藥物研發(fā)過(guò)程中cde發(fā)補(bǔ)的N種情況

1鑒于最近CDE發(fā)補(bǔ)及退審的頻率越來(lái)越高，獲得批準(zhǔn)文號(hào)越來(lái)越難，為了讓大家能盡量在前期避免不必要的失誤，吸取經(jīng)驗(yàn)，因此想看看大家的發(fā)補(bǔ)及退審理由，以便在自己的品種研發(fā)中，在早期完成這些CDE比較重視的實(shí)驗(yàn)或者工作。我先來(lái)幾個(gè)，絕對(duì)真實(shí)。大家可以不寫(xiě)品種名稱(chēng)，僅僅供大家學(xué)習(xí)交流1、 此類(lèi)品種沒(méi)有與國(guó)外上市品種進(jìn)行對(duì)比研究。2、 本品有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)波長(zhǎng)選擇依據(jù)不足，未進(jìn)行充分的研究。3、 請(qǐng)補(bǔ)充說(shuō)明在本品合成工藝中，如何對(duì)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行控制。4、 質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)映異構(gòu)體：建議參照中檢所復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)，將對(duì)映異構(gòu)體檢查增訂入企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，限度為不得過(guò)xx%；(2)比旋度限度建議修訂為xx至xx5、 本品出現(xiàn)新的有關(guān)物質(zhì)，請(qǐng)?zhí)峁┐_定有關(guān)物質(zhì)限度的研究資料。度為不得過(guò)xx%；(2)比旋度限度建議修訂為xx至xx2—仿制原料申報(bào)資料8：提供供二個(gè)起始原料詳細(xì)合成工藝路線及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(注：我們后面三步合成，二個(gè)起始原料市場(chǎng)供應(yīng)也很多)申報(bào)資料10：a)有關(guān)物質(zhì)檢查方法不可靠：該品種在進(jìn)行質(zhì)量研究前，要了解國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)控情況，根據(jù)這些背景信息，結(jié)合該品種的實(shí)際生產(chǎn)工藝情況，再?zèng)Q定研究?jī)?nèi)容及雜質(zhì)限度。首先根據(jù)合成工藝進(jìn)行雜質(zhì)分析，哪些是工藝中引入的雜質(zhì)，哪些是降解雜質(zhì)？其次參考本品的國(guó)外藥典有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法和本方法對(duì)比。(注：我們用的可是05、10版都收載的方法，并做專(zhuān)屬性等試驗(yàn))b)對(duì)該品種的晶型進(jìn)行研究進(jìn)行系統(tǒng)研究。3、 劑型不合理。一中藥品種：膠囊改片劑，合理，批了。膠囊改顆粒劑，不合理，斃了。4、 補(bǔ)充申請(qǐng)：變更包材要提供變更后的生產(chǎn)工藝及滅菌研究資料。沒(méi)有提供，不批準(zhǔn)。新藥：有關(guān)物質(zhì)需要做單個(gè)雜質(zhì)的控制限度；滲透壓的制定；輔料選擇的安全性依據(jù)；和國(guó)外產(chǎn)品的對(duì)比；5、 肌肉針改靜脈，原料雜質(zhì)沒(méi)控制，退了6、 我們一個(gè)類(lèi)原料藥，發(fā)補(bǔ)資料如下：a、 X藝：鑒于本品存在異構(gòu)體，請(qǐng)說(shuō)明工藝中如何控制異構(gòu)體的產(chǎn)生。b、 結(jié)構(gòu)研究：請(qǐng)?zhí)峁┫嚓P(guān)的研究資料說(shuō)明本品為阱構(gòu)體c、 質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)物質(zhì)：方法學(xué)研究不全面，請(qǐng)補(bǔ)充提供中間體和其他已知雜質(zhì)的分離研究資料，標(biāo)準(zhǔn)限度依據(jù)不足，請(qǐng)?zhí)峁┐_定有關(guān)物質(zhì)限度的研究資料。含量：請(qǐng)采用不同的機(jī)制的方法進(jìn)行比較研究，以考察方法的可行性。請(qǐng)?zhí)峁┬抻喓蟮馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。d、穩(wěn)定性：請(qǐng)按修訂后的有關(guān)物質(zhì)方法重新評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性。7、一小針增加規(guī)格補(bǔ)充申請(qǐng)審批意見(jiàn)：經(jīng)審查，鑒于本規(guī)格的設(shè)計(jì)不符合《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》對(duì)增加規(guī)格的要求，故不批準(zhǔn)注冊(cè)。實(shí)際情況：同一藥物的粉針劑此規(guī)格已上市多年。8信息來(lái)源:cde電子刊物〈化藥集中審評(píng)品種案例（一）＞里面的具體案例分析，同樣對(duì)于我們有指導(dǎo)意義.&id=310986品名/受理號(hào)討論的主要問(wèn)題及結(jié)論A/阿德福韋酯軟膠囊（CXHL06XXXXX）本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對(duì)阿德福韋酯的粒度進(jìn)行研究和控制，工藝研究存在缺陷。本品僅在質(zhì)量研究中考察了樣品的溶出行為，采用槳法，100rpm，選擇含%的十二烷基硫酸鈉水溶液為介質(zhì)；但是，已上市原劑型一般采用槳法，50rpm，鹽酸溶液為介質(zhì)，現(xiàn)溶出度檢查條件不合理，可能無(wú)法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無(wú)法對(duì)本品與已上市原劑型的溶出行為進(jìn)行比較。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)僅考察了崩解時(shí)限，經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月和長(zhǎng)期放置12個(gè)月，崩解時(shí)間由3—6min延長(zhǎng)為16—28min，由于未進(jìn)行溶出度考察，無(wú)法判定產(chǎn)品質(zhì)量的變化。綜上，建議不批準(zhǔn)。B/阿法骨化醇口服液（CXHL06XXXXX）本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進(jìn)樣量為明，檢測(cè)限為pg（相當(dāng)于進(jìn)樣量的4%），無(wú)法保證雜質(zhì)被有效檢出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計(jì)為軟膠囊，本品設(shè)計(jì)為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實(shí)的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)?，F(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無(wú)法證明本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。C/氨曲南及注射用氨曲南主要問(wèn)題：聚合物檢查和有關(guān)物質(zhì)檢查。會(huì)議討論：（1）基于文獻(xiàn)調(diào)研和品種情況分析，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)單環(huán)郊一內(nèi)酰胺抗生素的聚合物研究尚不充分，未對(duì)氨曲南聚合物的產(chǎn)生情況有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，未檢索到氨曲南聚合物的相關(guān)文獻(xiàn)；同時(shí)各2011-10-17國(guó)藥典收載的氨曲南及制劑中也未對(duì)聚合物或二聚體、三聚體等進(jìn)行控制（阿莫西林鈉等明確會(huì)產(chǎn)生聚合物的品種則多采用梯度洗脫控制二聚體等）。因此建議，如僅未進(jìn)行聚合物研究的注射用氨曲南及原料藥暫按通過(guò)處理，但應(yīng)知會(huì)申請(qǐng)人注意研究聚合物的檢查方法，積累數(shù)據(jù)，如有必要應(yīng)采用適當(dāng)方法對(duì)聚合物進(jìn)行控制。（2）基于目前掌握的資料，氨曲南有三個(gè)已知雜質(zhì)即氨曲南開(kāi)環(huán)物、脫磺基氨曲南以及氨曲海異構(gòu)體，應(yīng)根據(jù)各品種所用檢查方法對(duì)上述雜質(zhì)的檢出情況來(lái)判斷方法的可行性。具體品種分析如下：1）氨曲南CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為土）一甲醇=75：25,檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì)％，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì)％。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。2） 氨曲南CYHS07XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為土）一甲醇=77：23,檢測(cè)波長(zhǎng)261nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，流動(dòng)相比例略做調(diào)整，檢測(cè)波長(zhǎng)增加7nm。限度為單個(gè)雜質(zhì)％、總雜質(zhì)％，嚴(yán)于已上市同品種限度單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì)％。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行，同時(shí)建議提供261nm和254nm檢測(cè)波長(zhǎng)下多批樣品的有關(guān)物質(zhì)對(duì)比檢查數(shù)據(jù)，優(yōu)選靈敏度高的檢測(cè)波長(zhǎng)用于本品有關(guān)物質(zhì)檢查。3） 氨曲南CYHS07XXXXX色譜條件：L磷酸二氫鉀溶液（用10%磷酸調(diào)節(jié)pH值至土）一甲醇=75：25，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，與其他經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查條件相比，水相濃度略做調(diào)整，流動(dòng)相比例略做調(diào)整。限度為單個(gè)雜質(zhì)％、總雜質(zhì)％，嚴(yán)于已上市同品種單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì)％。另進(jìn)行了氨曲南與異構(gòu)體的分離度試驗(yàn)，符合要求。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。4） 注射用氨曲南CYHS06XXXXX色譜條件：磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀，加水溶解并稀釋至1000ml，用1M磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為土）一甲醇=80：20,檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，該色譜條件系參考已上市同品種經(jīng)充分驗(yàn)證的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件擬定。限度為單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì)%，也與已上市同品種限度相同。未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但根據(jù)圖譜顯示的各雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間基本可以判斷所用方法能夠分離三個(gè)已知雜質(zhì)。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。5） 注射用氨曲南CYHS06XXXXX色譜條件：水相（硫酸氫四丁基銨溶于300ml水中，以磷酸氫二鈉調(diào)pH至，加水至1000ml）一甲醇=65：35為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；與JP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)％、總雜質(zhì)%，與已上市同品種限度相同。另對(duì)E異構(gòu)體進(jìn)行了研究，色譜條件同有關(guān)物質(zhì)，對(duì)照品法，限度%。未針對(duì)氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，但結(jié)合中心以前對(duì)該品種的調(diào)研情況和審評(píng)要點(diǎn)，認(rèn)為該方法也可較好檢查有關(guān)物質(zhì)，各雜質(zhì)分離度好，分析時(shí)間適宜，各已知雜質(zhì)的響應(yīng)較為接近。會(huì)議討論認(rèn)為方法可行。6） 注射用氨曲南CYHS06XXXXX色譜條件：水相（辛烷磺酸鈉和磷酸二氫鉀，并以磷酸調(diào)節(jié)oH值至）一甲醇=80：20為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)206nm，與已上市同品種含量測(cè)定的色譜條件一致。限度為單個(gè)雜質(zhì)%、總雜質(zhì)％，與已上市同品種限度相同。未針對(duì)E異構(gòu)體、氨曲南開(kāi)環(huán)物和脫磺基氨曲南進(jìn)行研究驗(yàn)證，同時(shí)有研究資料顯示該方法測(cè)定脫磺基氨曲南的保留時(shí)間偏長(zhǎng)（大于100分鐘，申報(bào)資料色譜圖僅記錄至26分鐘），且檢測(cè)波長(zhǎng)選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出。會(huì)議討論認(rèn)為方法不可行，建議不予批準(zhǔn)。