實(shí)驗(yàn)室管理與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2課件

樣品標(biāo)示與包裝樣本的標(biāo)簽應(yīng)包括批號(hào)、抽取樣本的容器編號(hào)、抽樣數(shù)量和抽樣目的等信息。取樣后應(yīng)恢復(fù)原包裝要求密封標(biāo)示.樣品標(biāo)示與包裝樣本的標(biāo)簽應(yīng)包括批號(hào)、抽取樣本的容器編號(hào)、抽樣1樣品標(biāo)示與包裝

樣本儲(chǔ)存的容器：應(yīng)不與抽取的樣本發(fā)生相互作用，也不允許污染樣本。應(yīng)根據(jù)抽取的藥品或相關(guān)物料的儲(chǔ)存要求，在避光、隔絕空氣和防潮的條件下保存樣本。容器需要嚴(yán)封并最好有防盜裝置。液體樣本用具有惰性密封墊的螺口蓋密封，防止內(nèi)容物的揮發(fā)。對(duì)光敏感的物質(zhì)應(yīng)使用棕色玻璃容器或金屬箔或深色紙包裹于無(wú)色玻璃容器。頂部空間應(yīng)減少到最小以減低可能的樣本降解。片劑或顆粒等固體藥物制劑，可以將藥品完全充滿容器或者用適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)填充剩余的空間.樣品標(biāo)示與包裝

樣本儲(chǔ)存的容器：.2樣品標(biāo)示與包裝.樣品標(biāo)示與包裝.3樣品標(biāo)示與包裝.樣品標(biāo)示與包裝.4樣品標(biāo)示與包裝儲(chǔ)存樣本的容器標(biāo)示內(nèi)容：樣本類型、樣本名稱、標(biāo)識(shí)代碼、批號(hào)、代碼、數(shù)量、抽樣日期、儲(chǔ)存條件、注意事項(xiàng)和容器編號(hào)等適當(dāng)?shù)脑敿?xì)信息。不同檢測(cè)項(xiàng)目的樣品應(yīng)分開儲(chǔ)存。.樣品標(biāo)示與包裝儲(chǔ)存樣本的容器標(biāo)示內(nèi)容：.5取樣記錄序列號(hào)：地點(diǎn)/抽樣地點(diǎn)：抽樣日期：抽樣人員姓名：抽樣產(chǎn)品名稱、規(guī)格、劑型（片劑，膠囊等）；批號(hào)：生產(chǎn)日期：有效期：生產(chǎn)企業(yè)名稱：抽樣單位數(shù)(片劑、膠囊劑等)：樣本物理狀態(tài)/外觀的簡(jiǎn)要描述：.取樣記錄序列號(hào)：.6實(shí)驗(yàn)管理－樣品管理實(shí)驗(yàn)樣品來(lái)樣樣品正常樣品臨時(shí)樣品驗(yàn)證樣品剩余樣品.實(shí)驗(yàn)管理－樣品管理實(shí)驗(yàn)樣品.7實(shí)驗(yàn)管理－樣品管理樣品接收與儲(chǔ)存風(fēng)險(xiǎn)：不能及時(shí)安排檢驗(yàn)時(shí)，樣品的存放條件不合適：如需陰涼存放的樣品，放在普通環(huán)境，導(dǎo)致樣品變質(zhì)或被污染。措施：事先了解樣品的性質(zhì)，并根據(jù)性質(zhì)采取相應(yīng)的存放條件，且存放時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。案例電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)時(shí)限有毒和無(wú)毒存在同一存儲(chǔ)區(qū)高活性和低活性物質(zhì)存放在同一區(qū)域.實(shí)驗(yàn)管理－樣品管理樣品接收與儲(chǔ)存.8試驗(yàn)管理－樣品管理樣品分發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：樣品分發(fā)錯(cuò)誤：直接導(dǎo)致結(jié)果錯(cuò)誤措施：需認(rèn)真核對(duì)標(biāo)簽，確定無(wú)誤后發(fā)放剩余樣品留樣EHS處理.試驗(yàn)管理－樣品管理樣品分發(fā).9實(shí)驗(yàn)管理－留樣新版GMP要求第二百二十五條企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）應(yīng)該按照操作規(guī)程對(duì)留樣進(jìn)行管理；（二）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品.實(shí)驗(yàn)管理－留樣新版GMP要求.10實(shí)驗(yàn)管理－留樣（三）成品的留樣：1.每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣：如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市場(chǎng)銷售包裝的成品；2.留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無(wú)法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；3.每一批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）；4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)處理措施；5.留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；6.留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的儲(chǔ)存條件至少保存至藥品有效期后一年。7.如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣。.實(shí)驗(yàn)管理－留樣（三）成品的留樣：.11實(shí)驗(yàn)管理－留樣

