藥理學(xué)-鎮(zhèn)痛藥課件

第十七章鎮(zhèn)痛藥（Analgesics）河北醫(yī)科大學(xué)藥理教研室梅和珊教學(xué)目的和要求掌握嗎啡的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌癥。掌握哌替啶的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌癥。

熟悉噴他佐辛的作用特點(diǎn)。了解納洛酮、可待因、美沙酮、二氫埃托啡的作用特點(diǎn)和應(yīng)用。第一節(jié)概述CGRP:降鈣素基因相關(guān)肽

IP3:肌醇三磷酸NK-1:神經(jīng)激肽-1受體NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸AMPA:a-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥（Opioid-analgesics）又稱(chēng)成癮性或麻醉性鎮(zhèn)痛藥(narcotics)。代表藥：阿片生物堿類(lèi)及其合成代用品2.解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs）

干擾PGs生物合成，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用代表藥：阿司匹林3.麻醉藥（anaesthetics）4.某些特殊神經(jīng)止痛藥

鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)阿片生物堿類(lèi):嗎啡（morphine）

可待因（codeine）半合成阿片類(lèi):海洛因（heroin）人工合成阿片類(lèi):哌替啶（pethidine）

芬太尼（fentanyl）內(nèi)源性阿片肽:

b-內(nèi)啡肽（b-endorphin）

甲硫氨酸腦啡肽（met-enkephalin）

亮氨酸腦啡肽（leu-enkephalin）阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥分類(lèi)(Classification)第一節(jié)阿片生物堿類(lèi)(OpiumAlkaloid)阿片（opium）來(lái)源C

BAC17H19NO3

嗎啡（morphine）化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系阿片受體（OpioidReceptor)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核受體：與情緒和精神活動(dòng)有關(guān)；

脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)受體：與疼痛刺激的傳入、痛覺(jué)的整合及感受有關(guān)；孤束核受體：與鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)；腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核受體：與胃腸活動(dòng)有關(guān)，腸肌本身也有阿片受體；中腦蓋前核受體：與縮瞳有關(guān)腦內(nèi)阿片受體分布

(DistributionofOpioidReceptors)阿片受體激動(dòng)與效應(yīng)關(guān)系

(ReceptorandEffects)

效應(yīng)受體μδκ鎮(zhèn)痛脊髓以上水平＋＋＋脊髓水平＋＋＋呼吸抑制＋－±縮瞳＋＋＋止咳＋－－鎮(zhèn)靜（欣快）＋＋＋焦慮，煩燥不安胃腸活動(dòng)＋－±免疫抑制＋－－吸收(absorption)：首關(guān)消除明顯（70%），常注射給藥。分布(distribution):

約1/3與血漿蛋白結(jié)合；未結(jié)合型嗎啡迅速分布于全身，僅有少量通過(guò)血腦屏障；可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。代謝(metabolism):在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，代謝物嗎啡-6-葡糖醛酸具藥理活性。排泄(excretion):主要以嗎啡-6-葡糖醛酸的形式經(jīng)腎排泄，小量經(jīng)乳腺排泄。體內(nèi)過(guò)程

(Pharmacokinetics)鎮(zhèn)痛(analgesia)

具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)各種疼痛都有效；鎮(zhèn)痛時(shí)不影響意識(shí)和其他感覺(jué)；對(duì)持續(xù)性慢性鈍痛的效力大于間斷性銳痛。鎮(zhèn)靜、致欣快作用(sedationandeuphoria)

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CentralNervousSystem)藥理作用(PharmacologicalEffects)MechanismofAction

激動(dòng)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)部位的阿片受體（m受體），通過(guò)G蛋白偶聯(lián)機(jī)制，抑制腺苷酸環(huán)化酶；關(guān)閉突觸前膜電壓敏感的Ca2+通道，減少突觸前膜遞質(zhì)釋放；開(kāi)放突觸后膜K+通道，使突觸后膜超極化，阻滯痛覺(jué)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。抑制呼吸(respiratorydepression)

抑制呼吸的機(jī)制

>降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性；

>抑制橋腦呼吸調(diào)整中樞；呼吸抑制是嗎啡急性中毒死亡的主要原因1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CentralNervousSystem)藥理作用(PharmacologicalEffects)鎮(zhèn)咳(antitussiveaction)催吐