D/奧利司他（CXHL05XXXXX）主要問(wèn)題：本品對(duì)熱不穩(wěn)定，本單位的穩(wěn)定性研究結(jié)果（加速實(shí)驗(yàn)）與其他申報(bào)單位的研究結(jié)果不相符。討論情況：經(jīng)查證，有研究顯示奧利司他在密閉條件下經(jīng)40°C/RH75%加速試驗(yàn)6個(gè)月，雜質(zhì)沒(méi)有明顯增加；而在敞口放置條件下，經(jīng)40C/RH75%加速試驗(yàn)雜質(zhì)有明顯增加。研究資料還顯示，奧利司他的主要降解產(chǎn)物是脫羧反應(yīng)生成的烯烴和進(jìn)一步的水解產(chǎn)物。本品的加速試驗(yàn)系在密閉條件下進(jìn)行，結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。建議批準(zhǔn)。E/苯磺酸氨氯地平口腔崩解片（CXHL06XXXXX）主要問(wèn)題：（1）魔芋膠是否可用于藥品；（2）處方的合理性。會(huì)議討論：甘氨酸作為凍干支撐劑是比較常用的，普魯蘭和魔芋膠（魔芋粉）也可用于口服制劑中，本品處方基本可行。對(duì)比本品與普通片劑的溶出度，在降低轉(zhuǎn)速、提前測(cè)定的情況下，本品的溶出度仍好于普通片劑。建議藥學(xué)部分通過(guò)，同時(shí)建議關(guān)注劑型合理性。F/丙泊酚（CYHS06XXXXX）主要問(wèn)題：采用化工粗品重結(jié)晶精制一步工藝。會(huì)議討論：（1）丙泊酚為2,6-二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單，合成工藝也較為成熟，文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡(jiǎn)單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在固定化工品來(lái)源、工藝，嚴(yán)格控制其質(zhì)量的前提下，認(rèn)可目前采用的化工品精制的工藝。（2）根據(jù)國(guó)家局發(fā)布的《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》，對(duì)于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料的”品種不予批準(zhǔn)，但本品申報(bào)資料中提供了詳細(xì)的丙泊酚粗品的合成工藝和過(guò)程控制要求，符合上述要求。綜上，建議批準(zhǔn)。G/單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（CXS01XXX）本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm，流動(dòng)相為乙月青-水（20:80），與目前單硝酸異山梨酯制劑中硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯檢查所用的流動(dòng)相甲醇一水（25：75）不同，同時(shí)未驗(yàn)證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯。會(huì)議討論認(rèn)為，由于擬批準(zhǔn)的小水針均對(duì)已知雜質(zhì)硝酸異山梨酯、2一單硝酸異山梨酯進(jìn)行了研究，且在標(biāo)準(zhǔn)中予以控制，而作為改劑型的品種卻未進(jìn)行相應(yīng)的研究，建議不予批準(zhǔn)。H/對(duì)乙酰氨基酚口服溶液（CYHS06XXXXX）主要問(wèn)題：本品質(zhì)量研究中有關(guān)物質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果表明雜質(zhì)出峰時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（180min）。討論情況：本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，色譜條件與BP2007版收載的對(duì)乙酰氨基酚原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件基本一致，BP方法檢測(cè)原料藥中的降解產(chǎn)物和工藝雜質(zhì)，柱溫35。。，檢測(cè)時(shí)間約為主峰保留時(shí)間的12倍（近1個(gè)小時(shí)）；而本品柱溫為室溫，可能導(dǎo)致檢測(cè)時(shí)間延長(zhǎng)。申報(bào)資料顯示本品方法學(xué)研究對(duì)BP收載的已知雜質(zhì)（對(duì)氨基酚等）的檢測(cè)限等進(jìn)行了考察，提示方法可以控制制劑的主要降解產(chǎn)物。因此，建議本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以參照BP2007版制劑的方法繼續(xù)完善，以縮短檢測(cè)時(shí)間。會(huì)議建議通過(guò)，方法需繼續(xù)完善。I/多西他賽注射液（CYHS06XXXXX）本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與同品種經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的色譜條件不一致；同時(shí)，本品長(zhǎng)期留樣在25°C進(jìn)行，且試驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，而多數(shù)同品種試驗(yàn)結(jié)果均顯示本品對(duì)熱不穩(wěn)定，長(zhǎng)期留樣在2-8C進(jìn)行。因此需特別關(guān)注方法學(xué)研究結(jié)果是否可以證明方法的可行性。申報(bào)資料顯示，本品高溫（60C）條件下放置10天，含量下降13%，而有關(guān)物質(zhì)由%增至％（增加%）；光照（4500Lx）條件下10天，含量由％降至％（下降4%），有關(guān)物質(zhì)由%增至％（增加%），說(shuō)明現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法可能無(wú)法檢出本品存在的降解產(chǎn)物（尤其是高溫條件下降解產(chǎn)物），現(xiàn)試驗(yàn)資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。J/法莫替丁膠囊(CYHS07XXXXX)本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物(約)加二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時(shí)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作中因輔料量較大，加樣品無(wú)法溶解，研究資料也無(wú)法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時(shí)，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物斑點(diǎn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示樣品經(jīng)加速試驗(yàn)6個(gè)月及長(zhǎng)期放置9個(gè)月未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。K/法莫替丁口腔崩解片(CXHL06XXXXX)本品是采用凍干技術(shù)制備的口腔崩解片，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無(wú)顯著差異，溶出行為較普通片并未改善，現(xiàn)研究結(jié)果與本品的特性不符。建議不予批準(zhǔn)。L/輔酶Q10(CYHS05XXXXX)工藝研究資料中只提供了兩種起始原料的來(lái)源和質(zhì)量證明，未提供工藝過(guò)程。但考慮到本品合成所用兩個(gè)起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般不要求提供起始原料的工藝過(guò)程。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為該項(xiàng)不屬于嚴(yán)重缺陷。但輔酶Q10(2Z)異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。建議不批準(zhǔn)。2011-10-17輔酶Q10(CYHS07XXXXX)本品合成工藝研究中發(fā)酵過(guò)程沒(méi)有任何工藝研究和可靠的過(guò)程控制，也沒(méi)有提供可靠的純化研究資料，工藝研究存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，輔酶Q10(2Z)異構(gòu)體是本品中可能存在的雜質(zhì)之一，但質(zhì)量研究中未對(duì)該異構(gòu)體檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。經(jīng)會(huì)議討論，建議不批準(zhǔn)。M/復(fù)方甘草酸苷分散片(CXHL06XXXXX)；復(fù)方甘草甜素分散片(CXHL06XXXXX)本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。N/葛根素注射液(Y04XXXXX)主要問(wèn)題：穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜。會(huì)議討論：鑒于上述問(wèn)題，并考慮到葛根素注射液因臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問(wèn)題突出，建議不予批準(zhǔn)。O/枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片(CXHL05XXXXX)本品設(shè)計(jì)為口腔崩解片，采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒(méi)有對(duì)輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵項(xiàng)目進(jìn)行嚴(yán)格控制。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。同時(shí)，本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法(檢測(cè)波長(zhǎng)274nm)，方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱(100°C，2h)、氧化(10mg主藥+%雙氧水5ml，水浴15min)破壞均未見(jiàn)降解產(chǎn)物，主峰面積也基本沒(méi)有變化，制劑破壞試驗(yàn)得到相同的試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的分離情況?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。P/琥珀酸亞鐵(CYHS06XXXXX)主要問(wèn)題：結(jié)構(gòu)確證資料是否充分。討論情況：琥珀酸亞鐵在常用溶劑中基本不溶解，申報(bào)單位曾嘗試核磁氫譜和碳譜測(cè)定，但鐵為順磁性物質(zhì)，無(wú)法檢測(cè)兩項(xiàng)。本品已經(jīng)參照BP1993報(bào)道的方法得到游離琥珀酸，其熔點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，紅外光譜與已上市原料一致；同時(shí)對(duì)二價(jià)鐵與三價(jià)鐵的含量進(jìn)行了測(cè)定。而且，本品合成的反應(yīng)機(jī)理簡(jiǎn)單，不會(huì)引起結(jié)構(gòu)變化。會(huì)議討論，建議批準(zhǔn)。Q/甲磺酸二氫麥角堿注射液(CYHS05XXXXX)主要問(wèn)題：1、處方無(wú)篩選過(guò)程。2、制備工藝研究不充分。會(huì)議討論：本品處方簡(jiǎn)單，并和同時(shí)審評(píng)的其他申報(bào)單位處方基本相同(例如OYHS05XXXXX)，均用水作為溶劑，僅使用的pH值調(diào)節(jié)劑不同，同時(shí)工藝中均充氮保護(hù)，故上述問(wèn)題不影響對(duì)本品的評(píng)價(jià)，建議本品藥學(xué)部分通過(guò)。R/甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液(CYHS06XXXXX)本品采用過(guò)濾除菌及無(wú)菌生產(chǎn)工藝(萬(wàn)級(jí)下的局部百級(jí)無(wú)菌環(huán)境分裝)來(lái)保障產(chǎn)品的無(wú)菌，但未進(jìn)行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的具體操作過(guò)程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過(guò)寬，未提供過(guò)濾系統(tǒng)的具體的驗(yàn)證資料、無(wú)菌生產(chǎn)工藝的GMP證書(shū)，故目前的無(wú)菌操作工藝的可行性也不能保證。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無(wú)法說(shuō)明采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時(shí)現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求，建議不予批準(zhǔn)。S/甲磺酸妥舒沙星分散片(CXHS07XXXXX)主要問(wèn)題：1)提供的色譜圖目錄標(biāo)示完整，但沒(méi)有濃度計(jì)算的結(jié)果，無(wú)法與報(bào)告中的藥時(shí)濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行比較；2)對(duì)照藥為普通片，測(cè)試藥為分散片，兩者劑型上的差異在報(bào)告中沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)，報(bào)告未對(duì)Tmax進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；3)方差分析結(jié)果表明試驗(yàn)周期有極顯著差異。