（四）物料的留樣：1.制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不比單獨(dú)留樣；2.物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3.出穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短；4.物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件儲(chǔ)存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。.實(shí)驗(yàn)管理－留樣

（四）物料的留樣：.12

實(shí)驗(yàn)管理——留樣樣品留樣風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)代表性留樣量留樣樣品包裝保存條件保存時(shí)間定期觀察.實(shí)驗(yàn)管理——留樣.13實(shí)驗(yàn)管理——留樣樣品留樣代表性成品留樣每次、每條線、隨機(jī)取留樣。樣品留樣量

每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外），物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要留樣量不夠，無(wú)能完成必要的檢測(cè)需要需要考慮OOS樣品量.實(shí)驗(yàn)管理——留樣樣品留樣代表性.14實(shí)驗(yàn)管理——留樣留樣樣品包裝

留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無(wú)法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)留樣包裝與實(shí)物包裝不一致未采用惰性材料單層包裝不同檢驗(yàn)項(xiàng)目分開.實(shí)驗(yàn)管理——留樣留樣樣品包裝.15實(shí)驗(yàn)管理——留樣樣品貯存留樣室驗(yàn)證溫度連續(xù)監(jiān)測(cè)提高或降低留樣溫度（常溫放陰涼放常溫）.實(shí)驗(yàn)管理——留樣樣品貯存.16實(shí)驗(yàn)管理——留樣樣品的取用和觀察取用應(yīng)有指令、記錄定期進(jìn)行觀察.實(shí)驗(yàn)管理——留樣樣品的取用和觀察.17實(shí)驗(yàn)管理——留樣留樣期限留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批注的貯存條件至少保存至藥品有效期后的一年。除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年原輔料中間產(chǎn)品成品.實(shí)驗(yàn)管理——留樣留樣期限.18實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；（四）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致；.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的19實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制.20實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制實(shí)驗(yàn)前確認(rèn)實(shí)驗(yàn)器材確認(rèn)清潔、滅菌效期試藥試劑確認(rèn)外觀質(zhì)量效期實(shí)驗(yàn)條件溫濕度清潔.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制實(shí)驗(yàn)前確認(rèn).21實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程依法操作獨(dú)立復(fù)核.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程.22實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制色譜法風(fēng)險(xiǎn)HPLCGCTLC著重檢查柱（介質(zhì)）檔案流動(dòng)相（pH，緩沖液等等）檢測(cè)器（波長(zhǎng)）流速進(jìn)樣量清潔和再生.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制色譜法風(fēng)險(xiǎn).23實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制紅外光譜中的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)品遺失聚苯乙烯薄膜過(guò)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)圖庫(kù)低質(zhì)量光譜“指紋區(qū)”掃描指紋區(qū)峰比對(duì)差掃描速度不對(duì)掃描速度不一致.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制紅外光譜中的風(fēng)險(xiǎn).24實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制天平?jīng)]有記錄天平的編號(hào)沒(méi)有作每天的校正線性零點(diǎn)加2個(gè)點(diǎn)（使用范圍內(nèi)）砝碼遺失沒(méi)有定期的校驗(yàn)天平室設(shè)計(jì)不合理氣流影響桌子的穩(wěn)定性.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制天平.25實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制pH計(jì)緩沖液緩沖液的配制沒(méi)有記錄只進(jìn)行單點(diǎn)校正？缺少批號(hào)的記錄溫度補(bǔ)償？.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制pH計(jì).26實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制實(shí)驗(yàn)記錄與數(shù)據(jù)管理有效數(shù)字的取舍不正確。原始記錄數(shù)字抄寫錯(cuò)誤。計(jì)算錯(cuò)誤。計(jì)算時(shí)未考慮室溫變化對(duì)標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度的影響。實(shí)驗(yàn)報(bào)告清潔.實(shí)驗(yàn)管理——檢驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)與控制實(shí)驗(yàn)記錄與數(shù)據(jù)管理.27實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE新版GMP要求第二百二十四條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。.實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE新版GMP要求.28實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE實(shí)驗(yàn)過(guò)程偏差實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏差.實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE實(shí)驗(yàn)過(guò)程偏差.29實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOEOOS/OOE調(diào)查處理流程現(xiàn)狀緊急情況處理偏差可能出現(xiàn)的原因調(diào)查方案調(diào)查過(guò)程方案的擴(kuò)大調(diào)查調(diào)查報(bào)告采取的CAPACAPA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估影響產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估.