白介素12的創(chuàng)新臨床應(yīng)用腫瘤免疫治療的新思路課件

ANewApproachtoCancerImmunotherapy

腫瘤免疫治療的新思路

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科

宗康拉

ANewApproachtoCancerImmun11)Slowertumorgrowth(抑制>90%)2)Tumorsshrink(腫瘤體積減小,少見)3)Tumorsdisappear(治愈,極少)治療0-30days5x105tumorcellsHowtodoantitumorexperiments

如何做腫瘤治療效果試驗(yàn)1)Slowertumorgrowth(抑制>90232-dayMCA207beforetreatment32-dayMCA207beforetreatment3OneweekafterCy+IL-12OneweekafterCy+IL-124TwoweeksafterCy+IL-12TwoweeksafterCy+IL-125ThreeweeksafterCy+IL-12ThreeweeksafterCy+IL-126FourweeksafterCy+IL-12FourweeksafterCy+IL-127FiveweeksafterCy+IL-12FiveweeksafterCy+IL-128SixweeksafterCy+IL-12SixweeksafterCy+IL-129PotentiationofCy-inducedCancerRegressionbyIL-12

通過白介素12提高化療的抗腫瘤效果noRxCyaloneIL-12aloneCy+IL-12PotentiationofCy-inducedCan10Day-18peritonealMCA207tumors18天腹腔實(shí)體MCA207腫瘤

Day-18peritonealMCA207tumor11Day-14experimentallungmetastases14天靜脈注射建立的肺擴(kuò)散腫瘤模型Day-14experimentallungmetas12AntitumoreffectsofCy+IL-12inMCA207i.p.andi.v.modelsCy+IL-12在腹腔及肺擴(kuò)散腫瘤模型中的治療效果routeofinoculation接種

treatment(startatday)治療（起始時(shí)間）

curerate(survivaldays)治愈率（存活天）i.p.腹腔i.p.腹腔i.v.肺擴(kuò)散None無(wú)Cy+IL-12(18)Cy+IL-12(14)0/5(20-27)0/5(21-31)5/5(>90)8/8(>90)i.v.肺擴(kuò)散None無(wú)AntitumoreffectsofCy+IL-1213EffectsofIL-12andCy+IL-12intheSa1ascitestumormodel

IL-12和Cy+IL-12在Sa1腹水腫瘤模型中的治療效果100%50%0%saline生理鹽水IL-12CyCy+IL-12010203040tumor接種treatment治療survival存活率days天數(shù)EffectsofIL-12andCy+IL-1214TherejectioninducedbyIL-12/Cy+IL-12isassociatedwithastrongTcellresponse

與腫瘤排斥所對(duì)應(yīng)的強(qiáng)免疫反應(yīng)CD4CD8before之前after之后TherejectioninducedbyIL-1215TumorrejectionismediatedbyaTh1response

抗腫瘤作用需要Th1型T細(xì)胞參與host宿主curerate治愈率Normal正常TCRbKOT細(xì)胞受體敲除Nude裸鼠IFN-gKO咖瑪干擾素敲除IL-4KO白介素-4敲除10/100/30/200/2010/10Tumorrejectionismediatedby16DoesCy+IL-12workonothertumormodels?

環(huán)磷酰胺加白介素是否對(duì)所有腫瘤有效？Respondingtumors: C57B/6:MC203,MCA205,MCA207,FBL-3 BALB/c:CT26,CSA1M,OV-HM A/J:Sa1Non-respondingtumors: C57BL/6:MCA101,B16,LLC,Pan02,EL-4 BALB/c:4T1,S180

DoesCy+IL-12workonothertu17Question問題Ifimmunotherapyisabletoeradicatelate-stagelargetumorburdens,whatistheproperconditionforit?如果免疫療法有可能治愈晚期癌癥，條件是什么？Question問題Ifimmunotherapyis18DoesCy+IL-12workonothertumormodels?環(huán)磷酰胺加白介素12是否對(duì)所有腫瘤有效？DoesCy+IL-12workonothertu19Condition#1：

Pre-existingimmunity

條件一：預(yù)存免疫Condition#1：

Pre-existingimmu20Whatispre-existingimmunity?