會(huì)議討論：1)目前尚未要求所有的原始圖譜中提供血藥濃度計(jì)算結(jié)果；2)對(duì)普通片和分散片的比較，等效的結(jié)果是可以接受的，BTmax的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果需要申報(bào)單位補(bǔ)充，可選擇非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式；3)方差分析結(jié)果提示了差異來(lái)源于周期間，但不代表等效性的結(jié)果?；谶^(guò)渡期品種生物等效性審評(píng)中同類(lèi)問(wèn)題的處理原則，建議本品生物等效性部分通過(guò)。T/甲硝唑氯己定洗劑(CYHS06XXXXX)本品實(shí)際為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無(wú)菌檢查法進(jìn)行檢查。根據(jù)藥典對(duì)此類(lèi)制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進(jìn)行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。建議不批準(zhǔn)。U/甲硝唑注射液(CYHS05XXXXX)主要問(wèn)題：穩(wěn)定性研究中未對(duì)本品主要降解產(chǎn)物2-甲基-5硝基咪唑進(jìn)行考察。討論情況：本品穩(wěn)定性研究中考察了有關(guān)物質(zhì)，且有關(guān)物質(zhì)檢查方法與-甲基-5硝基咪唑檢查方法相同，根據(jù)有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜，可知該已知雜質(zhì)無(wú)檢出，同時(shí)省所檢驗(yàn)報(bào)告也顯示生產(chǎn)一年的樣品經(jīng)省所檢驗(yàn)也未檢出2-甲基-5硝基咪唑，總體上分析本品申報(bào)資料基本符合國(guó)食藥監(jiān)注[2008]271號(hào)文所附《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》的要求，建議藥學(xué)部分通過(guò)。W/苦參堿氯化鈉注射液(CYHS05XXXXX)苦參堿原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD—0047)—2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動(dòng)相為乙睛一磷酸水溶液()一無(wú)水乙醇(80：10：8),檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，進(jìn)樣ml(20ul)，雜質(zhì)總量%。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未針對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)和流動(dòng)相等進(jìn)行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗(yàn)顯示主峰面積下降約90%，而未見(jiàn)明顯降解產(chǎn)物峰?，F(xiàn)研究資料無(wú)法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。X/拉米夫定(CYHS07XXXXX)主要問(wèn)題：1、重要起始原料未提供生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及供貨證明文件；2、中間體的控制過(guò)低。討論情況：拉米夫定系療效肯定、臨床急需的抗病***種，經(jīng)查國(guó)家局網(wǎng)站，目前除進(jìn)口品種外，僅有一家原料獲得批準(zhǔn)，遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足制劑需求；考慮到本品有較完善的終點(diǎn)控制，從臨床需求的角度出發(fā)，建議批準(zhǔn)，但建議非書(shū)面補(bǔ)充起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，以保證工藝可控。Y/賴(lài)氨肌醇維B12口服溶液(CYHS07XXXXX)本品質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對(duì)主要成分肌醇的含量進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查研究。會(huì)議討論認(rèn)為：作為復(fù)方制劑，本品在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對(duì)主藥之一的肌醇的含量進(jìn)行研究，難以控制藥品質(zhì)量；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無(wú)法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。建議不予批準(zhǔn)。Z/羅紅霉素片(CYHS06XXXXX)本品生物等效性試驗(yàn)提供的圖譜與臨床研究報(bào)告時(shí)間不一致，報(bào)告時(shí)間為2006年4月試驗(yàn)結(jié)束，提供的圖譜顯示樣品測(cè)定時(shí)間為2006年7月。會(huì)議討論認(rèn)為，生物等效性研究目前對(duì)于試驗(yàn)的起止日期尚無(wú)明確的定義，可能會(huì)出現(xiàn)多種解釋?zhuān)b于本品生物等效性研究中無(wú)科學(xué)性方面的問(wèn)題，僅憑此點(diǎn)尚難以對(duì)本試驗(yàn)予以否定，因此建議本品生物等效性部分通過(guò)。AA/尼美舒利顆粒(CYHS06XXXXX)主要問(wèn)題：本品處方篩選過(guò)于簡(jiǎn)單，僅考察了SDS用量對(duì)溶出度的影響，未考察處方對(duì)含量、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)的影響。討論情況：本品處方中主藥為水難溶性藥物，加ASDS增加藥物的溶出是合理的；使用碳酸鈉調(diào)節(jié)顆粒劑的pH與上市制劑一致也是可行的。同時(shí)，采用^標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)本品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，試驗(yàn)結(jié)果顯示本品穩(wěn)定。因此，盡管處方篩選不夠全面，但后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果提示本品質(zhì)量穩(wěn)定。建議批準(zhǔn)。AB/尼扎替丁分散片(CXHL06XXXXX)尼扎替丁在水中微溶，但在鹽酸中溶解，本品設(shè)計(jì)為分散片的依據(jù)不是很充分。且目前申報(bào)資料也未見(jiàn)體外溶出試驗(yàn)結(jié)果證明本品設(shè)計(jì)為分散片后溶出顯著加快。此外，本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究資料無(wú)法證明其可行性。本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，主峰保留時(shí)間約18min，而本品輔料在、、等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒(méi)有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無(wú)法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性。建議不批準(zhǔn)。AC/泮托拉唑鈉腸溶膠囊(CYHS06XXXXX)主要問(wèn)題：1.試驗(yàn)制劑的腸溶特征較參比制劑有差異，血藥濃度個(gè)體差異較大。2.未對(duì)Tmax作非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，審評(píng)時(shí)計(jì)算Tmax非參數(shù)檢驗(yàn)P二，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。會(huì)議討論：鑒于生物等效性研究Tmax與取血點(diǎn)的設(shè)置密切相關(guān)，且以實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算時(shí)差異較大，雖然是等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一，但并未作為審評(píng)中的否定項(xiàng)，且由于腸溶片與腸溶膠囊可能在釋藥機(jī)制上存在差異，因此可能會(huì)造成Tmax的差異。因此，建議批準(zhǔn)。同時(shí)，建議以非書(shū)面發(fā)補(bǔ)的方式要求完善以下內(nèi)容：補(bǔ)充Tmax的統(tǒng)計(jì)結(jié)果并解釋差異產(chǎn)生的原因以及對(duì)臨床療效及安全性的影響。AD/氫漠酸高烏甲素注射液(CYHS06XXXXX)補(bǔ)充質(zhì)量研究資料中，對(duì)自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進(jìn)行了有關(guān)物質(zhì)測(cè)定，結(jié)果如下：自制樣品的單個(gè)雜質(zhì)：，總雜質(zhì)：；本品原料單個(gè)雜質(zhì)：％，總雜質(zhì)：%；上市樣品1的單個(gè)雜質(zhì)：，總雜質(zhì)：；上市樣品2的單個(gè)雜質(zhì)：，總雜質(zhì)：；本品穩(wěn)定性試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)基本沒(méi)有變化，單個(gè)雜質(zhì)，總雜質(zhì)：本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰不得過(guò)%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。會(huì)議討論認(rèn)為，本品原料藥氫漠酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對(duì)主要雜質(zhì)進(jìn)行定性研究并論證其安全性，建議不予批準(zhǔn)。AE/雙氯芬酸鈉緩釋膠囊(CYHS06XXXXX)本品申報(bào)資料中倫理委員會(huì)批件顯示的會(huì)議日期(打印方式)為2006年8月25日，專(zhuān)家簽名日期(打印方式)為2006年8月25日。生物等效性試驗(yàn)選擇18名健康受試者，隨機(jī)分為兩組，研究采用2制劑2周期的2X2交叉自身對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，血樣采集時(shí)間共24小時(shí)。提供的20%圖譜包括受試者C0—C24、受試者E0—E24、受試者H0—H24和受試者M(jìn)0—M24,HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗(yàn)時(shí)間為2008年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時(shí)間為24小時(shí)和考慮到受試者A和B的檢測(cè)應(yīng)比這一時(shí)間更早，可以判定本品生物等效性試驗(yàn)時(shí)間早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。如果上述圖譜檢測(cè)的是兩次試驗(yàn)的血樣(即交叉給藥后的血樣)，本品生物等效性試驗(yàn)的時(shí)間會(huì)更早于倫理委員會(huì)審查時(shí)間。經(jīng)討論，建議不批準(zhǔn)。AF/替硝唑注射液(CYHS06XXXXX)本品實(shí)際為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測(cè)定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，而本品質(zhì)量研究中未對(duì)氯化鈉含量測(cè)定進(jìn)行研究，也未對(duì)滲透壓進(jìn)行考察，研究?jī)?nèi)容不全面。建議不批準(zhǔn)。AG/西羅莫司分散片(CXHL07XXXXX)主要問(wèn)題：本品申報(bào)資料顯示中試放大樣品每個(gè)規(guī)格僅一批，且批量?jī)H有2500片。會(huì)議討論：本品為報(bào)臨床的5類(lèi)藥，且為普通制劑，規(guī)模問(wèn)題可在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)關(guān)注。建議以下問(wèn)題留在臨床批件中：1、《藥品注冊(cè)管理辦法》第四十七條規(guī)定：對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。因此請(qǐng)慎重考慮本品劑型選擇的合理性，如擬對(duì)本品繼續(xù)研究，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)請(qǐng)?zhí)峁┏浞謹(jǐn)?shù)據(jù)以說(shuō)明本品優(yōu)勢(shì)。2、請(qǐng)針對(duì)省藥檢所復(fù)核意見(jiàn)，進(jìn)一步完善相關(guān)研究工作，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)提供相關(guān)研究資料并修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，請(qǐng)對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查方法進(jìn)行深入研究，注意考察所用檢查方法是否能夠有效檢出西羅莫司的主要降解產(chǎn)物“seco-rapamycin”等已知雜質(zhì)。3、請(qǐng)注意進(jìn)行中試放大研究，臨床研究用樣品應(yīng)在符合GMP條件的車(chē)間生產(chǎn)。AH/西羅莫司片(CXHS07XXXXX)主要問(wèn)題：本品生物等效性研究的采樣時(shí)間不夠(144小時(shí))，試驗(yàn)制劑和參比制劑生物不等效。會(huì)議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究結(jié)果顯示，西羅莫司片劑生物利用度高于口服溶液劑，tmax較口服溶液劑長(zhǎng)，該結(jié)果與原研廠說(shuō)明書(shū)內(nèi)容一致。文獻(xiàn)資料顯示，西羅莫司很難通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)的方法證明其等效，需要通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明片劑和口服溶液的臨床等價(jià)。