實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOEOOS/OOE調(diào)查處理流程.30實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE實(shí)驗(yàn)條件確定所用設(shè)備和原料狀態(tài)試劑的使用期限生產(chǎn)日期和失效日期標(biāo)簽上的注意事項(xiàng)失效日期相對(duì)濕度光照溫度清潔工作：實(shí)驗(yàn)室/桌子/儀器.實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE實(shí)驗(yàn)條件.31實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE實(shí)驗(yàn)調(diào)查錯(cuò)誤來(lái)源操作方法操作不當(dāng)使用不正確標(biāo)準(zhǔn)品簡(jiǎn)單的計(jì)算錯(cuò)誤錯(cuò)誤調(diào)查向管理員報(bào)告OOS結(jié)果管理員和分析員共同討論討論測(cè)試程序是否正確檢查儀器是否正確審核包括OOS結(jié)果的全部記錄.實(shí)驗(yàn)管理——OOS/OOE實(shí)驗(yàn)調(diào)查.32實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大調(diào)查擴(kuò)大調(diào)查取樣供應(yīng)商調(diào)查生產(chǎn)…….實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大調(diào)查擴(kuò)大調(diào)查.33實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大調(diào)查復(fù)驗(yàn)：用相同的實(shí)驗(yàn)樣品或由取自某批次的原始樣品中得到的或者制備的新的實(shí)驗(yàn)室樣品來(lái)重復(fù)一個(gè)實(shí)驗(yàn)復(fù)驗(yàn)：如果實(shí)驗(yàn)室調(diào)查研究是無(wú)結(jié)論的不能指定OOS或非典型性結(jié)果的原因，通常進(jìn)行的行動(dòng)程序就是復(fù)驗(yàn)“反復(fù)檢驗(yàn)至合格”是不可以的復(fù)驗(yàn)必須按照既定的SOP進(jìn)行由另一名分析員進(jìn)行必須預(yù)先確定復(fù)驗(yàn)的次數(shù)結(jié)果可以取代原先的結(jié)果.實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大調(diào)查復(fù)驗(yàn)：用相同的實(shí)驗(yàn)樣品或由取自某批次的原始樣品34實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大調(diào)查存在爭(zhēng)議重新取樣的依據(jù)：樣品不具代表性樣品配制差錯(cuò)樣品被全部消耗如檢驗(yàn)和復(fù)驗(yàn)均不合格，重新取樣的結(jié)果不得作為依據(jù).實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大調(diào)查存在爭(zhēng)議.35OOS調(diào)查文件調(diào)查文件1.分析人員錯(cuò)誤，一定要有確實(shí)的證據(jù)和支持材料。2.調(diào)查過(guò)程和結(jié)論應(yīng)以書面文件保存。3.書面文件包括每步調(diào)查的過(guò)程。4.最終的評(píng)價(jià)、結(jié)論和更正措施應(yīng)與調(diào)查報(bào)告一起放在中心文件保存。調(diào)查時(shí)間在20個(gè)工作日內(nèi).OOS調(diào)查文件調(diào)查文件.36持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對(duì)市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長(zhǎng)期貯存時(shí)，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評(píng)估其對(duì)包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)貯存時(shí)間較長(zhǎng)的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報(bào)告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是屋內(nèi)定向試驗(yàn)或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察.37持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品的有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：（一）每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物化學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法；（三）檢驗(yàn)方法依據(jù)；（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；（五）容器密封系統(tǒng)的描述；（六）試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）；（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）；（八）檢驗(yàn)項(xiàng)目，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時(shí)間應(yīng)當(dāng)38持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第二百三十五條考察批次和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)。第二百三十六條某些情況下持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。第二百三十七條關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量授權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)性穩(wěn)定考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時(shí)，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第二百三十五條考察批次和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能39持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查。對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對(duì)已上市藥品造成影響，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。第二百三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報(bào)告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報(bào)告.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)40持續(xù)穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)與控制穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)實(shí)驗(yàn)設(shè)備及溫度記錄控制的溫度/濕度記錄樣品包裝實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目：是否與法定標(biāo)準(zhǔn)一致方法驗(yàn)證—沒(méi)有？