(emesis)：興奮延髓CTZ縮瞳(miosis)：針尖樣瞳孔為嗎啡中毒特征神經(jīng)內(nèi)分泌(neuroendocrine)

促進(jìn)抗利尿激素(ADH)釋放；抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的釋放(CRH)，降低促黃體生成激素(LH)和卵泡刺激素水平(FSH)。1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CentralNervousSystem)藥理作用(PharmacologicalEffects)藥理作用(PharmacologicalEffects)胃腸道平滑肌

(gastrointestinaltract)興奮胃腸平滑肌，提高其張力；引起便秘原因：①平滑肌張力↑；②腸道推進(jìn)性蠕動(dòng)↓；③括約肌張力↑；④消化液分泌↓；⑤中樞抑制。膽道:膽道oddi’s括約肌痙攣性收縮，引起上腹不適甚至膽絞痛。2.平滑肌作用(EffectsonSmoothMuscles)藥理作用(PharmacologicalEffects)其他平滑肌(othersmoothmuscles)

促進(jìn)組胺釋放，引起支氣管收縮；可降低子宮張力，延長(zhǎng)產(chǎn)程；能提高膀胱括約肌張力，導(dǎo)致尿潴留。2.平滑肌作用(EffectsonSmoothMuscles)藥理作用(PharmacologicalEffects)擴(kuò)張血管，降低血壓可能機(jī)制：①促進(jìn)釋放組胺②抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞升高顱內(nèi)壓

抑制呼吸，體內(nèi)CO2蓄積，擴(kuò)張腦血管，升高顱內(nèi)壓。3.心血管系統(tǒng)(CardiovascularSystem)藥理作用(PharmacologicalEffects)4.免疫系統(tǒng)(ImmuneSystem)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫；抑制人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。鎮(zhèn)痛(analgesia)

對(duì)各種疼痛都有效，但易成癮，僅用于其它藥物無(wú)效的劇痛。止瀉(treatmentofdiarrhea)

急、慢性消耗性腹瀉臨床應(yīng)用

(TherapeuticUses)心源性哮喘(cardiacasthma)作用機(jī)制：①擴(kuò)張外周血管，減輕心臟負(fù)荷；②鎮(zhèn)靜作用有利于消除患者的焦慮恐懼情緒；③降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，緩解急促淺表的呼吸。注意：心源性哮喘伴休克、昏迷和嚴(yán)重肺功能不全者禁用；支氣管哮喘者禁用。

臨床應(yīng)用

(TherapeuticUses)不良反應(yīng)(AdverseEffects)

一般不良反應(yīng)(CommonSideEffects)耐受性成癮性

(ToleranceandDependence)

戒斷癥狀（abstinentsymptom)：流涕、流淚、失眠、出汗、嘔吐、虛脫、大小便失禁、意識(shí)喪失等急性中毒(AcutePoisioning)①昏迷；②針尖樣瞳孔；③呼吸高度抑制；④血壓劇降、休克。呼吸麻痹是致死的主要原因。不良反應(yīng)(AdverseEffects)禁用于分娩和哺乳婦女止痛；禁用于支氣管哮喘及肺心病患者；禁用于顱內(nèi)壓增高和肝功能?chē)?yán)重減退患者。禁忌證(Contraindication)

毒品知識(shí)簡(jiǎn)介來(lái)源作用效應(yīng)鎮(zhèn)靜類(lèi)興奮類(lèi)致幻類(lèi)天然毒品罌粟、鴉片嗎啡古柯葉仙人球毒堿海洛因可待因可卡因黑西哥致幻蕈堿蒂巴因大麻（小量）大麻（大量）大麻合成毒品美沙酮哌替啶苯丙胺麥角酸二乙酰胺芬太尼鎮(zhèn)痛新甲基苯丙胺苯環(huán)已哌啶苯巴比妥安定利他林二甲色胺毒品的種類(lèi)

鴉片嗎啡

海洛因大麻可卡因甲基苯丙胺麻古及其衍生物

K粉苯環(huán)已哌啶仙人球毒堿搖頭丸

搖頭丸

可待因（codeine)口服易吸收，主要在肝臟代謝，10%可待因脫甲基轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱榷l(fā)揮作用。鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4，成癮性<嗎啡。主要用于中等疼痛止痛和中樞性止咳。第二節(jié)人工合成鎮(zhèn)痛藥