因此，建議本品從“專(zhuān)項(xiàng)擬批準(zhǔn)”的通道返回部門(mén)，由部門(mén)根據(jù)產(chǎn)品的具體特點(diǎn)考慮最后的處理結(jié)論。AI/硝酸咪康唑栓(CYHS06XXXXX)本品采用TLC法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無(wú)法評(píng)價(jià)本品的穩(wěn)定性。建議不批準(zhǔn)。AJ/纈沙坦氫氯噻嗪分散片(CXHS07XXXXX)本品第一次申報(bào)因省所檢驗(yàn)不合格撤回(含量偏高)，再次申報(bào)時(shí)仍采用原等效性試驗(yàn)資料。經(jīng)核對(duì)，兩次申報(bào)時(shí)省所復(fù)核樣品的批號(hào)以及生物等效性試驗(yàn)所用樣品批號(hào)情況如下：生物等效性試驗(yàn)樣品批號(hào)：05XXXX(自檢合格)第一次申報(bào)送檢批號(hào)(省所檢驗(yàn)不合格)：06XX01、06XX02、06XX03第二次申報(bào)送檢批號(hào)：07XX02、07XX03、07XX04經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品生物等效性研究所用樣品為自檢合格產(chǎn)品，未經(jīng)省所檢驗(yàn)，符合《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，因此認(rèn)可本試驗(yàn)，建議批準(zhǔn)。AK/胸腺五肽(CYHS06XXXXX)主要問(wèn)題：1、本品質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜信息過(guò)少，圖譜僅提供了峰面積(缺少保留時(shí)間等信息)，或僅提供了保留時(shí)間(缺少峰面積等信息)。2、本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時(shí)間在3min—8min范圍變動(dòng)，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離。會(huì)議討論建議不批準(zhǔn)。AL/鹽酸利托君注射液(CYHS05XXXXX)本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。AM/鹽酸納洛酮注射液(CYHS05XXXXX)本品有關(guān)物質(zhì)檢查未針對(duì)已知雜質(zhì)2、2’-雙納洛酮進(jìn)行研究，但本品有關(guān)物質(zhì)檢查所用色譜條件與美國(guó)藥典以及已上市同品種注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中2、2’-雙納洛酮檢查的色譜條件完全相同(上述標(biāo)準(zhǔn)中僅控制了2、2’-雙納洛酮，未控制其他雜質(zhì))。經(jīng)會(huì)議討論認(rèn)為，本品所采用的有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以檢出2、2’-雙納洛酮，從提供的圖譜看，樣品質(zhì)量能夠達(dá)到美國(guó)藥典及已上市同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議以下問(wèn)題在校核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)完善：按照美國(guó)藥典同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，修訂完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法的描述，注意增加鑒別溶液、2、2’-雙納洛酮的相對(duì)保留時(shí)間等內(nèi)容，同時(shí)限度要求應(yīng)包括2、2’-雙納洛酮、其他單一雜質(zhì)及其他總雜質(zhì)限度。AN/鹽酸帕羅西汀(CYHS07XXXXX)主要問(wèn)題：1、起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有兩個(gè)手性中心，申報(bào)單位直接購(gòu)買(mǎi)，未提供質(zhì)量控制資料。2、沒(méi)有對(duì)構(gòu)型進(jìn)行全面確證，僅有比旋度測(cè)定，證據(jù)不足。會(huì)議討論認(rèn)為，本品的質(zhì)量研究比較完善，采用對(duì)照品法控制了多個(gè)已知雜質(zhì)，限度要求也比已上市同品種嚴(yán)格，同時(shí)根據(jù)提供的核磁共振氫譜和比旋度數(shù)據(jù)、結(jié)合異構(gòu)體檢查研究工作可以判定本品構(gòu)型正確，故建議批準(zhǔn)，同時(shí)按非書(shū)面發(fā)補(bǔ)請(qǐng)申報(bào)單位提供起始原料的詳細(xì)制備工藝、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)檢報(bào)告。AO/鹽酸索他洛爾注射液(CYHS06XXXXX)補(bǔ)充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無(wú)菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)配液，萬(wàn)級(jí)背景下局部100級(jí)潔凈區(qū)灌封。進(jìn)行了除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，申請(qǐng)人沒(méi)有提供具體研究資料，僅簡(jiǎn)述了試驗(yàn)結(jié)果如下：1、除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證：相容性測(cè)試、完整性測(cè)試、微生物截留測(cè)試結(jié)果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)：在線灌裝3批(3000支/批)，檢查均符合規(guī)定。未提供可以進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)的GMP證明文件。會(huì)議討論認(rèn)為，根據(jù)所提供的資料，本品采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無(wú)法達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求。建議不予批準(zhǔn)。AP/鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射(CXHS05XXXXX)已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：(1)TLC法。(2)HPLC法，梯度洗脫。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對(duì)本品的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無(wú)法證明方法的可行性。建議不批準(zhǔn)。AQ/鹽酸乙胺丁醇(CYHS06XXXXX)主要問(wèn)題：重要起始原料右旋一2一氨基丁醇無(wú)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝。討論情況：該原料系常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工原料，工藝和質(zhì)控較為成熟，申報(bào)資料中明確了(+)2一氨基丁醇的來(lái)源并提供了檢驗(yàn)報(bào)告，且所附檢驗(yàn)報(bào)告已顯示對(duì)其有較全面的質(zhì)控，建議批準(zhǔn)，同時(shí)建議在批件中注明：本品規(guī)?；a(chǎn)時(shí)，請(qǐng)注意積累相關(guān)數(shù)據(jù)，繼續(xù)完善起始原料右旋一2一氨基丁醇的質(zhì)量控制，以及生產(chǎn)過(guò)程控制。AR/注射用12種復(fù)合維生素(CYHS05XXXXX)申報(bào)資料中說(shuō)明按照EP、USP制訂了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但其標(biāo)準(zhǔn)尚存在缺陷，例如缺少二氧六環(huán)、環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇總量的檢查，未對(duì)所含的其他脂肪酸予以必要的控制等。但同時(shí)審評(píng)的該申請(qǐng)人申請(qǐng)的另一品種已參照國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)完善了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括了上述檢查項(xiàng)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，經(jīng)專(zhuān)家審評(píng)會(huì)議審評(píng)認(rèn)為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可行?？紤]到本品兩次發(fā)補(bǔ)中均未就吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題提出要求，且申請(qǐng)人在另一品種的補(bǔ)充資料中已完善了吐溫80的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供了詳細(xì)的方法學(xué)研究資料，本品中所用吐溫80可一并執(zhí)行該內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，故建議批準(zhǔn)。AS/注射用13種復(fù)合維生素(CXHL06XXXXX)吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進(jìn)行控制，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量，建議不予批準(zhǔn)。AT/注射用阿魏酸鈉(CYHS05XXXXX)本品有關(guān)物質(zhì)檢查的流動(dòng)相與原料藥藥典標(biāo)準(zhǔn)中的流動(dòng)相不同(同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時(shí)間提前，可能導(dǎo)致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效分離)，各種文獻(xiàn)資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對(duì)光不穩(wěn)定，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究中未進(jìn)行光破壞試驗(yàn)，同時(shí)影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降%，有關(guān)物質(zhì)僅增加%，提示改變流動(dòng)相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。會(huì)議討論認(rèn)為，光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無(wú)法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無(wú)法對(duì)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，建議不予批準(zhǔn)。AU/注射用奧沙利伯?dāng)M定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，但在已知雜質(zhì)的控制方面較國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)有較大差距。同時(shí)，根據(jù)奧沙利伯及其雜質(zhì)特性，歐洲藥典/英國(guó)藥典收載的檢查方法更有利于雜質(zhì)的檢出和控制。經(jīng)討論，鑒于本品療效肯定，市場(chǎng)有較大的需求，現(xiàn)企業(yè)擬定的標(biāo)準(zhǔn)不低于現(xiàn)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也為進(jìn)一步提升國(guó)內(nèi)對(duì)該產(chǎn)品的質(zhì)控要求，建議批準(zhǔn)但需參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)方法完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法并加強(qiáng)對(duì)已知雜質(zhì)的控制。AV/注射用達(dá)卡巴嗪(CYHS05XXXXX)本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件與粉針國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-CHD-0946)-2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸一水(6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為)。而B(niǎo)P收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項(xiàng)，一是針對(duì)已知雜質(zhì)5-Aminoimidazole-4-carboxamidehydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸一水一甲醇(3：87：110，含的十二烷基硫酸鈉)。另一項(xiàng)是針對(duì)其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm，流動(dòng)相為冰醋酸一水(：，含的十二烷基硫酸鈉)，對(duì)未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2-azahypoxanthine進(jìn)行檢查，2-azahypoxanthine限度％，其他未知雜質(zhì)限度％，雜質(zhì)總量％。