進(jìn)階糖尿病的口服藥物課件

進(jìn)階糖尿病的口服藥物進(jìn)階糖尿病的口服藥物1理想的糖尿病口服藥物需要滿足什么條件減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程2理想的糖尿病口服藥物需要滿足什么條件減少胰島素抵抗2現(xiàn)有的2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生美格列奈刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平3現(xiàn)有的2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮指南對(duì)2型糖尿病治療路徑的建議生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DDP-4抑制劑二線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DDP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素四線藥物治療生活方式干預(yù)或GLP-1受體激動(dòng)劑血糖不達(dá)標(biāo)（HbA1c≥7.0%）則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑次要治療路徑或4中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.指南對(duì)2型糖尿病治療路徑的建議生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙4藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1降糖藥物的選擇2目

錄5藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1降糖藥物的選擇2目 錄5如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的病理生理特征肥胖非肥胖根據(jù)糖代謝異常的特點(diǎn)：血糖水平的高低根據(jù)個(gè)體的特點(diǎn)：病程、年齡等根據(jù)治療指南6如何選擇合適的藥物治療？根據(jù)患者的病理生理特征6病

例男性，46歲，因乏力就診，無多尿口渴多飲癥狀。有T2DM家庭史，否認(rèn)肝腎病史。BMI29Kg/M2查靜脈血糖：9.1mmol/L;HbA1c7.9%，尿糖++，酮體（-）病例特點(diǎn)肥胖，初發(fā)糖尿病有家庭史肝腎功能正常7病 例7Diabetologia.中國2型糖尿病防治指南.格列奈類改善早相優(yōu)于磺脲類代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，<8％經(jīng)腎排出。1mmol/L;HbA1c7.診斷為:1、乳酸性酸中毒；March2010.ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)06mmol/L，二氧化碳結(jié)合力降低，乳酸顯著增高。瑞格列奈濃度(mg/l)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉DruckerDJ.2-3個(gè)月以后HbA1c>6.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.5mg/dl，女性>1.每日1-2次預(yù)混胰島素3mmol/l伴有低血糖癥狀Lancet1998;352:854-65.指南：羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制有胃腸道不良反應(yīng)患者的比例(%)噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑選擇中的困惑：患者究竟適合哪類降糖藥物？8Diabetologia.噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類D一線治療藥物二甲雙胍2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。理由降糖效果安全性、副作用、耐受性費(fèi)用分析對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的作用9中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1963-1972.一線治療藥物二甲雙胍2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。9二甲雙胍全面針對(duì)病理生理的異常二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖10KirpichnikovD,etal.AnnInternMed,2002Jul2;137(1):25-33.FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.二甲雙胍全面針對(duì)病理生理的異常二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡10二甲雙胍可改善肌肉和肝臟對(duì)胰島素的敏感性Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1989Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987胰島素刺激全身葡萄糖攝取的增加（%）11CusiK,etal.DiabetesRev1998;6:89-131.二甲雙胍可改善肌肉和肝臟對(duì)胰島素的敏感性Wu,1990Ho11二甲雙胍降低HbA1c可達(dá)1.5%單藥治療降低HbA1c的幅度預(yù)期HbA1c降低(%)12NathanDM,etal.DiabetesCare,2006.2006;29(8):1964.二甲雙胍降低HbA1c可達(dá)1.5%單藥治療降低HbA1c的幅12薈萃分析顯示：二甲雙胍不會(huì)增加體重有利于第一個(gè)藥物不利于第一個(gè)藥物合并效應(yīng)（95%CI）研究數(shù)（人數(shù)）SUvs.二甲雙胍（RCT≥24周）二甲雙胍+SUvs.二甲雙胍SUvs.二甲雙胍（RCTs<24周）TZDvs.二甲雙胍SUvs.AcarboseTZDvs.SUSUvs.二甲雙胍+SUSUvs.Repag體重（Kg）的權(quán)重平均差大部分口服降糖藥增加1-5公斤體重13BolenS,etal.AnnInternMed,2007;147(6):386-99.薈萃分析顯示：二甲雙胍不會(huì)增加體重有利于第一個(gè)藥物不利于第一13二甲雙胍的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