穩(wěn)定性指示性方法與方案的差別時(shí)間點(diǎn)缺少不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)評(píng)估.持續(xù)穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)與控制穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn).41持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備：尤其穩(wěn)定性試驗(yàn)箱要經(jīng)過(guò)確認(rèn)和維護(hù)，確保能持續(xù)提供試驗(yàn)要求的條件，并有連續(xù)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)記錄和應(yīng)急措施。儲(chǔ)存條件：應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件。.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備：.42持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性留樣的選擇：上市產(chǎn)品：加速、長(zhǎng)期考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次：通常情況下，每種規(guī)格、每種包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次。應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠多的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析?？疾鞎r(shí)間應(yīng)該涵蓋所有預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置主要考慮藥品穩(wěn)定性和劑型特點(diǎn)重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品當(dāng)列入穩(wěn)定性考察重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察。.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性留樣的選擇：.43穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性考察，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其它變化所產(chǎn)生的產(chǎn)物）的檢驗(yàn)方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性通常與成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目一致，并參考中國(guó)藥典同劑型藥品重點(diǎn)考察項(xiàng)目。.穩(wěn)定性試驗(yàn)方法.44應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，及時(shí)撰寫總結(jié)報(bào)告并保存，定期審核總結(jié)報(bào)告。對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查，對(duì)任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)及時(shí)采取措施，當(dāng)考慮到可能對(duì)已上市藥品造成影響時(shí)，應(yīng)當(dāng)實(shí)施召回。.應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，及時(shí)撰寫45OOT

通常，OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是指在給定的典型分析和取樣變化，隨時(shí)間真長(zhǎng)變化情況下，產(chǎn)生的在質(zhì)量規(guī)格限度內(nèi)，但是超過(guò)預(yù)期的期望的一個(gè)結(jié)果或一系列結(jié)果（比如穩(wěn)定性講解產(chǎn)物的增加）.OOT

通常，OOT穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是指在給定的典型分析和取樣變化46如何設(shè)置警戒限度：SOP應(yīng)該指定科學(xué)合理的方法，用相關(guān)的限度來(lái)對(duì)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)屬性，如含量和講解產(chǎn)物等，規(guī)定每種OOT警戒的鑒定程序。一旦指定了方法，OOT應(yīng)該包含以下潛在的內(nèi)容：

數(shù)據(jù)要求

負(fù)責(zé)設(shè)定限度的人員

用來(lái)測(cè)定每種OOT警戒的方法

對(duì)于新產(chǎn)品，可以得到的穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)有限，既定產(chǎn)品的通常有足夠的歷史數(shù)據(jù)。確定OOT結(jié)果的方法可以根據(jù)OOT警戒類型不同而有所不同。理想地認(rèn)為，應(yīng)該指定每一種OOT測(cè)定方法。