本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實(shí)際上與BP條件差異很大，因?yàn)锽P收載的色譜條件下達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測(cè)后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗(yàn)資料顯示，光照下顏色由類(lèi)白色變黃色、高溫Q0°C)條件下顏色由類(lèi)白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于%，同時(shí)也未針對(duì)已知雜質(zhì)對(duì)所用方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，無(wú)法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，建議不批準(zhǔn)。AW/注射用法莫替丁主要問(wèn)題：缺少對(duì)處方中助溶劑門(mén)冬氨酸的定量檢查研究。會(huì)議討論：對(duì)于處方中通過(guò)消耗自身而發(fā)揮作用的功能性輔料例如抑菌劑、抗氧劑等，需要進(jìn)行定量檢查并在穩(wěn)定性中進(jìn)行考察。但不是通過(guò)消耗自身而發(fā)揮作用的其他輔料例如助溶劑，本次集中審評(píng)沒(méi)有要求必須進(jìn)行含量測(cè)定，且助溶劑的作用可以通過(guò)制劑的復(fù)溶等檢查進(jìn)行控制。建議通過(guò)。AX/注射用磺胺二甲嘧啶鈉(CXHS05XXXXX)本品采用磺胺二甲嘧啶口服級(jí)原料與氫氧化鈉反應(yīng)并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級(jí)，既無(wú)純化工藝也未制定注射級(jí)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。會(huì)議討論認(rèn)為，本品所用原料藥級(jí)別不符合要求，質(zhì)量控制不完善，建議不予批準(zhǔn)。AY/注射用甲磺酸加貝酯本品原料藥國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-237)-2004Z只規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”進(jìn)行檢查，采用含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm。注射劑國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-323)-2004Z不進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯”，主峰后相對(duì)保留時(shí)間的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá)1%—2%，且這兩個(gè)雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和未知雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制。經(jīng)中心審評(píng)確認(rèn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對(duì)已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和其他雜質(zhì)進(jìn)行檢查，原料藥雜質(zhì)總?，注射劑已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”限度％，其他雜質(zhì)總量%。本品未對(duì)其他雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。AZ/注射用克林霉素磷酸酯（CXHS07XXXXX）主要問(wèn)題：（1）有關(guān)物質(zhì)檢查的方法及限度。加速試驗(yàn)6個(gè)月總雜質(zhì)已超過(guò)6%的原發(fā)廠注射液限度要求；（2）穩(wěn)定性未考察水分指標(biāo)。討論情況：對(duì)克林霉素磷酸酯注射劑的有關(guān)物質(zhì)檢查要求查證發(fā)現(xiàn)，克林霉素磷酸酯注射液003年質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)增加了有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，后又進(jìn)行了修訂，現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中色譜條件與P同品種標(biāo)準(zhǔn)及USP含量測(cè)定的色譜條件基本相同，限度為單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)），總雜質(zhì)不得過(guò)%。BP現(xiàn)行版中克林霉素磷酸酯原料有關(guān)物質(zhì)限度為單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)%，總雜質(zhì)不得過(guò)%，注射液標(biāo)準(zhǔn)僅控制總雜質(zhì)不得過(guò)％（雖然BP中收錄了5個(gè)已知雜質(zhì)，但并未提出各雜質(zhì)的具體限度），與現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)相同。此次的所有品種有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件均采用國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的色譜條件，C8柱，磷酸二氫鉀溶液（磷酸二氫鉀，溶于775ml水中，磷酸調(diào)節(jié)pH至）-乙睛（775：225），210nm，與BP相比除流動(dòng)相比例（BP中為8：2）略有調(diào)整外，其余均一致。所有納入集中審評(píng)品種的質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究結(jié)果均顯示總雜質(zhì)在％以?xún)?nèi)，符合BP以及我國(guó)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)要求；此外，原發(fā)廠已經(jīng)停止小針的進(jìn)口和本地化生產(chǎn)，無(wú)法要求進(jìn)行與原發(fā)廠產(chǎn)品的雜質(zhì)對(duì)比研究。會(huì)議討論認(rèn)為，（1）本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件為C8柱，磷酸二氫鉀溶液（磷酸二氫鉀，溶于775ml水中，磷酸調(diào)節(jié)pH至）-乙睛（775：225），210nm，該色譜條件與英國(guó)藥典克林霉素磷酸酯注射液有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本一致。本品長(zhǎng)期12月穩(wěn)定性資料結(jié)果顯示單個(gè)雜質(zhì)為%，總雜質(zhì)為%，在現(xiàn)行版國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)外藥典限度以?xún)?nèi)（國(guó)內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)以及英國(guó)藥典注射液標(biāo)準(zhǔn)均要求總雜質(zhì)在%以?xún)?nèi)）。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法基本可行。（2）經(jīng)核對(duì)本品申報(bào)資料，發(fā)現(xiàn)本品在40。。條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，6個(gè)月時(shí)單個(gè)雜質(zhì)大于％、總雜質(zhì)大于8%；在30°C條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，6個(gè)月時(shí)單個(gè)雜質(zhì)小于％、總雜質(zhì)小于8%但大于6%；在25C條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月，單個(gè)雜質(zhì)在％以下，總雜質(zhì)在％以下，在“遮光，密閉，在陰涼處保存（不超過(guò)20C）”的貯存條件（與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)相同）下，現(xiàn)有穩(wěn)定性研究資料可以支持12個(gè)月以上的有效期。（3）英國(guó)藥典、美國(guó)藥典收載的克林霉素磷酸酯注射劑均為注射液，原發(fā)廠上市產(chǎn)品也為小針，提示克林霉素磷酸酯在推薦的貯存條件下對(duì)水不敏感，基于類(lèi)似問(wèn)題的處理原則，本品穩(wěn)定性研究中未考察水分不作為嚴(yán)重缺陷。綜上，建議批準(zhǔn)，并建議以下問(wèn)題按非書(shū)面發(fā)補(bǔ)方式處理：建議有關(guān)物質(zhì)檢查的總雜質(zhì)限度提高至％。同時(shí)，請(qǐng)?zhí)峁┖罄m(xù)完成的穩(wěn)定性研究結(jié)果和相關(guān)圖譜，注意包括水分檢查結(jié)果。BA/注射用磷酸依托泊苷（Y04XXXXX）主要問(wèn)題：新有關(guān)物質(zhì)木酚素P磷酸酯檢測(cè)方法未進(jìn)行驗(yàn)證，新增有關(guān)物質(zhì)4'-去甲表鬼臼毒素未進(jìn)行安全性研究。討論情況：本品有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件參考已上市同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立，僅檢測(cè)波長(zhǎng)由230nm修改為290nm。申報(bào)資料顯示290nm下主要已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物為最大吸收波長(zhǎng)，且同類(lèi)產(chǎn)品依托泊苷原料藥BP采用285nm檢查有關(guān)物質(zhì)，因此，現(xiàn)檢測(cè)波長(zhǎng)選擇也有一定試驗(yàn)依據(jù)?，F(xiàn)方法可以檢出依托泊苷（含量大概在％左右），木酚素P磷酸酯（含量大概在％左右），木酚素（含量大概在左右），本品尚檢出4'-去甲基表鬼臼毒素，含量小于％。鑒于方法已進(jìn)行了驗(yàn)證，可以不再單獨(dú)對(duì)木酚素P磷酸酯進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)，4'-去甲基表鬼臼毒素，含量小于％，參照ICH相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，可以不再要求進(jìn)行進(jìn)一步研究。中心既往審評(píng)意見(jiàn)也不再對(duì)此進(jìn)行要求。建議批準(zhǔn)。BB/注射用鹽酸左布比卡因（CXHS07XXXXX）本品未對(duì)已知雜質(zhì)2,6—二甲基苯胺（主要降解產(chǎn)物）進(jìn)行研究，同時(shí)穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察，會(huì)議討論建議不批準(zhǔn)。BC/鹽酸利托君注射液（CYHS05XXXXX）本品處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對(duì)亞硫酸氫鈉含量進(jìn)行研究和控制，建議不批準(zhǔn)。有人就是不一樣，所以嘛？現(xiàn)在關(guān)系更重要發(fā)補(bǔ)就行了退了太不負(fù)責(zé)10、 有新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)的仿制膠囊劑，發(fā)補(bǔ)內(nèi)容含量測(cè)定：市藥檢所復(fù)核認(rèn)為不同廠家生產(chǎn)的輔料可能消耗不同量的高氯酸，引起含量偏高％?5%，建議改用HPLC法進(jìn)行含量測(cè)定，請(qǐng)參照藥檢所意見(jiàn)進(jìn)行相應(yīng)的修改。（新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)中,含量測(cè)定采用高氯酸滴定）11、 我們需要把這個(gè)帖子頂起來(lái)！請(qǐng)戰(zhàn)友們多談?wù)動(dòng)嘘P(guān)發(fā)布資料中臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容，謝謝！?12、 風(fēng)谷wrote:一有新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)的仿制膠囊劑，發(fā)補(bǔ)內(nèi)容含量測(cè)定：市藥檢所復(fù)核認(rèn)為不同廠家生產(chǎn)的輔料可能消耗不同量的高氯酸，引起含量偏高％?5%，建議改用HPLC法進(jìn)行含量測(cè)定，請(qǐng)參照藥檢所意見(jiàn)進(jìn)行相應(yīng)的修改。（新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)中,含量測(cè)定采用高氯酸滴定）他能你也能？這是一個(gè)捉摸不透的機(jī)構(gòu)，盡管經(jīng)常辦培訓(xùn)，就是一個(gè)特點(diǎn)：做了不說(shuō)，說(shuō)了不做。13、 注射劑需要注意的問(wèn)題：a、 滲透壓的檢查和制定b、 原輔料相容性試驗(yàn)c、 配伍試驗(yàn)d、 直接接觸藥品包材的相容性試驗(yàn)（有個(gè)品種應(yīng)為此原因被推審）e、 雜質(zhì)研究的問(wèn)題，包括雜質(zhì)研究的全面性（有個(gè)品種HPLC在56min出雜質(zhì)峰，我們的RT45min）,雜質(zhì)限度的制訂依據(jù)，手性雜質(zhì)的控制。如：“影響因素試驗(yàn)中含量的下降與有關(guān)物質(zhì)的增加不守恒，例如081001批樣品在高濕％下含量由％降為％，而有關(guān)物質(zhì)僅由％增加至％（面積歸一法），提示有關(guān)物質(zhì)檢查方法存在問(wèn)題”同時(shí)，一定要注意對(duì)照研究。我們的類(lèi)因?yàn)闆](méi)有與國(guó)外上市品種做對(duì)比，也被退審，原文如下“未與原研制劑進(jìn)行雜質(zhì)、溶出行為等的對(duì)比研究，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第一百五十四條的相關(guān)規(guī)定，不予批準(zhǔn)”。