低于磺脲類與胰島素05101520253035所有低血糖2-4級(jí)低血糖低血糖年發(fā)生率（%）二甲雙胍飲食磺脲類基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素1.21.70.87.921.232.60.13.85.50.3UKPDS73研究低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):1級(jí):癥狀短暫且不影響日?；顒?dòng);2級(jí):暫時(shí)喪失活動(dòng)能力但不需要他人幫助;3級(jí):喪失活動(dòng)力且需要他人幫助;4級(jí):需要就醫(yī)或注射葡萄糖.14WrightAD,etal.JDiabetesComplications.2006;20(6):395-401.二甲雙胍的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

低于磺脲類與胰島素0510152014UKPDS34證明：

二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)心肌梗死卒中P=0.021P=0.0034*與飲食治療比較，P<0.05P=0.032相對(duì)事件危險(xiǎn)性改變（%）15UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.UKPDS34證明：

二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用糖尿病全因15適合使用二甲雙胍的糖尿病患者新診斷2型糖尿病患者無肝、腎臟功能不全超重或肥胖16中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.適合使用二甲雙胍的糖尿病患者新診斷無肝、腎臟功能不全超重或肥16二甲雙胍主要副作用為胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率為1%~30%輕微、短暫、自限性胃腸道反應(yīng)多出現(xiàn)于治療早期17GarberAJ,etal.JClinEndocrinolMetab.2003Aug;88(8):3598-604.GarberAJ,etal.DiabetesObesMetab.2002May;4(3):201-8.BlondeL,etal.DiabetesObesMetab.2002Nov;4(6):368-75.二甲雙胍主要副作用為胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)多出現(xiàn)于治17二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關(guān)系二甲雙胍劑量(mg/day)%患者胃腸道副作用率因胃腸道副作用中斷治療率18GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7.二甲雙胍胃腸道副作用的劑量關(guān)系二甲雙胍劑量(mg/day)18Groop,1989α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的作用DPP-4抑制劑不增加體重，

低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于磺脲類磺脲類a+二甲雙胍(n=416)CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.血糖的變化(mg/dl)DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dL二甲雙胍降低HbA1c可達(dá)1.診斷為:1、乳酸性酸中毒；有胃腸道不良反應(yīng)患者的比例(%)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉選擇中的困惑：患者究竟適合哪類降糖藥物？GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.Hother-Nielsen,1989羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，美國則嚴(yán)格限定其使用范圍TurnerRC,etal.華裔及日裔美國人β細(xì)胞功能低于白種人UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.根據(jù)患者的病理生理特征選擇中的困惑：患者究竟適合哪類降糖藥物？減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是

從小劑量開始服用方法起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時(shí)服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg提高劑量后如果發(fā)生胃腸道反應(yīng)，將劑量降至之前較低的劑量，過一段時(shí)間再嘗試增大劑量19中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.NathanDM,etal.DiabetesCare,2006;29(8):1968-9.Groop,1989減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是

從小劑量開19二甲雙胍嚴(yán)重不良反應(yīng)是乳酸性酸中毒患者，男，71歲。因“厭食、惡心、嗜睡8d”入院。既往5年非胰島素依賴型糖尿病。入院前3d，服用二甲雙胍片0.75g/次，每日3次，連服3d。查體：血壓75/40mmHg、脈搏76次/min。呼吸深，無爛蘋果味?？诖阶辖C。輔助檢查：心電圖示心肌供血不足;化驗(yàn):尿糖(+)，尿酮(-)，空腹血糖10.06mmol/L，二氧化碳結(jié)合力降低，乳酸顯著增高。診斷為:1、乳酸性酸中毒；2、2型糖尿病（-）討論：大量二甲雙胍能促進(jìn)糖無氧酵解、產(chǎn)生乳酸，在存在血容量不足情況下誘發(fā)乳酸性酸中毒病例分析：1、在血容量不足情況下，