什么是預(yù)存免疫？Antigen－specificrecognitionoftumorbythehostimmunesystem

宿主對(duì)腫瘤抗原有特異性識(shí)別Theimmunesystemhasrespondedtotheexistingtumorpriortotherapystart

宿主免疫系統(tǒng)在治療之前已經(jīng)對(duì)腫瘤有攻擊Thehostresponsetothetumoriscell-mediatedTh1type

宿主對(duì)腫瘤的應(yīng)答屬于Th1型細(xì)胞反應(yīng)Whatispre-existingimmunity?21Experimentalprocedureforadoptivecelltransfer

體細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)試驗(yàn)步驟donor供體tumorvaccine瘤苗tumorchallenge腫瘤接種tumor-free排斥接種recipient受體tumorchallenge腫瘤接種14dayTcelltransfer輸入T細(xì)胞TcellIL-12/Cy+IL-12治療Response效果?2dayExperimentalprocedureforado22Tumor-sensitizedTcellsarenecessaryforIL-12-inducedtumorrejection

腫瘤特異的T細(xì)胞在白介素12治療中的關(guān)鍵作用

donorcells輸入細(xì)胞treatment治療curerate治愈率nonena?veTcellstumor-immuneTcellsIL-12salinesalineIL-12IL-12Cy+IL-120/10assemblyofpre-existingimmunityinTcell-deficienthost0/80/81/109/1210/10tumor-immuneTcellsna?veTcellstumor-immuneTcellsna?veTcellsCy+IL-120/5Tumor-sensitizedTcellsaren23Ccondition#2

條件2

IL-12shouldbegivenduringtheearlyphaseofrecalledpre-existingimmunity

白介素12最佳給藥時(shí)間是在預(yù)存免疫的回放早期Ccondition#2

條件2

IL-12shoul24TimingofIL-12followingchemotherapy

白介素12的給藥最佳時(shí)期timetumorsizeCyIL-12IL-12IL-12TimingofIL-12followingchem25CriticaltimingofIL-12administration

白介素12給藥時(shí)間的關(guān)鍵性IL-12timingfollowingCycurerate治愈率day3-7（第3－7天）100%day7-11第7－11天）day14-18（第14－18天）40%0%LargeMCA207modelCyat125mg/kgIL-12at200ngx3(q.o.d.)CriticaltimingofIL-12admin26Ccondition#3

條件3

chemotherapymustactivateantitumorimmunity化療必須激活一個(gè)抗腫瘤免疫反應(yīng)Ccondition#3

條件3

chemotherap27Chemotherapytoactivateantitumorimmunity?

化療引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)？Chemotherapytoactivateantit28ImmunityisresponsibleforcureofsmalltumorbyCychemotherapy

免疫參與是環(huán)磷酰胺化療治愈小腫瘤的必要條件host70-100%tumorburdencureratenormalnormalnoTcell3-day7-10-day8-day0%0%MCA207smalltumormodelused3-daytumorisnon-palpable7-10tumorsare2-5mminsizeCyat125mg/kgisusedPEIstatusnotyetestablishedneverImmunityisresponsibleforcu29Immunityisresponsibleforsignificantlargetumorregressionfollowingchemotherapy

免疫參與加大環(huán)磷酰胺化療療效CytimetumorsizenormalnoTcellImmunityisresponsibleforsi30Whycanchemotherapyactivateantitumorimmunity?

為什么化療可以激活抗腫瘤免疫反應(yīng)？

Throughacuteantigenreleaseandrecallofpre-existingimmunity

通過抗原急性釋放達(dá)到記憶免疫的回放

Iftrue,thenincreaseantigenpresentationatthesiteofantigenreleasemayincreaseresponsetochemotherapy

如果如此，那么在抗原釋放位置增加抗原呈遞救有可能提高化療療效Whycanchemotherapyactivate31IncreaseantigenpresentationbyDCfollowingchemotherapyenhancestumorresponses

提高化療后的抗原呈遞可以提高化療療效curerate治愈率treatment治療Cyalone單獨(dú)化療DCalone單獨(dú)樹突細(xì)胞Cy+DC聯(lián)合治療Responses應(yīng)答regr.relapse2/10progressionregression0/1010/10Mediumsized(8-11mm)MCA207tumorused.Cy=120mg/kggivenonday21DC=culturedimmatureDCat1x106givenintratumortwodaysafterCyIncreaseantigenpresentation32ChemotherapyResponses,RelapseandResistancetoRepeatedTherapy

化療應(yīng)答，復(fù)發(fā)及隨后的抗藥性ChemotherapyResponses,Relaps33RelapsedtumorisresistanttorepeatedchemotherapywithCyinnormalmice

腫瘤復(fù)發(fā)后對(duì)二次化療產(chǎn)生抗藥性1stCytimetumorsize2ndCynormalnoTcellRelapsedtumorisresistantto34RelapsedtumorfollowingCybecomesresistanttoCy+IL-12therapy

復(fù)發(fā)后的腫瘤對(duì)Cy＋I(xiàn)L-12也產(chǎn)生抗藥性micebearingresponsetoCy+IL-12CyaloneuntreatedtumorCy-treatedrelapsedtumor+++100%cure+<20%cureMCA207largetumormodelused+++:significanttumorregressionfollowingCy+:transientshallowtumorregressionfollowingCyresponsetoCy+IL-12:curebystandardCy+IL-12therapyRelapsedtumorfollowingCybe35Whatisthereasonforrelapse-associatedresistancetorepeatedchemotherapy?