CDE原文摘?。骸笆走x原研產(chǎn)品，如果原研企業(yè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用原研進(jìn)口品；如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品或者原研進(jìn)口產(chǎn)品，可以采用ICH成員國(guó)的上市產(chǎn)品，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，可采用進(jìn)口品。如果該仿制藥品仍在上述ICH成員國(guó)上市，申請(qǐng)人未采用其上市品作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，而采用其他產(chǎn)地的樣品（包括國(guó)內(nèi)產(chǎn)品）作為雜質(zhì)研究對(duì)照樣品，一般不予認(rèn)可?！?4、 先說(shuō)一個(gè)品種：a、 請(qǐng)明確素片中（或顆粒中）水分的控制限度，請(qǐng)?zhí)峁┰敿?xì)的包衣處方、包衣工藝。b、 建議參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，采用多種溶出條件對(duì)自制品與市售品的溶出曲線進(jìn)行對(duì)比研究。c、 本品有關(guān)物質(zhì)檢查的檢測(cè)波長(zhǎng)選擇依據(jù)不充分，建議結(jié)合主成分和可能的降解產(chǎn)物的紫外吸收情況，選擇多個(gè)波長(zhǎng)對(duì)樣品（包括適度破壞后的樣品）進(jìn)行對(duì)比考察，分析波長(zhǎng)對(duì)雜質(zhì)檢出個(gè)數(shù)和檢出量的影響，優(yōu)選適宜的檢測(cè)波長(zhǎng)。15、 化藥類(lèi)退審原因a，本劑型為注射劑，不方便臨床長(zhǎng)期用藥。（備注，國(guó)外上市注射劑）b，本品的臨床資料少c，適應(yīng)癥亂16、 “影響因素試驗(yàn)中含量的下降與有關(guān)物質(zhì)的增加不守恒，例如081001批樣品在高濕％下含量由％降為％，而有關(guān)物質(zhì)僅由％增加至％（面積歸一法），提示有關(guān)物質(zhì)檢查方法存在問(wèn)題”這條太狠了，又勾起了我的回憶，看了一下，自己都想哭：a、 影響因素本來(lái)就是為了儲(chǔ)藏條件和包裝的選擇依據(jù)，我包裝材料可以有效避免高濕（實(shí)在不行我還能加干燥劑），就不會(huì)有這樣的現(xiàn)象發(fā)生，那還擔(dān)心什么；b、 物質(zhì)守恒...這條要愛(ài)因斯坦來(lái)解釋了，物質(zhì)要是降低就增加，世界就和諧了c、 我用的是HPLC，紫外檢測(cè)器啊，那些沒(méi)有紫外吸收的物質(zhì)，怎么能檢的出，多點(diǎn)少點(diǎn)你也不能用“守恒，，來(lái)解釋吧17、 簡(jiǎn)潔的說(shuō)白了，一對(duì)質(zhì)量控制更加嚴(yán)格，二加強(qiáng)了對(duì)合理性（劑型'方法等）的要求.導(dǎo)致結(jié)果，一'水平一般的照葫蘆畫(huà)瓢的研發(fā)就別想再做了；二'單純一個(gè)有研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的人帶著一群基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)人員是不能做研發(fā)了，必須要有一個(gè)團(tuán)結(jié)協(xié)作良好的強(qiáng)勢(shì)團(tuán)隊(duì)，每個(gè)人在一方面要很精通，項(xiàng)目的每個(gè)角落都不能存在問(wèn)題，才能做好研發(fā).18、 舉幾個(gè)例：一、發(fā)補(bǔ)的：1、 一化學(xué)藥仿制乳膏劑：（1） 有關(guān)物質(zhì)：省所復(fù)核意見(jiàn)稱(chēng)無(wú)法對(duì)本品有關(guān)物質(zhì)色譜方法的專(zhuān)屬性進(jìn)行考察，請(qǐng)重新考察本方法的可行性，同時(shí)對(duì)本品與原研藥進(jìn)行雜質(zhì)質(zhì)譜研究，建議采用液質(zhì)聯(lián)用或其他方法對(duì)雜質(zhì)種類(lèi)和含量進(jìn)行對(duì)比分析，以確定與原研藥的質(zhì)量一致性。（2） 局部給藥安全性研究：多次給藥局部刺激性試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)破損皮膚有中輕度刺激性，請(qǐng)補(bǔ)充以進(jìn)口原研藥為對(duì)照的局部多次給藥刺激性試驗(yàn)資料。（3） 體外透皮吸收試驗(yàn)：建議與原研藥進(jìn)行體外透皮吸收對(duì)比試驗(yàn)，試驗(yàn)須采用離體皮膚（人或小型豬離體皮膚）進(jìn)行，以了解與原研藥在透皮吸收程度上是否存在差異。2、 一化學(xué)藥仿制顆粒劑：（1）有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究資料顯示，高溫、強(qiáng)酸強(qiáng)制降解條件下主峰面積顯著下降，但未見(jiàn)降解物峰，提示方法可能存在問(wèn)題，需繼續(xù)修訂完善。建議參照歐洲藥典收載的原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)、流動(dòng)相等進(jìn)行修訂。請(qǐng)采用適度破壞的樣品和影響因素試驗(yàn)樣品，考察主峰與降解產(chǎn)物的分離情況，注意考察峰純度并計(jì)算物料平衡情況，同時(shí)注意考察空白溶劑、輔料峰是否干擾降解物的檢出。（2）溶出度方法請(qǐng)參照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。3、一化學(xué)藥5類(lèi)分散片：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)物質(zhì)檢查：目前確定的控制限度過(guò)寬，請(qǐng)參考雜質(zhì)研究相關(guān)指導(dǎo)原則，增加單個(gè)雜質(zhì)的控制，對(duì)于超過(guò)鑒定限度的單個(gè)雜質(zhì)，進(jìn)一步進(jìn)行歸屬研究并制定合理控制限度。二、不予批準(zhǔn)的：1、 一中藥8類(lèi)丸劑申報(bào)生產(chǎn)：不批準(zhǔn)理由：自檢含量測(cè)定結(jié)果與省所復(fù)核含量測(cè)定結(jié)果相差較大，不符合“中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問(wèn)題的處理原則”等技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求。2、 一化藥5類(lèi)緩釋膠囊：不批準(zhǔn)理由：（1） 臨床試驗(yàn)用樣品批量規(guī)模過(guò)小，且為異地生產(chǎn)，對(duì)于緩釋制劑，生產(chǎn)過(guò)程與產(chǎn)品品質(zhì)難以代表生產(chǎn)上市產(chǎn)品的質(zhì)量情況，提示臨床試驗(yàn)結(jié)果不能作為本品上市注冊(cè)的直接依據(jù)。（2） 臨床試驗(yàn)期間處方工藝發(fā)生了變化，但變更的處方工藝研究過(guò)于簡(jiǎn)單，未進(jìn)行變更前后全面的質(zhì)量對(duì)比研究，研究工作不能充分支持所進(jìn)行的變更。（3） 產(chǎn)品雜質(zhì)控制存在缺陷，按照本品原料藥的全球質(zhì)量控制發(fā)展趨勢(shì)，申請(qǐng)人沒(méi)有參照BP2008該原料藥的有關(guān)物質(zhì)HPLC法進(jìn)行相應(yīng)研究，未進(jìn)行相關(guān)特定雜質(zhì)的分離和檢出的研究，只控制單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)%。此檢查方法和限度不符合目前本品的相關(guān)質(zhì)量控制要求。（4） 樣品制備場(chǎng)地發(fā)生變更未進(jìn)行相應(yīng)研究，無(wú)法確認(rèn)其質(zhì)量一致性。3、 一化藥仿制藥片劑：不批準(zhǔn)理由：本品穩(wěn)定性研究資料中所附圖譜存在真實(shí)性問(wèn)題。19、 dts1014wrote:3、我用的是HPLC，紫外檢測(cè)器啊，那些沒(méi)有紫外吸收的物質(zhì)，怎么能檢的出，多點(diǎn)少點(diǎn)你也不能用“守恒，，來(lái)解釋吧他會(huì)要求你用LC-MS或其他方法來(lái)做的，直到你做到守恒為止！20、 我挺佩服CDE的專(zhuān)家：21、 注射用粉針：根據(jù)已上市說(shuō)明書(shū)的用法用量，規(guī)格為不合理規(guī)格，不利于臨床方便用藥。本品規(guī)格設(shè)計(jì)不符合SEDA《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》的要求。故不批準(zhǔn)相關(guān)申請(qǐng)。22、 一原料藥退審原因：1、 外購(gòu)原料質(zhì)量控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響，但僅提供了簡(jiǎn)短提供外購(gòu)原料的制備工藝。2、 殘留溶劑檢查項(xiàng)目不完善。3、 現(xiàn)有雜質(zhì)檢查方法不能充分說(shuō)明本品中的雜質(zhì)可被有效檢出。24、某化藥緩釋制劑，為內(nèi)源性物質(zhì)，被退審，理由為：經(jīng)審查，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，不批準(zhǔn)本注冊(cè)申請(qǐng)，理由如下：***為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對(duì)受試者的飲食、運(yùn)動(dòng)等嚴(yán)格控制，而本研究中對(duì)受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前的飲食控制期受試者尿中***排量變異很大，此外，幾乎所有PK參數(shù)變異都非常大，采用的數(shù)據(jù)分析方法不合理。綜上：本品生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施存在嚴(yán)重缺陷，試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法評(píng)價(jià)，亦無(wú)法證明本品的緩釋特性。小議：內(nèi)源性物質(zhì)的藥代或等效試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、測(cè)定方法都是難題，采用尿藥法，如何降低或去除體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)的干擾，如何設(shè)計(jì)采樣方法都須詳盡研究。25、 kelvinli74wrote:他會(huì)要求你用LC-MS或其他方法來(lái)做的，直到你做到守恒為止！用LC-MS做很正常的，這個(gè)是趨勢(shì)！關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的研究做的不深入，給拒了很正常的！26、 看看印度有關(guān)物質(zhì)的研究水平就知道我們的差距了，我前兩天找到印度一篇有關(guān)物質(zhì)的研究綜述，發(fā)現(xiàn)，他們?cè)谶@方面做的很是的深入。大部分的意見(jiàn)我覺(jué)得是中肯的！27、 wjc9620wrote:我們需要把這個(gè)帖子頂起來(lái)！請(qǐng)戰(zhàn)友們多談?wù)動(dòng)嘘P(guān)發(fā)布資料中臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容，謝謝！我單位一化藥類(lèi)注射液申報(bào)臨床，發(fā)補(bǔ)如下：藥學(xué)：1、細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌：請(qǐng)?zhí)峁┓椒▽W(xué)驗(yàn)證資料，考慮到本品在臨床上與生理鹽水一起使用，應(yīng)嚴(yán)格細(xì)菌內(nèi)毒素的限度要求。醫(yī)學(xué)：請(qǐng)結(jié)合本品特點(diǎn)和國(guó)外已有信息，按照相關(guān)法規(guī)要求，與負(fù)責(zé)臨床研究單位協(xié)商，重新制定周密合理的臨床研究計(jì)劃與方案。請(qǐng)關(guān)注以下幾個(gè)問(wèn)題：3、入選標(biāo)準(zhǔn)建議參照國(guó)外已批準(zhǔn)適應(yīng)癥進(jìn)一步細(xì)化；b、請(qǐng)結(jié)合所選受試人群的治療現(xiàn)狀選取適宜的對(duì)照組類(lèi)型。C、樣本量應(yīng)結(jié)合所選受試人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)要求及法規(guī)要求綜合考慮確定。d、 請(qǐng)參照國(guó)外已經(jīng)有臨床安全性信息制定詳細(xì)的安全性評(píng)估內(nèi)容，應(yīng)用足夠的檢測(cè)頻率，應(yīng)采用國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良事件進(jìn)行記錄和分級(jí)評(píng)估。e、 應(yīng)采用國(guó)際公認(rèn)的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。?28、哎！現(xiàn)在對(duì)雜質(zhì)要求這么嚴(yán)格，阿奇霉素16個(gè)已知雜質(zhì)，難怪找了好多家研發(fā)單位，居然沒(méi)一家敢接的。大家都日子不好過(guò)啊！我們自己根本不敢搞，委托研發(fā)現(xiàn)在敢接的也少！問(wèn)題是企業(yè)產(chǎn)品還是需要結(jié)構(gòu)調(diào)整，否則市場(chǎng)日益萎縮，會(huì)虧損甚至倒閉的！?29、好的產(chǎn)品是以臨床應(yīng)用為尺度的，不能一味地嚴(yán)格要求控制標(biāo)準(zhǔn)。?30這個(gè)帖子能火。一個(gè)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓補(bǔ)充申請(qǐng)（發(fā)補(bǔ)）：未進(jìn)行轉(zhuǎn)讓前后的全面質(zhì)量對(duì)比特別是雜質(zhì)譜的對(duì)比，尚不能明確技術(shù)轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，請(qǐng)補(bǔ)充相應(yīng)資料。