藥物服用劑量過大,加重?zé)o糖酵解，產(chǎn)生乳酸2、個(gè)體對(duì)雙二甲雙胍敏感性不一致20程偉等.中國醫(yī)師雜志,2002;S1:301.二甲雙胍嚴(yán)重不良反應(yīng)是乳酸性酸中毒患者，男，71歲。因“厭20出現(xiàn)二甲雙胍禁忌證時(shí)應(yīng)選擇其它藥物治療雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用腎功能不全血肌酐水平：男性>1.5mg/dl，女性>1.4mg/dl或腎小球?yàn)V過率<60ml/min肝功能不全嚴(yán)重感染缺氧或接受大手術(shù)在作造影檢查使用碘化造影劑時(shí)21中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.出現(xiàn)二甲雙胍禁忌證時(shí)應(yīng)選擇其它藥物治療雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副21噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑選擇中的困惑：患者究竟適合哪類降糖藥物？22噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑一線治療藥物胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑不適合二甲雙胍治療者可選擇胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑促胰島素分泌劑磺脲類格列奈類23中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.一線治療藥物胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑不適合二甲雙胍治232型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性–10–5051015202530胰島素抵抗胰島素水平β細(xì)胞功能糖尿病病程24StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19.2型糖尿病β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性–10–505101524中國DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯華裔及日裔美國人β細(xì)胞功能低于白種人HOMA%β指數(shù)p=0.0011p=0.00250102030405060中國人更早發(fā)生胰島素分泌降低NW：正常體重組（BMI<25）OW/OB：超重/肥胖組（BMI≥25）NW-NGT(142)OW/OB-NGT(159)OW/OBIFG/IGT(88)OW/OB-DM(115)NW-DM(76)MIN(mU/L)OGTT(0-120min)25TorrensJI,etal.DiabetesCare2004;27:354-361.包玉倩等.上海醫(yī)學(xué).2001,24(4):203.中國DM患者β細(xì)胞功能缺陷更明顯華裔及日裔美國人β細(xì)胞功能低25與胰島素敏感性變化相比，

中國患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重根據(jù)空腹血糖分組：DM1:100mg/dL≤FPG<125mg/dLDM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dLDM3:150mg/dL≤FPG<175mg/dLDM4:175mg/dL≤FPG<200mg/dL中國糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-β與正常對(duì)照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)26與胰島素敏感性變化相比，

中國患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重胰島素促泌劑可促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌瑞格列奈與格列本脲相比P<0.05(?),P<0.01(*).格列吡嗪與格列本脲相比P<0.05(?)),P<0.01(§).27LawrenceS.DiabetesCare,2002;25:1271-1276.胰島素促泌劑可促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌瑞格列奈與格列本脲相比27適合使用胰島素促分泌劑的糖尿病患者不適合使用二甲雙胍的2型糖尿病患者無胰島素促泌劑使用禁忌有一定β細(xì)胞功能28中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012;4:261-265.適合使用胰島素促分泌劑的糖尿病患者不適合使用二甲雙胍的2型糖28DiabetesCare,Volume33,Supplement1,January2010,S11-S61.5mg/dl，女性>1.增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解Groop,19891998;47:159-169.血漿胰島素 血漿血糖根據(jù)患者的病理生理特征適當(dāng)?shù)慕o藥方案減少胃腸道不良反應(yīng)格列奈類低血糖發(fā)生率低未使用過的患者：只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑UKPDSStudy16.GLP-1(9-36)LawrenceS.DiabetesCare,2006.每日1-2次預(yù)混胰島素磺脲類藥物可誘導(dǎo)體重增加

因此超重或肥胖患者不宜首選NW：正常體重組（BMI<25）增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生相對(duì)事件危險(xiǎn)性改變（%）提高劑量后如果發(fā)生胃腸道反應(yīng)，將劑量降至之前較低的劑量，過一段時(shí)間再嘗試增大劑量1mmol/L;HbA1c7.糞便中的原形藥物少于1％瑞格列奈濃度(mg/l)GLP-1(7-36)Jepessen,1994金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉阿卡波糖

逐步增加劑量NovartisdataonfileStudyP1172-3個(gè)月以后HbA1c>6.磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會(huì)使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎？AmJMed1997;102:491-7.格列奈類改善早相優(yōu)于磺脲類TurnerRC,etal.Groop,1989GlycemicControlAlgorithm,EndocrPract.中國社區(qū)醫(yī)師,2011,(07).DM2:125mg/dL≤FPG<150mg/dL大部分口服降糖藥增加1-5公斤體重DiabetesRev1998;6:89-131.2003;88(8):3598-604.JDiabetesComplications.Jepessen,1994磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌的疑問磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會(huì)使胰島β細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎？29DiabetesCare,Volume33,Supp磺脲類降糖藥并未加速-β細(xì)胞的功能衰竭肥胖病人年0123456??n=110年n=511非肥胖病人β細(xì)胞功能(%)02550751000123456??n=159n=376磺脲類飲食二甲雙胍?P<0.0001，β細(xì)胞功能減退有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義UKPDS16研究：6年隨訪30UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.磺脲類降糖藥并未加速-β細(xì)胞的功能衰竭肥胖病人年01234530磺脲類降糖藥長期治療仍非常有效UKPDS49研究：肥胖患者9年隨訪結(jié)果NSA1C<7.0%的患者比例

