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藥物臨床試驗的常見問題

北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心1藥物臨床試驗的常見問題

北京協(xié)和醫(yī)院1一、試驗設計1.病程自限，輕癥的適應證

未設安慰劑對照例：治療甲型H1N1流感的藥物必須設陰性對照2.主要療效指標可客觀評定的適應證也強調必須雙盲設計例：治療腫瘤、感染的藥物、溶栓藥物、改善血象藥物，降脂藥物等不一定設盲II期：“……采取多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗”III期：“……一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗”2一、試驗設計1.病程自限，輕癥的適應證23.注射劑類藥物臨床試驗一律執(zhí)行雙盲設計一次或少數(shù)幾次給藥評價的藥物可采用第三方不盲的設計

例：麻醉藥、溶栓藥多次給藥評價的藥物則不宜采用上述方法除注射劑類藥物和安慰劑對照時可執(zhí)行雙盲設計外，和陽性藥對照均不可能真正做到雙盲33.注射劑類藥物臨床試驗一律執(zhí)行雙盲設計34.注射劑類藥物和陰性藥物對照，設計長期多次給藥，因為陰性藥物組受試者只有弊而無利，違反倫理學原則。

例：甲狀旁腺激素（PTH）

白介素-1（IL-1）拮抗劑有明確客觀評價指標的藥物可和口服給藥的陽性藥物對照，不設盲44.注射劑類藥物和陰性藥物對照，設計長期多次給藥，因為陰性藥5.慢性病長期取安慰劑為對照藥的試驗中，未設置中止試驗的標準應設置監(jiān)測病情加重/惡化的檢測項目，并制定中止試驗的閾值55.慢性病長期取安慰劑為對照藥的試驗中，未設置中止試驗的標準6.片面強調雙盲雙模擬設計