(ArtificialSyntheticDerivatives)哌替啶（pethidine）度冷丁（dolantin）體內(nèi)過(guò)程藥理作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)鎮(zhèn)痛：可取代嗎啡麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜作用3.心源性哮喘人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用組成冬眠合劑治療量與嗎啡相似，可致眩暈、出汗、口干、惡心、嘔吐、心悸及體位性低血壓。中毒時(shí)發(fā)生驚厥。哌替啶（pethidine）

鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，持續(xù)時(shí)間短；鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、擴(kuò)血管作用與嗎啡相當(dāng)，可致體位性低血壓，顱內(nèi)高壓。中等程度提高胃腸道平滑肌張力，作用時(shí)間短，不引起便秘，無(wú)止瀉作用；不延長(zhǎng)產(chǎn)程。芬太尼（Fentanyl）m受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的100倍，作用維持時(shí)間短，可用于各種劇痛，成癮性小。與麻醉藥合用可減少麻醉藥用量，與氟哌啶（氟哌利多）合用有安定鎮(zhèn)痛作用，用于神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛，可完成某些令病人痛苦的小手術(shù)或醫(yī)療檢查。大劑量產(chǎn)生明顯肌肉僵直，納洛酮能對(duì)抗；靜脈注射過(guò)速易抑制呼吸，應(yīng)加注意。禁用于支氣管哮喘、顱腦腫瘤或顱腦外傷引起昏迷的患者以及二歲以下小兒。美沙酮

（Methadone）是一種人工合成的麻醉藥品。其鹽酸鹽為無(wú)色或白色的結(jié)晶形粉末，無(wú)嗅、味苦，溶解于水，常見(jiàn)劑型為膠囊，口服使用。藥理作用性質(zhì)與嗎啡相似，口服與注射同樣有效。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與嗎啡相當(dāng)。

耐受性與成癮性發(fā)生慢，戒斷癥狀輕，易于治療。

適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛以及嗎啡成癮者戒毒。二氫埃托啡（dihydroetorphine)

受體激動(dòng)劑，為我國(guó)研制的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的500-1000倍。臨床用于哌替啶、嗎啡等無(wú)效的頑固性疼痛和晚期癌痛。小劑量間斷用藥不易產(chǎn)生耐受性，反復(fù)用藥產(chǎn)生耐受和依賴(lài)。過(guò)量引起呼吸抑制是致死的主要原因，可用納洛酮對(duì)抗。第三節(jié)阿片受體部分激動(dòng)劑

(PartialAgonist)本類(lèi)藥以鎮(zhèn)痛為主，呼吸抑制作用較弱，依賴(lài)性較小。部分藥物對(duì)一種受體亞型起激動(dòng)作用，而對(duì)另一種亞型起阻斷作用，稱(chēng)混合型激動(dòng)-拮抗藥。噴他佐辛（Pentazocine，鎮(zhèn)痛新

）激動(dòng)k、s受體，m受體部分激動(dòng)劑；鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3；呼吸抑制作用約為嗎啡的1/2，呼吸抑制作用不按比例增強(qiáng)；拮抗μ受體，減弱嗎啡鎮(zhèn)痛作用；拮抗嗎啡抑制呼吸的作用不明顯；肝臟代謝個(gè)體差異大，鎮(zhèn)痛效果個(gè)體差異大；大劑量：呼吸抑制、血壓升高、心率增快；臨床應(yīng)用：外科手術(shù)及內(nèi)科急慢性疾?。ㄈ绨┌Y、潰瘍等）的疼痛，不適用于緩解心肌梗死時(shí)的疼痛。成癮性小，藥政管理上已列入非麻醉品。

曲馬朵（tramadol）

鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與噴他佐辛相似。治療劑量時(shí)不抑制呼吸，也不影響心血管功能，不產(chǎn)生便秘等副作用?？诜子谖眨锢枚燃s90%，t1/2約6小時(shí)。不良反應(yīng)和其他鎮(zhèn)痛藥相似，偶有多汗、頭暈、惡心、嘔吐、口干、疲勞等。適用于中度及重度急慢性疼痛及外科手術(shù)。不宜