(%)11%24%13%P<0.0010102030飲食磺脲雙胍31TurnerRC,etal.JAMA.1999;281(21):2005-12.磺脲類降糖藥長期治療仍非常有效UKPDS49研究：肥胖患者31結(jié)

論2型糖尿病患者存在腹型肥胖，則胰島素抵抗明顯BMI仍是反映胰島素抵抗的較佳指標(biāo)結(jié)

果2型糖尿病患者腹型肥胖組LnIAI明顯低于非腹型肥胖組腹型肥胖組中BMI與LnIAI相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r=-0.488，p=0.021非腹型肥胖組中各指標(biāo)與LnIAI均不相關(guān)肥胖是評(píng)價(jià)胰島素抵抗的一個(gè)重要臨床特征32許雯等.中國糖尿病雜志2003,11(2):88-91.結(jié) 論2型糖尿病患者存在腹型肥胖，則胰島素抵抗明顯BMI仍是32體重變化(kg)

隨機(jī)化后的年數(shù)氯磺丙脲常規(guī)治療格列本脲胰島素二甲雙胍10-5052468100超重病人磺脲類藥物可誘導(dǎo)體重增加

因此超重或肥胖患者不宜首選33UKPDS34.Lancet1998;352:854-65.體重變化(kg)隨機(jī)化后的年數(shù)氯磺丙脲常規(guī)治331、低血糖的發(fā)生因素：高齡，飲酒，肝/腎疾病，多種藥物相互作用2、根據(jù)患者情況選擇合適藥物磺脲類低血糖反應(yīng)長效格列齊特嚴(yán)重格列本脲較嚴(yán)重，老年人，尤其是合并腎功能減退患者，可引起嚴(yán)重而持久的低血糖反應(yīng)氯磺丙脲格列美脲輕格列吡嗪控釋劑短效格列喹酮格列吡嗪在臨床上需要注意

磺脲類藥物的不良反應(yīng)：低血糖341、低血糖的發(fā)生因素：高齡，飲酒，肝/腎疾病，多種藥物相互作副作用小的胰島素促分泌劑：

格列奈類藥物的問世192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑40多年醫(yī)學(xué)界不斷研究的結(jié)果35副作用小的胰島素促分泌劑：

格列奈類藥物的問世1921192早時(shí)相胰島素分泌缺失直接導(dǎo)致餐后高血糖36MitrakouA,etal.Diabetes,1990;39:1381.早時(shí)相胰島素分泌缺失直接導(dǎo)致餐后高血糖36Mitrakou36格列奈類可快速恢復(fù)胰島素早時(shí)相分泌6050403020100140120100806040200–20–40

0 1 2 3 4 那格列奈120mg

安慰劑胰島素的變化(μU/ml)血糖的變化(mg/dl)用藥后時(shí)間（小時(shí)） 血漿胰島素 血漿血糖

0 1 2 3 4用藥后時(shí)間（小時(shí)）37NovartisdataonfileStudyP117格列奈類可快速恢復(fù)胰島素早時(shí)相分泌60140 0 1 2 337IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）05101520250306090120150180時(shí)間（min）303540胰島素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg

格列吡嗪控釋片

5mg

格列本脲2.5mg安慰劑格列奈類改善早相優(yōu)于磺脲類38過依，寧光等.《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年:21(3)206-210.IVGTT（靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)）0510152025030638*血糖水平<3.3mmol/l伴有低血糖癥狀低血糖發(fā)生率(%)>64歲病人2.26.500.401234567確診低血糖*低血糖發(fā)生率(%)所有病人2.26.80.70.9012345678確診低血糖*那格列奈(n=2204)格列本脲(n=293)二甲雙胍(n=436)安慰劑(n=769)那格列奈(n=737)格列本脲(n=92)二甲雙胍(n=104)安慰劑(n=237)格列奈類低血糖發(fā)生率低39DelPratoS,etal.DiabetesCare2003;26(7):2075-2080.*血糖水平<3.3mmol/l伴有低血糖癥狀低血糖發(fā)生39服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：<30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除與人血漿蛋白的結(jié)合大于98％代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，<8％經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1％格列奈類達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖40服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃度(mg/l)2碳水化合物的吸收未使用阿卡波糖使用阿卡波糖十二指腸空腸回腸未使用阿卡波糖碳水化合物的吸收碳水化合物使用阿卡波糖α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收41碳水化合物的吸收未使用阿卡波糖十二指腸空腸回腸未使用阿卡波糖α-糖苷酶抑制劑在中國患者控制血糖效果顯著42Panchangyu,etal.ClindrugInvest2007;27(6):397-405.α-糖苷酶抑制劑在中國患者控制血糖效果顯著42Pancha42指南推薦α-糖苷酶抑制劑的適用范圍《中國2型糖尿病防治指南》2010版：α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖，適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者43中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.指南推薦α-糖苷酶抑制劑的適用范圍《中國2型糖尿病防治指南》432級(jí):暫時(shí)喪失活動(dòng)能力但不需要他人幫助;GLP-1(7-36)5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg格列奈類改善早相優(yōu)于磺脲類每日3次預(yù)混胰島素類似物α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理Marena,19941996;39:1546-1553.有心衰(紐約心衰分級(jí)Ⅱ以上)的患者α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理.中國人更早發(fā)生胰島素分泌降低化驗(yàn):尿糖(+)，尿酮(-)，空腹血糖10.通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出Inzucchi,1998如何選擇合適的藥物治療？1級(jí):癥狀短暫且不影響日常活動(dòng);Naucketal.α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸收中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).胰島素促泌劑可促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌入院前3d，服用二甲雙胍片0.起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時(shí)服用（早餐和/或晚餐）適當(dāng)?shù)慕o藥方案減少胃腸道不良反應(yīng)80治療時(shí)間(天)503010220406070安慰劑阿卡波糖

逐步增加劑量方案

(n=55)*阿卡波糖全量方案(n=54)有胃腸道不良反應(yīng)患者的比例(%)103050700“小劑量開始，逐漸增加”的給藥方案可減少胃腸道不良反應(yīng)44May,C.DiabetesStoffw,1995;4:3-8.2級(jí):暫時(shí)喪失活動(dòng)能力但不需要他人幫助;適當(dāng)?shù)慕o藥方案減少胃44α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理.wmv45α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理.w噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑

被指南定義為二線治療藥物不適合使用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。46中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑

被指南定義為二線治療藥物46吡格列酮肌肉葡萄糖攝取和利用增加肝臟葡萄糖攝取增加VLDL膽固醇降低脂肪組織葡萄糖攝取和利用增加游離脂肪酸攝取增加其他脂肪細(xì)胞因子的改變

改善代謝失衡吡格列酮改善胰島素抵抗，

改善2型糖尿病的代謝調(diào)節(jié)47DeFronzoR.Diabetes1988;37:667–687.Reginato&Lazar.TrendsEndocrinolMetab,1999;10:9–13.Saltiel&Olefsky.Diabetes1996;45:1661–1669.吡格列酮肌肉肝臟脂肪組織改善代謝失衡吡格列酮改善胰島素抵抗47吡格列酮羅格列酮-11-10-9-8-7-6-5-40123402468log[conc.(M)]foldinduction(PPARγ)foldinduction(PPARα)-11-10-9-8-7-6-5-40123402468log[conc.(M)]foldinduction(PPARγ)foldinduction(PPARα)PPARγPPARαPPARγPPARα治療濃度下吡格列酮同時(shí)活化PPAR-γ

及PPAR-α，同時(shí)調(diào)節(jié)血糖血脂48SakamotoJ,etal.BBRC2000;278:704-11.吡格列酮羅格列酮-11-10-9-8-7-6-5-4012348羅格列酮存在潛在的不良缺血性心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，美國則嚴(yán)格限定其使用范圍中國國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部發(fā)文，要求加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用管理：對(duì)于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該藥的患者，應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥49StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15..羅格列酮存在潛在的不良缺血性心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問49為什么噻唑烷二酮類被指南定義為