例：仿制的進口陽性對照藥物的劑型難以模擬只適用于陽性對照藥物能模擬的臨床試驗66.片面強調雙盲雙模擬設計67.誤解SFDA各期藥物臨床試驗規(guī)定的病例數(shù)，忽略各種假設檢驗的統(tǒng)計學要求SFDA注冊管理辦法中各期藥物臨床試驗病例數(shù)僅指安全性要求，而非統(tǒng)計學計算的結果，二者必須均滿足77.誤解SFDA各期藥物臨床試驗規(guī)定的病例數(shù)，忽略各種假設檢8.安全性監(jiān)測指標欠周SFDA臨床研究批件中有關安全性監(jiān)測的要求未關注局部用藥試驗中為排除嚴重的臟器損害或觀察不良反應，未設相應的實驗室檢測指標認真閱讀、充分理解、堅決執(zhí)行“批件”的要求將受試者作為“完整人體”對待88.安全性監(jiān)測指標欠周89.FAS的定義含糊（從所有隨機化的受試者中，以最少和合理的方法剔除受試者后得出的）明確FAS的定義，所有隨機化、用過一次試驗藥物、有過一次療效評價記錄、且未違反主要入選/排除標準的受試者99.FAS的定義含糊（從所有隨機化的受試者中，以最少和合理的二、試驗藥物1.雙盲試驗中，試驗藥和陽性對照藥大包裝一致，最小包裝不一致；此不符合雙盲的定義2.將陽性對照藥裝入試驗藥的容器，然后標簽寫上“xxx臨床試驗用藥”此違反藥品劑型及包裝原則10二、試驗藥物1.雙盲試驗中，試驗藥和陽性對照藥大包裝一致，最3.雙盲試驗的藥物包裝不規(guī)范雙盲雙模擬設計中陽性藥和模擬劑分裝成兩瓶易錯服正確措施應將每次服用的陽性藥和模擬藥分裝為供每次用藥的小包裝雙盲雙模擬設計中，分裝錯誤將二種陽性藥和二種模擬劑分別分裝在次服包裝中應對措施為兩人及以上仔細核對113.雙盲試驗的藥物包裝不規(guī)范114.試驗藥物的管理接收、分發(fā)、回收（包括空包裝）、退還/銷毀記錄不全，未執(zhí)行雙方同時簽字設計四張記錄表，每張記錄表有雙方簽字項試驗藥物溫度記錄不全室內設專人記錄，冰箱置自動記錄儀124.試驗藥物的管理12三、數(shù)據(jù)管理1.大多數(shù)試驗未設數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（DMC）進行階段/中期分析、評估療效/安全性、決定修改方案、暫停/終止試驗爭取逐步推廣設立DMC2.部分試驗未舉行盲態(tài)審核會，決定各分析集、不良事件和試驗藥物關系、安全性實驗室監(jiān)測異常指標的臨床意義必須開盲態(tài)審核會13三、數(shù)據(jù)管理1.大多數(shù)試驗未設數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（DMC）進行階四、試驗文件1.門診受試者大多未建醫(yī)療大病歷，或在醫(yī)療大病歷中無相應記錄必須建大病歷及行相關記錄2.部分試驗中缺乏原始記錄表必須設置3.病例報告表未及時填寫、缺項/漏填、錯填、修改不規(guī)范，主要研究者（PI）未核查/簽字必須規(guī)范填寫、修改及核查（監(jiān)查員、質控小組）14四、試驗文件1.門診受試者大多未建醫(yī)療大病歷，或在醫(yī)療大病歷五、倫理問題1.未嚴格安慰劑對照的設置標準（目標適應證尚無療效確切的市售藥物、疾病短期內不予治療病情不會惡化、試驗時間盡量縮短，安慰劑組樣本適當縮小）必須嚴格按安慰劑對照設置標準辦15五、倫理問題1.未嚴格安慰劑對照的設置標準（目標適應證尚無療2.知情同意書試驗風險避重就輕、陽性對照藥的風險被遺漏或過于簡單未明確告知何為安慰劑，進入安慰劑組的機率及風險未告知目標適應證除試驗藥物外的有效治療措施162.知情同意書16試驗過程不具體、未告知取生物樣本頻度及數(shù)量，有損傷的影像學檢查頻度及風險未強調受試者“無需任何理由”即可隨時退出試驗，以及“不會受到歧視和報復”“補償”原則有意回避或含糊其詞簽署方式不規(guī)范上述問題必須按GCP要求做17試驗過程不具體、未告知取生物樣本頻度及數(shù)量，有損傷的影像學檢3.倫理委員會各單位對GCP的理解不一，執(zhí)行保護受試者權益的尺度存在差異部分單位EC成員中缺乏幾位真正掌握GCP又具較高學術水平的專家成員未經培訓或培訓不規(guī)范，成員未承擔研究人員的倫理培訓責任跟蹤檢查管理缺如或不足，大多僅限于嚴重不良事件的審查，年度審核極少，試驗結果評估幾乎未執(zhí)行力爭盡快設置社會倫理委員會，加強倫理委員會的自身建設183.倫理委員會18六、管理機構1.相當部分“機構”主任僅掛名，既不了解藥物臨床試驗技術和GCP的基本知識，也不具體參與管理

部分機構的“機構辦公室主任”也為掛名主任，具體由秘書負責及操作成員設置應符合SFDA有關要求19六、管理機構1.相當部分“機構”主任僅掛名，既不了解藥物臨床2.部分“機構”成員中缺少醫(yī)學專業(yè)者至少應有一名醫(yī)學專業(yè)成員3.“機構”不審查/不有效審查試驗藥物、試驗方案、試驗小結表、試驗總結，只由研究者單方面負責，甚至由申辦者/CRO全程操作“機構”應設質控部門，主要研究者應盡職盡守202.部分“機構”成員中缺少醫(yī)學專業(yè)者204.多數(shù)“機構”未設質控人員應盡快設立5.檔案管理不到位，空間不規(guī)范，部分資料丟失限時改進214.多數(shù)“機構”未設質控人員21七、監(jiān)查員1.部分項目無監(jiān)查員不接受無監(jiān)查員的項目2.部分監(jiān)查員監(jiān)查頻度不夠，主要關心試驗進度。未針對受試者入選/排除標準和知情同意書簽署的復核、CRF填寫的核查、試驗藥物管理的監(jiān)查、嚴重不良事件的報告等環(huán)節(jié)進行有效工作加強監(jiān)查員培訓22七、監(jiān)查員1.部分項目無監(jiān)查員22八、偽造數(shù)據(jù)及簽名1.I期試驗的藥代數(shù)據(jù)

全部抄襲或編造交原始圖譜2.II、III期試驗編造病例資料查原始醫(yī)療記錄，化驗單、影像學資料溯源3.觀察項目漏查時隨意編造數(shù)據(jù)，包括插入假化驗報告單