（備注：藥學(xué)資料部分已經(jīng)對(duì)轉(zhuǎn)讓前后的穩(wěn)定性各項(xiàng)指標(biāo)分別進(jìn)行了列表比較，包括0個(gè)月）。31、其他類(lèi)似退審情況a、 我們沒(méi)有遇到退審，但發(fā)補(bǔ)通知上要求我們做與原品種的質(zhì)量對(duì)比試驗(yàn)，并提供原品種的批文號(hào)、批號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)等。但我們一直都沒(méi)有找到原品種，打電話、甚至去人到原品種生產(chǎn)企業(yè)了解，是該品種已有N年沒(méi)有生產(chǎn)了，所以一直沒(méi)能補(bǔ)。b、 我們有一個(gè)注射劑被發(fā)補(bǔ)，要我們報(bào)注射級(jí)別的原料，暈死，國(guó)內(nèi)目前還沒(méi)有此品種的注射級(jí)別原料，問(wèn)題是原料非我公司自產(chǎn)，藥審老師的意見(jiàn)是通過(guò)這個(gè)途徑使一些企業(yè)自動(dòng)撤審。c、 我們有一個(gè)中藥口服液改顆粒劑,發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)是工藝有質(zhì)的改變，建議做臨床，跟退審一樣d、 昨天，我公司收到CDE好幾個(gè)CDE郵寄“關(guān)于提請(qǐng)國(guó)家局“24號(hào)令”要求再次修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽的通知”（這幾個(gè)品種2006年4月已在國(guó)家局審批，2007年8月又退回藥品審評(píng)中心審評(píng)的品種）通知主要要求：請(qǐng)貴單位按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第24號(hào)《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)局24號(hào)令）有關(guān)要求，對(duì)說(shuō)明書(shū)重新予以核對(duì)并進(jìn)行相關(guān)修訂。e、 我們有個(gè)品種報(bào)生產(chǎn)，在國(guó)家局掛“在審批”停滯一年多，現(xiàn)在又顯示“在藥品審評(píng)中心審評(píng)”；上周三致電藥品審評(píng)中心想咨詢(xún)情況，告曰：此種情況屬局退件，現(xiàn)在有許多藥監(jiān)局網(wǎng)站重新顯示為“在藥品審評(píng)中心審評(píng)”的品種，是已有處置意見(jiàn)，實(shí)際的呈批資料并未來(lái)得及轉(zhuǎn)回中心；建議關(guān)注CDE網(wǎng)站，若CDE網(wǎng)站能檢索到所查詢(xún)品種，方能通過(guò)電話咨詢(xún)查實(shí)局退件原因。只能等著啦！還有一種可能是原修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽的資料，因說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽不符合24號(hào)令，退回CDE重新修訂，據(jù)說(shuō)此類(lèi)品種還不少。29樓說(shuō)的非常正確，等CDE網(wǎng)站能檢索到所查詢(xún)品種時(shí)，再咨詢(xún)品種所在的管協(xié)部，有些是政策性的，不一定會(huì)到具體的審評(píng)科室。我們碰到過(guò)，最后問(wèn)題由審評(píng)中心的管協(xié)部自己就解決了，很快就又回藥監(jiān)局審批了“關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知”各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）施行一年多來(lái)，藥品注冊(cè)工作進(jìn)展良好，我國(guó)新藥研究呈現(xiàn)良好的發(fā)展勢(shì)頭，一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥陸續(xù)上市，為人民群眾的身體健康服務(wù)。但近來(lái)，增加藥品規(guī)格和藥品包裝規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)大量增多。我局對(duì)這一現(xiàn)象高度重視，始終關(guān)注其發(fā)展動(dòng)態(tài)并分析原因。在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)，有一部分增加藥品規(guī)格和藥品包裝規(guī)格的申請(qǐng)是有臨床依據(jù)的，但也有一部分增加規(guī)格的申請(qǐng)是缺乏科學(xué)性、合理性和必要性的。甚至有一些企業(yè)申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格的目的僅僅是為了增加一個(gè)有別于其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的規(guī)格，以在藥品招標(biāo)和定價(jià)時(shí)，能夠中標(biāo)或者單獨(dú)定價(jià)和議價(jià)，并非從臨床合理用藥的角度考慮。我局藥審中心于2004年1月專(zhuān)門(mén)針對(duì)在增加藥品規(guī)格的申請(qǐng)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題召開(kāi)了專(zhuān)家討論會(huì)，進(jìn)一步明確了增加藥品規(guī)格的技術(shù)審評(píng)要求，并以會(huì)議紀(jì)要的形式在其網(wǎng)站上公告，指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)藥品規(guī)格。為防止不合理的藥品規(guī)格給臨床用藥帶來(lái)混亂，增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，我局積極采取措施，規(guī)范藥品規(guī)格，對(duì)于缺乏充分依據(jù)的申請(qǐng)，不予批準(zhǔn)。到目前為止，已有175個(gè)增加規(guī)格的申請(qǐng)未獲得批準(zhǔn)，22個(gè)申請(qǐng)予以退回。為進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格的管理，促進(jìn)合理用藥，保證患者用藥安全有效，我局對(duì)增加藥品規(guī)格和包裝規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)一步提出以下要求：一、 由于藥品的規(guī)格及用法用量是依據(jù)上市前臨床試驗(yàn)確定的，因此，申請(qǐng)?jiān)黾拥囊?guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致。二、 申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格與同品種上市規(guī)格不一致的，必須符合科學(xué)性、合理性、必要性原則，必須經(jīng)過(guò)充分的論證，以免給臨床合理用藥造成混亂。三、 申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格不得改變?cè)梅ㄓ昧炕蛘哌m用人群。四、 申請(qǐng)?jiān)黾拥乃幤芬?guī)格應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，也不得大于單次最大用量。五、 除按照上述規(guī)定執(zhí)行外，大輸液一般不受理50ml、lOOml、250ml、500ml以外的其他規(guī)格，水針一般不受理1m1、2ml、5ml、lOml、20ml以外的其他規(guī)格。六、 藥品包裝規(guī)格應(yīng)當(dāng)經(jīng)濟(jì)、方便。有使用療程的藥品，其包裝規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)該藥品使用療程確定。七、 符合上述要求的，藥品生產(chǎn)企業(yè)方可提出增加藥品規(guī)格和包裝規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局按照《藥品注冊(cè)管理辦單（試行）》的規(guī)定受理或者審批。八、 自本通知發(fā)布之日起執(zhí)行，已受理的增加藥品規(guī)格和包裝規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)，我局將按照上述要求進(jìn)行審批。特此通知國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司二零零四年七月二十六日2005年退審品種及其退審原因分析（一） 、規(guī)格設(shè)計(jì)不符合要求規(guī)格低于臨床單次用量規(guī)格高于臨床最大劑量或濃度..主藥含量大于單次肌肉注射的給藥劑量且小于單次靜脈滴注的給藥劑量規(guī)格不在用藥范圍內(nèi)規(guī)格為非常規(guī)裝量體積申報(bào)規(guī)格依據(jù)體重可派生出無(wú)數(shù)規(guī)格現(xiàn)有規(guī)格已滿(mǎn)足臨床需求申報(bào)規(guī)格不是最低規(guī)格的整數(shù)倍與已上市規(guī)格含量接近而無(wú)實(shí)際臨床意義規(guī)格的設(shè)計(jì)不符合有關(guān)通知要求其它（二） 、未在規(guī)定時(shí)限補(bǔ)來(lái)資料（三） 、申請(qǐng)人主動(dòng)撤回注冊(cè)申請(qǐng)（四） 、處于保護(hù)期新藥保護(hù)期新藥監(jiān)測(cè)期臨床公告品種行政保護(hù)期中藥保護(hù)期國(guó)家秘密技術(shù)項(xiàng)目（五） 、劑型設(shè)計(jì)不合理與上市劑型不一致且立題依據(jù)不充分患者順應(yīng)性差操作過(guò)程復(fù)雜劑型存在安全隱患其它（六） 、檢定不合格（七） 、不同意變更有效期穩(wěn)定性試驗(yàn)不完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善穩(wěn)定性資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均不完善（八） 、不同意修改說(shuō)明書(shū)（九） 、立題依據(jù)不充分（十）、原料藥不符合要求生產(chǎn)所用原料藥為已有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥原料藥來(lái)源于疫區(qū)其它（十一）、申報(bào)資料不符合要求（十二）、工藝不合理（十三）、鹽類(lèi)藥物酸根不合理（十四）、存在臨床安全用藥隱患（十五）、生物等效性試驗(yàn)出現(xiàn)不等效現(xiàn)象（十六）、不同意申報(bào)的適應(yīng)癥（十七）、輔料設(shè)計(jì)不合理（十八）、不同意變更商品名（十九）、不同意修改注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（二十）、不同意減免臨床（二十一）、臨床使用缺乏依據(jù)（二十二）、申報(bào)資料不齊全（二十三）、其它網(wǎng)友分析原因：1、 上報(bào)不良反應(yīng)較多，臨床毒副作用大的品種得退回。（不管仿制或是改劑型）2、 生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定的，存在問(wèn)題的得退回。3、 沒(méi)有明確處方或制成總量的品種，仿制或改劑型要被退審4、 水針改凍干目前報(bào)批絕對(duì)是槍殺重點(diǎn),不會(huì)有及格的，因?yàn)檎D的就是這個(gè)啊，這類(lèi)劑型的最好不要在報(bào)批了，省得浪費(fèi)金錢(qián)和時(shí)間啊5、 凍干改水針、大輸液，小針改大輸液更是卡嚓重點(diǎn)。中藥分散片也基本沒(méi)活路。6、 國(guó)家局對(duì)申報(bào)的立題目的和依據(jù)方面越來(lái)越重視了，在最近幾期CDE培訓(xùn)中也可體會(huì)到這一點(diǎn)。明確要求在申報(bào)資料中詳細(xì)描述立題目的和依據(jù)（有相關(guān)的指導(dǎo)原則），在審評(píng)審批時(shí)也會(huì)重點(diǎn)考慮申報(bào)的可行性。因此，我們?cè)诹㈩}時(shí)一定要考慮周全，從審評(píng)審批的角度出發(fā)，對(duì)申報(bào)品種作全面的衡量，避免不必要的風(fēng)險(xiǎn)。7、 無(wú)論是再注冊(cè)還是補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)表的項(xiàng)目?jī)?nèi)容一定要與原申請(qǐng)表一致，否則不予受理。8、 療效不突出、確切，退審9、 現(xiàn)有注射劑已能滿(mǎn)足臨床用藥需求，擬開(kāi)發(fā)粉針劑尚需要使用其他溶劑溶解，容易造成二次污染。10、 已批上市注射液尚未發(fā)現(xiàn)安全和質(zhì)量問(wèn)題。與注射液相比，粉針劑在無(wú)菌方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)，且增加了工藝成本。11、 改注射液為粉針劑的處方工藝中均需要吐溫一80作助溶劑，但我國(guó)并無(wú)供注射用途徑的輔料上市，目前一般靠?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)控制其質(zhì)量，存在安全隱患。注射劑劑型選擇的原則1、 如果主藥在水溶液中穩(wěn)定性較好，同時(shí)又可以耐受濕熱滅菌，則使用于開(kāi)發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑；其采用的滅菌方式的無(wú)菌保證值應(yīng)在6以上（終端滅菌）2、 如果主藥在水溶液中穩(wěn)定，但不能耐受濕熱滅菌，則不宜開(kāi)發(fā)成大容量注射劑，可以開(kāi)發(fā)成小容量注射劑；采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，其無(wú)菌保證值通常不超過(guò)33、如果主藥在水溶液中不穩(wěn)定，則不宜開(kāi)發(fā)成小容量注射劑和大容量注射劑，可以開(kāi)發(fā)成粉針劑；其無(wú)菌保證值通常不超過(guò)3注射劑：大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑開(kāi)發(fā)注射劑不但要遵循上述原則，還要考慮制劑的無(wú)菌保證水平。換句話說(shuō)：如果確定注射途徑，應(yīng)優(yōu)先選擇無(wú)菌，保證水平高的劑型。