二線治療藥物？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，這類藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，禁止使用的患者：指南：羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制有心衰(紐約心衰分級(jí)Ⅱ以上)的患者有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者未使用過的患者：只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑對(duì)于已經(jīng)使用的患者者：應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥50許嶺翎.中國社區(qū)醫(yī)師,2011,(07).中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.為什么噻唑烷二酮類被指南定義為

二線治療藥物？體重增加和水腫50新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑51中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑51中國2型糖尿病防治指南51DPP-4抑制劑的使用方法給藥方式：口服藥物劑量：沙格列?。和扑]劑量：2.5mg或5mg，每日一次，不考慮進(jìn)餐西格列汀推薦劑量：100mg，每日一次，可與或不與食物同服。維格列?。号c二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物合用時(shí)，每日推薦給藥劑量為100mg，早晚各給藥一次，每次50mg使用注意：腎功能不全患者根據(jù)腎臟損傷程度減量或停用52DPP-4抑制劑的使用方法給藥方式：口服52腸促胰島激素53Aminoacidsshowninorangearehomologouswiththestructureofglucagon.StrictlyConfidential.ProprietaryinformationofNovartis.ForinternaluseONLY.March2010.GAL10.497.Novartis.腸促胰島激素53Aminoacidsshownino53GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽感降低食欲肝臟:

胰高糖素水平下降減少肝糖輸出α細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低β細(xì)胞負(fù)荷增加β細(xì)胞反應(yīng)54DruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.LarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422.NauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553.FlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520.GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽感肝臟:

胰高糖素水平下降α細(xì)54腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)

葡萄糖激素信號(hào)GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)α細(xì)胞β細(xì)胞55引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)所有?1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.經(jīng)允許引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版權(quán)所有?1979Springer-Verlag.腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)552型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時(shí)間(min)*******0204060800306090120150180時(shí)間(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.0556NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病中腸促胰素作用減弱020406080胰島素(mU56胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2D高血糖57Mülleretal.NEnglJMed.1970;283:109-115.胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2D高血糖57Müllere57以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1類似物58DruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100.AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療腸道無活性進(jìn)餐活性DPP-4酶DP58在通過運(yùn)動(dòng)和飲食血糖控制不佳患者中，西他列汀單藥治療24周，有效降低患者FPG、PPG和HbA1c水平治療24周較基線相比血糖變化，經(jīng)安慰劑校正（5mg,n=105）0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.8-0.7%-15mg/dl-37mg/dl0-10-20-30-40HbA1CFPG2小時(shí)PPG基線HbA1c

8.0%N=105DPP-4抑制劑全面有效降低

糖尿病患者血糖水平59RosenstockaJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401–2411.在通過運(yùn)動(dòng)和飲食血糖控制不佳患者中，西他列汀單藥治療24周，59DPP-4抑制劑不增加體重，

低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于磺脲類西格列汀+二甲雙胍(n=588)磺脲類a+二甲雙胍(n=584)低血糖P<0.0010102030405052周低血糖發(fā)生率(%)體重變化a格列吡嗪;第52周LSM的組間差異(95%CI):體重差值=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);第52周LSM自基線的改變:格列吡嗪:+1.1kg;西格列汀:–1.5kg(P<0.001).體重(kg±SE)磺脲類a+二甲雙胍(n=416)西格列汀+二甲雙胍(n=389)60Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.DPP-4抑制劑不增加體重，

低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著低于磺脲類西格列60為什么DPP-4抑制劑

被指南定義為二線治療藥物？因上市時(shí)間較短，缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)費(fèi)用因素：價(jià)格較高缺乏長期臨床研究證據(jù)缺乏對(duì)心血管疾病影響的研究抑制劑的多種效應(yīng)可能是一個(gè)問題減肥作用在短期內(nèi)效果很好，但長期效果未知61許嶺翎.中國社區(qū)醫(yī)師,2011,(07).DavidR.70thScientificSessions(ADA2010)..為什么DPP-4抑制劑

被指南定義為二線治療藥物？因上市時(shí)間61藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1降糖藥物的選擇2目

錄62藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1降糖藥物的選擇2目 錄62單一治療隨著時(shí)間的延長血糖逐漸惡化平均HbA1c水平(%)024067896810治療年限(年)正常值上限(6.2%)ADA靶目標(biāo)(7.0%)改善生活方式(n=200)胰島素(n=199)氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=148)二甲雙胍(n=181)63UKProspectiveDiabetesStudy