.如何設(shè)置警戒限度：SOP應(yīng)該指定科學(xué)合理的方法，用相關(guān)的限度47OOTＯＯＴ限度的制定方法根據(jù)歷史數(shù)據(jù)（最近的２０批，不足２０批的取全部歷史數(shù)據(jù)，至少三批，最初可以用三批工藝確認(rèn)批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）含量計(jì)算公式：ＯＯＴ限度＝單位時(shí)間變化量的平均值±Ｋ×單位時(shí)間變化量的樣本標(biāo)準(zhǔn)偏差.OOTＯＯＴ限度的制定方法.48ＯＯＴ說(shuō)明：Ｋ值得選擇根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、檢驗(yàn)項(xiàng)目、數(shù)據(jù)的多少、產(chǎn)品的度時(shí)決定（應(yīng)在2.00~6.00）；雜質(zhì)含量檢查的歷史數(shù)據(jù)中有檢驗(yàn)結(jié)果在定量限以下時(shí)，按報(bào)告限計(jì)算；雜質(zhì)檢查中，雜質(zhì)個(gè)數(shù)變化作OOT處理；溶出度用平均溶出量計(jì)算OOT限度，如果歷史數(shù)據(jù)均通過(guò)溶出度第一階段檢查，出現(xiàn)的未通過(guò)第一階段而通過(guò)第二階段檢查的結(jié)果時(shí)，認(rèn)為屬于OOT未果。.ＯＯＴ說(shuō)明：.49OOTOOT限度的重新制定：當(dāng)有新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)時(shí)（指完整的一個(gè)實(shí)驗(yàn)周期的數(shù)據(jù)），穩(wěn)定性負(fù)責(zé)人應(yīng)結(jié)合新的數(shù)據(jù)重新制定OOT限度；當(dāng)發(fā)現(xiàn)有較多的沒(méi)有找到根本原因的OOT時(shí)，穩(wěn)定性負(fù)責(zé)人可以調(diào)整計(jì)算公式中的K值重新制定OOT限度；當(dāng)檢驗(yàn)方法發(fā)生改變時(shí)，應(yīng)該評(píng)估方法變化帶來(lái)的影響，如有必要，應(yīng)該對(duì)結(jié)果進(jìn)行校正或重新制定OOT限度；OOT限度重新制定后，要報(bào)QC經(jīng)理和QA經(jīng)理審核，此后應(yīng)按新的限度來(lái)確定OOT結(jié)果。.OOTOOT限度的重新制定：.50檢驗(yàn)方法驗(yàn)證新版GMP要求（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：1采用新的檢驗(yàn)方法；2檢驗(yàn)方法需要變更的；3.采用《中華人民共和國(guó)藥典》及其他方法標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。（三）對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)、，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；（四）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，對(duì)頂所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗(yàn)操作規(guī)程的美容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法一致；.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證新版GMP要求.51檢驗(yàn)方法一致生物學(xué)常用檢測(cè)方法理化分析方法：含量雜質(zhì)生物學(xué)測(cè)定方法：酶反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)細(xì)胞測(cè)定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn).檢驗(yàn)方法一致生物學(xué)常用檢測(cè)方法.52檢驗(yàn)方法驗(yàn)證與確認(rèn)確認(rèn)使用藥典的分析方法不要求驗(yàn)證這些方法發(fā)準(zhǔn)確度和可靠性，主要驗(yàn)證實(shí)在實(shí)際應(yīng)用條件的適應(yīng)性。確保你的產(chǎn)品可以使用文獻(xiàn)方法文件。.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證與確認(rèn)確認(rèn).53檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)該驗(yàn)證什么？原則上每個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目采用的分析方法，均需要進(jìn)行方法驗(yàn)證。

