫(yī)學殘留期(Residualperiod):某些藥物雖然已藥時曲線說明：（1）藥時曲線的升段反映藥物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。（2）藥時曲線的高度反映藥物吸收量，同一藥物劑量大時，峰值較高，反之較低。（3）藥時曲線的降段反映藥物消除的快慢，消除快的下降較快，反之平坦。（4）藥物在體內(nèi)的吸收與消除是同時開始進行的，藥時曲線實際上是吸收、分布與消除之間平衡的結(jié)果。107醫(yī)學藥時曲線說明：107醫(yī)學二、主要藥動學參數(shù)(一)房室模型(compartmentmodel)定義：P33一室模型（Onecompartmentmodel）：當藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運運速度高，體內(nèi)分布迅速到平衡時，可將機體看成單一房室模型。中央室：如果藥物在體內(nèi)不同器管的轉(zhuǎn)運速率有差異時，則血流豐富并迅速與血液中藥物達到平衡的器官被認為是中央室。周邊室：血流量少而穿透速率慢的器官，不能立即與血液中藥物達到平衡，被認為周邊室。108醫(yī)學二、主要藥動學參數(shù)108醫(yī)學二室模型：假設(shè)機體是由一個中央室和周邊室構(gòu)成的模型，藥物進入機體后，向中央室分布是瞬息達到平衡的，但進入周邊室需一定時間。中央室較?。òㄈ脱髫S富的組織如心、肝、腎等），周邊室較大，血流供應少，主要有血流緩慢的脂肪、肌肉、肌肉、皮膚等。

Drug消除Drug中央室消除外周室K12

分布K21一室模型二室模型109醫(yī)學二室模型：假設(shè)機體是由一個中央室和周邊室構(gòu)成的模型，藥物進入(二)生物利用度(Bioavailability,F)定義:

是指不同劑型的藥物能吸收進入體循環(huán)的相對份量及速度，它與藥物作用的強度與速度有關(guān)。一般用吸收百分率（%）表示，即：

F=A/D×100%D為口服劑量，A為進入體循環(huán)的藥量也可用時量曲線下面積(Areaunderthecurve,AUC)計算：

AUC口服*F=—————

*或肌注等其它給藥方法

AUC靜注分類：絕對生物利用度；相對生物利用度110醫(yī)學(二)生物利用度(Bioavailability,F)11(三)表觀分布容積(Vd)定義:按照血漿濃度（C）推算體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應占有的體液容積。

A(體內(nèi)藥物總量)Vd[L或L/kg]=—————————

C(血藥濃度mg/L)(1)表觀分布容積并不是機體中真正的容積數(shù)值，它只是一種比例因素。(2)利用這一數(shù)值可以根據(jù)血漿濃度算出機體內(nèi)藥物總量，或者利用這一數(shù)值算出要求達到某一血漿有效濃度所需的藥物劑量。

111醫(yī)學(三)表觀分布容積(Vd)111醫(yī)學(四)半衰期(Half-lifetime,t1/2)定義：是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需的時間。

t1/2=ln2/k=0.693/k

k→消除速率常數(shù)

(五)清除率（Clearence,Cl）定義：（對整體動物）藥物清除率是指每單位時間內(nèi)能將多少升血漿中的某藥全部清除干凈，用L/hr為單位表示，也可按體重計算，即L/kg/hr，比較準確。清除率等于表現(xiàn)分布容積與消除速率常數(shù)（