如果某主藥可以制成無(wú)菌保證水平高的劑型，而選擇無(wú)菌保證水平低的劑型，則應(yīng)視為劑型選擇不合理?23舉幾個(gè)我公司被斃品種的審批意見(jiàn)：一、 注射用阿魏酸鈉經(jīng)審查，不符合藥品審批的有關(guān)規(guī)定，不批準(zhǔn)本品注冊(cè)，理由如下：在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無(wú)菌保證水平的角度考慮，注射劑型要首選可采用終端滅菌工藝（無(wú)菌保證水平SALW10E-6）的劑型。對(duì)阿魏酸鈉，目前已有采用終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為粉針劑，采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，無(wú)菌保證水平低于已上市產(chǎn)品，劑型選擇不合理。（我公司只能采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，以后碰到這樣的品種都別做的，另本公司就這一理由斃了3個(gè)品種，夠嗆?。。。?。二、 某品種，申報(bào)資料顯示本品與5%葡萄糖注射液的配伍研究和本品穩(wěn)定性研究中有關(guān)物質(zhì)均有上升趨勢(shì)，未對(duì)檢出的較大雜質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步研究，目前的研究資料不支持此次注冊(cè)申請(qǐng)。?24我們09年5月報(bào)兩個(gè)仿制中藥品種，準(zhǔn)備的資料很齊全，連藥材基原考察、藥效學(xué)都做了。按理今年4月已經(jīng)到行政時(shí)限了，但是CDE回復(fù)由于國(guó)家尚無(wú)審評(píng)細(xì)則，沒(méi)法進(jìn)行審評(píng)，就此擱置了。也咨詢(xún)了注冊(cè)司的相關(guān)人員，認(rèn)為批的可能性很小。建議，如果需要進(jìn)行中藥仿制，盡量慎重，不像我們這兩個(gè)品種，耗費(fèi)了大量的人力物力，現(xiàn)在還是個(gè)不了了之。?28本公司品種：注射用氟羅沙星退審理由：穩(wěn)定性中未對(duì)水分、溶液的澄清度與顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌等進(jìn)行考察，考察指標(biāo)不全面；同時(shí)，部分穩(wěn)定性研究有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜顯示主峰保留時(shí)間過(guò)短，相鄰峰未能有效分離，不能保證檢查結(jié)果準(zhǔn)確可靠。綜上，根據(jù)現(xiàn)有研究資料無(wú)法評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性。不批準(zhǔn)本注冊(cè)申請(qǐng)。?31qqjqywrote:本公司品種：注射用氟羅沙星退審理由：穩(wěn)定性中未對(duì)水分、溶液的澄清度與顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌等進(jìn)行考察，考察指標(biāo)不全面；同時(shí)，部分穩(wěn)定性研究有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜顯示主峰保留時(shí)間過(guò)短，相鄰峰未能有效分離，不能保證檢查結(jié)果準(zhǔn)確可靠。綜上，根據(jù)現(xiàn)有研究資料無(wú)法評(píng)價(jià)藥品的穩(wěn)定性。不批準(zhǔn)本注冊(cè)申請(qǐng)。在穩(wěn)定性研究中，初始點(diǎn)和最終點(diǎn)對(duì)無(wú)菌和內(nèi)毒素研究就可以了，其他點(diǎn)不必，因?yàn)檫@2個(gè)項(xiàng)目不具有穩(wěn)定指示性（indicating）。cde對(duì)這個(gè)問(wèn)題評(píng)價(jià)不夠?qū)I(yè)。我們單位申報(bào)的一類(lèi)新藥。生產(chǎn)工藝：說(shuō)明目前申報(bào)的生產(chǎn)工藝能否保證生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的可以滿(mǎn)足將來(lái)制劑大生產(chǎn)需求的原料藥，必要時(shí)可提供三批中試放大（生產(chǎn)的設(shè)備原理、生產(chǎn)流程等應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且批量不低于大生產(chǎn)商品批的十分之一）的研究資料、批生產(chǎn)記錄，說(shuō)明批量、生產(chǎn)設(shè)備等，并提供樣品檢驗(yàn)報(bào)告，以保證生產(chǎn)工藝的可行性。33我們一仿制品種：合成工藝1） 請(qǐng)?zhí)峁┍酒泛铣晒に嚨尿?yàn)證資料，明確本品合成的關(guān)鍵步驟、工藝參數(shù)和過(guò)程控制方法。2） 請(qǐng)?zhí)峁┍酒泛铣芍兄饕虚g體的質(zhì)控方法。有關(guān)物質(zhì)1） 本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法的方法學(xué)研究不充分，未針對(duì)可能存在的主要降解產(chǎn)物、工藝雜質(zhì)等進(jìn)行方法學(xué)研究，強(qiáng)制降解試驗(yàn)缺少主峰純度檢查及物料平衡考察。請(qǐng)采用本品合成中間體VIII、精制前的粗品以及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物如雷貝拉唑砜對(duì)色譜條件進(jìn)行系統(tǒng)的比較優(yōu)選研究，采用適度破壞樣品重新進(jìn)行專(zhuān)屬性考察，注意計(jì)算物料平衡和考察主峰純度。建議根據(jù)上述研究結(jié)果進(jìn)一步完善本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加系統(tǒng)適用性控制。2） 建議參照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)本品中的雜質(zhì)進(jìn)行研究并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)相關(guān)雜質(zhì)予以控制，提供雜質(zhì)限度的制定依據(jù)。請(qǐng)?zhí)峁┍酒分幸颐褮埩袅康难芯抠Y料。請(qǐng)?zhí)峁┖罄m(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，有關(guān)物質(zhì)檢查應(yīng)采用修訂完善后的方法。?34分享類(lèi)CXHL09xxxxx國(guó)內(nèi)獨(dú)家申報(bào)品種CDE補(bǔ)充意見(jiàn)（制劑方面）：臨床方面：1、請(qǐng)進(jìn)一步提供目前乂乂及制劑在世界范圍內(nèi)上市情況；2、目前提供的國(guó)外臨床試驗(yàn)資料比較簡(jiǎn)單，請(qǐng)?zhí)峁└鼮樵敿?xì)和豐富的臨床試驗(yàn)資料，以利于對(duì)xx及制劑的有效性和安全性的判斷；3、臨床試驗(yàn)方案過(guò)于簡(jiǎn)單，需要重新提供。藥學(xué)萬(wàn)面：申報(bào)資料中提供了三批放大生產(chǎn)的批量、檢測(cè)結(jié)果等情況，請(qǐng)補(bǔ)充說(shuō)明生產(chǎn)設(shè)備等信息，并說(shuō)明是否與將來(lái)的大生產(chǎn)設(shè)備原理、生產(chǎn)流程等一致，以判斷能否按照目前申報(bào)的處方工藝生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定的臨床試驗(yàn)樣品。必要時(shí)重新提供三批中試放大的研究資料，說(shuō)明批量、生產(chǎn)設(shè)備等，并提供三批中試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告，以保證生產(chǎn)工藝的可行性。2、 質(zhì)量研究：（1）建議將半片含量均勻度訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（2）有關(guān)物質(zhì)檢查：請(qǐng)參考原料藥的研究情況完善破壞性試驗(yàn)，以確認(rèn)方法的可行性。建議進(jìn)行與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究，進(jìn)一步確定本品的雜質(zhì)限度要求。?35仿制藥必須進(jìn)行幾點(diǎn)試驗(yàn)：1、 有關(guān)物質(zhì)的比較，單個(gè)雜質(zhì)、總雜質(zhì)控制，單個(gè)未知雜質(zhì)控制，雜質(zhì)譜的比對(duì)。但是，很多的雜質(zhì)對(duì)照品買(mǎi)不到的，原研的全是采用代號(hào)的，我們現(xiàn)在做的就遇到了，正在苦惱中啊2、 輔料的一致性3、 固體制劑的溶出曲線的擬合4、注射液的無(wú)菌保證水平?36我09年10年上半年都是在發(fā)補(bǔ)和二次發(fā)補(bǔ)中度過(guò)，郁悶呀！現(xiàn)在把我?guī)讉€(gè)產(chǎn)品資料整理一下，共大家參考。1、 一6類(lèi)乳膏品種（CYHS0800xx）第一次發(fā)補(bǔ)1） 有關(guān)物質(zhì)：請(qǐng)補(bǔ)充說(shuō)明確定色譜條件的依據(jù)，另外，提供的輔料色譜圖漂移嚴(yán)重，且出現(xiàn)多個(gè)雜峰，對(duì)檢測(cè)結(jié)果存在嚴(yán)重干擾，峰面積積分結(jié)果的可靠性存在疑問(wèn)。建議對(duì)檢查方法做進(jìn)一步研究，從新提供方法學(xué)研究資料和樣品的檢查結(jié)果。2） 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目不全，建議增加粒度考察項(xiàng)，并采用研究完善后的有關(guān)物質(zhì)檢查方法對(duì)留樣至今樣品的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。3） 請(qǐng)補(bǔ)充提供減免臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的充分的試驗(yàn)依據(jù)和理由，如缺乏相關(guān)支持性依據(jù)，則需補(bǔ)充提供本品臨床試驗(yàn)計(jì)劃和方案。第二次發(fā)的是非書(shū)面發(fā)補(bǔ)，需要補(bǔ)充如下資料請(qǐng)查考國(guó)內(nèi)外藥典，對(duì)輔料單甘脂、司盤(pán)-80確定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供檢驗(yàn)報(bào)告。這個(gè)非書(shū)面發(fā)補(bǔ)郁悶呀，國(guó)外單甘脂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，我們一個(gè)儀器都沒(méi)有，怎么做，最后只能把國(guó)內(nèi)的國(guó)標(biāo)拿上來(lái)用了。2、 一6類(lèi)乳膏品種（CYHS0701xxx）1） 未與已上市產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量對(duì)比研究，請(qǐng)選擇進(jìn)口的原研產(chǎn)品進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量對(duì)比研究，并列表分析產(chǎn)品的質(zhì)量差異。2） 建議對(duì)本品的酸堿度進(jìn)行研究并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3） 請(qǐng)?jiān)诜€(wěn)定性研究的考察指標(biāo)中增加酸堿度檢查項(xiàng)，并提供后續(xù)留樣樣品的穩(wěn)定性考察結(jié)果和圖譜。4） 請(qǐng)補(bǔ)充提供本品對(duì)破損皮膚的刺激性試驗(yàn)資料，并與已上市原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)照。3、 一類(lèi)原料藥申請(qǐng)臨床CXHL0800xxx,第一次發(fā)補(bǔ)1） 生產(chǎn)工藝：請(qǐng)固定外購(gòu)起始原料的原料來(lái)源，提供該外購(gòu)原料的詳細(xì)的合成工藝，重點(diǎn)說(shuō)明如何控制產(chǎn)品的光學(xué)純度，并建立該起始原料更為詳細(xì)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括光學(xué)純度等控制指標(biāo)。2） 、結(jié)構(gòu)確證：本品結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)手性碳，請(qǐng)補(bǔ)充進(jìn)行相關(guān)的研究以確證本品的立體構(gòu)型。3） 、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：（1）有關(guān)物質(zhì)：1）本品中存在多個(gè)手性碳，請(qǐng)結(jié)合本品的制備工藝與各手性中心的穩(wěn)定性，分析可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)，并考察現(xiàn)有的檢查條件下是否可以有效檢出這些光學(xué)異構(gòu)體；2）請(qǐng)根據(jù)雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步研究和控制，單個(gè)未知雜質(zhì)的限度應(yīng)符合指導(dǎo)原則的限度要求，并根據(jù)實(shí)測(cè)結(jié)果酌情修訂總雜質(zhì)限度。4） 、穩(wěn)定性研究：請(qǐng)?jiān)诤罄m(xù)的穩(wěn)定性研究中增加比旋度檢查項(xiàng)，提供后續(xù)穩(wěn)定性資料。第二次發(fā)補(bǔ)內(nèi)容如下：1）生產(chǎn)工藝（1）補(bǔ)充資料中未說(shuō)明外購(gòu)起始原料羥酯物的合成過(guò)程中如何控制手性純度，本品的合成路線較短，主體結(jié)構(gòu)包括大多數(shù)手性碳皆由該外購(gòu)起始原料藥中引入，因而請(qǐng)對(duì)該外購(gòu)起始原料的合成過(guò)程中如何控制手性純度進(jìn)行說(shuō)明，制定該起始原料中的異構(gòu)體雜質(zhì)；（2）說(shuō)明現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝規(guī)模是否達(dá)到中試放大的要求（中試生產(chǎn)的設(shè)備原理、生產(chǎn)流程等應(yīng)與大生產(chǎn)一致，且批量