鑒別（分光光度、色譜、化學(xué)反應(yīng)等）雜質(zhì)的定量試驗(yàn)雜質(zhì)限度控制試驗(yàn)藥品中的活性成分和藥用主要的定量試驗(yàn)方法驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的要求，結(jié)合所采用分析方法的特點(diǎn)確定。.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)該驗(yàn)證什么？.54檢驗(yàn)方法驗(yàn)證—理化分析方法.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證—理化分析方法.55專屬性通常，鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定方法中均應(yīng)考察其專屬性。如采用的方法不夠?qū)?，?yīng)采用多個(gè)方法予以補(bǔ)充。1、鑒別反應(yīng)確認(rèn)含杯分析物的供試樣品呈反應(yīng)，而不含被測(cè)成分的陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)，結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物也應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。.專屬性通常，鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定方法中均應(yīng)考察其專屬性。56專屬性2、雜質(zhì)檢查（有關(guān)物質(zhì)、重金屬、有機(jī)溶劑等）在雜質(zhì)可獲得的情況下，可向供試樣品中加入一定量的雜質(zhì)在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可通過(guò)與另一種已證明合理但分離或檢測(cè)原理不同、或具較強(qiáng)分辨能力的方法進(jìn)行結(jié)果比較來(lái)確定?；?qū)⒐┰嚇悠酚脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化的方法進(jìn)行破壞（制劑應(yīng)該考慮輔料的影響），比較破壞前后檢出的雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)可采用二級(jí)管陣列檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，進(jìn)行色譜峰純度檢查。.專屬性2、雜質(zhì)檢查（有關(guān)物質(zhì)、重金屬、有機(jī)溶劑等）在雜質(zhì)可獲57專屬性3、含量測(cè)定在雜質(zhì)可獲得情況下，對(duì)于主成分含量測(cè)定可在供試品種加入雜質(zhì)或輔料，考察測(cè)定結(jié)果是否干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料的供試品比較測(cè)定結(jié)果。在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能獲得的情況下，可采用另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了的或藥典方法進(jìn)行比較，對(duì)比兩種方法測(cè)定的結(jié)果。也可采用破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測(cè)定，比較測(cè)定結(jié)果。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢查，證明含量測(cè)定成分的色譜峰中不包含其他成分。.專屬性3、含量測(cè)定.58線性涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，均需要驗(yàn)證線性。應(yīng)在設(shè)計(jì)的測(cè)定范圍內(nèi)測(cè)定線性關(guān)系?？捎靡毁A備液經(jīng)密度稀釋，或分別精密稱樣，制備一系列被測(cè)物質(zhì)濃度系列進(jìn)行測(cè)定，至少制備5個(gè)濃度。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)定物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。.線性涉及定量測(cè)定的項(xiàng)目，均需要驗(yàn)證線性。.59范圍范圍是規(guī)定值，在試驗(yàn)研究開始前應(yīng)確定驗(yàn)證的范圍和試驗(yàn)方法?？刹捎梅弦蟮脑吓渲瞥刹煌臐舛?，按照相應(yīng)的測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)。范圍通常用于分析分析方法的測(cè)試結(jié)果相同的單位（如百分濃度）表達(dá)。涉及到測(cè)定的檢測(cè)項(xiàng)目均需要對(duì)范圍進(jìn)行驗(yàn)證。范圍應(yīng)該根據(jù)劑型或檢測(cè)項(xiàng)目的要求確定。.范圍范圍是規(guī)定值，在試驗(yàn)研究開始前應(yīng)確定驗(yàn)證的范圍和試驗(yàn)方法60范圍1含量測(cè)定應(yīng)為測(cè)試濃度的80%~100%2、制劑含量均勻度應(yīng)為測(cè)試濃度的70%~130%。根據(jù)劑型特點(diǎn)，必要時(shí)范圍可適當(dāng)放寬。3、溶出度或稀釋度溶出度：范圍為限度的±20%；如規(guī)定限度范圍，則應(yīng)為下限的-20%至上限的+20%.稀釋度：如規(guī)定限度范圍為，從1小時(shí)后為20%至24小時(shí)后為90%，則驗(yàn)證范圍為0~110%。.范圍1含量測(cè)定.61范圍4、雜質(zhì)范圍應(yīng)根據(jù)初步實(shí)測(cè)結(jié)果，擬訂出規(guī)定限度的±20%。如果含量測(cè)定與雜質(zhì)檢查同時(shí)測(cè)定，用面積歸一化法，則線性范圍應(yīng)為雜質(zhì)規(guī)定限度的-20%