產(chǎn)生抗藥性的原因是什么呢？

MDR?Whatisthereasonforrelapse36Selectionofchemo-resistanttumorcellisNOTthereasonforresistance

抗藥性不是由于篩選了抗藥性腫瘤細(xì)胞的原因tumorfromsensitivitytoCyafterreplantinginna?vehostuntreatedstockafter1stCyrelapseafter2ndCyrelapse100%100%100%SensitivitytoCyinvivoismeasuredbycompleteeradicationofsmalltumorsestablishedinna?vemicebyCytherapySelectionofchemo-resistantt37Toleranceofantitumorimmunityisresponsibleforrelapse-associatedresistancetoCy+IL-12

抗藥性是由于抗腫瘤免疫反應(yīng)產(chǎn)生耐受Toleranceofantitumorimmunit38Transferofchemo-resistancefromrelapsedhosttountreatedhost

化療抗藥性可以通過免疫耐受轉(zhuǎn)導(dǎo)達(dá)到Immunecelldonor（脾細(xì)胞供體）:Cy-treatedtumorrelapsedmice（化療后腫瘤復(fù)發(fā)的小鼠）Na?vemiceor（凈鼠）Untreatedtumor-bearingmice（未治療過的荷瘤鼠）Immunecellrecipient（脾細(xì)胞受體）:micebearingprimaryday-10MCA207tumor（荷瘤鼠）Manipulation:transferimmunecellsandthentreatwithCy

（導(dǎo)入脾細(xì)胞然后開始環(huán)磷酰胺的治療）Transferofchemo-resistancef39Transferofresistancefromrelapsedhosttountreatedhost

抗藥性可以從帶復(fù)發(fā)腫瘤的供體通過脾細(xì)胞導(dǎo)入未受治療的荷瘤鼠timetumorsizeCycontrolsplcellsrelapsedsplcellsTransferofresistancefromre40ThenewinsightintothehighefficacyofCy+IL-12

環(huán)磷酰胺加白介素12之所以有效的最新解釋Hostbearingimmunogenictumorgeneratespre-existingimmunity

免疫型腫瘤在其宿主體內(nèi)誘發(fā)預(yù)存免疫Thisimmunityistooweekandtoolatetocontroltheprimarytumor

這個(gè)免疫反應(yīng)太弱太遲，不足以控制原發(fā)腫瘤Chemotherapykillslargenumberoftumorcellsandreleaseslargeamountoftumorantigen

化療藥物殺死一些腫瘤細(xì)胞，釋放大量腫瘤抗原Thenewinsightintothehigh41Thisnewlyreleasedtumorantigeninducesanacuterecallimmuneresponse

新釋放的腫瘤抗原引發(fā)急性免疫回放反應(yīng)Thechemotherapy-triggeredimmunityrunsintoexhaustionduetoautoimmune-protectivemechanismandbecomestolerated

這個(gè)反應(yīng)最終由于自身免疫保護(hù)機(jī)制而停止而產(chǎn)生耐受InthepresenceofIL-12duringearlyphase,theresponseturnsintoaTh1typeandpersistslonger

白介素12的存在使這個(gè)反應(yīng)轉(zhuǎn)變成Th1型，持久下去ThenewinsightintothehighefficacyofCy+IL-12

環(huán)磷酰胺加白介素12之所以有效的最新解釋Thisnewlyreleasedtumoranti42Otherchemotherapydrugsandothertumormodels:Thesamefindingsapply

其他化療藥和腫瘤模型：

同樣的情況Otherchemotherapydrugsando43Doxorubicinvs.Cyclophosphamide

阿霉素與環(huán)磷酰胺的對(duì)比Cyclophosphamideapro-drug,mustbegivensystemically（需要代謝，只能全身給藥）narrowanti-tumorrange（抗腫瘤范圍較窄）well-knownimmuneregulator（著名的免疫調(diào)節(jié)劑）removessuppressiveTcellsatlowdose(去除抑止性功能細(xì)胞）enhancetypeIcytokineforTcellgrowth（提高Th1型因子分泌）createspaceforTcellexpansion（創(chuàng)造T細(xì)胞擴(kuò)增空間）Doxorubicinactivebothsystemicallyandlocally（可以全身或局部給藥）wideanti-tumorrange（抗腫瘤范圍較廣）notknownforimmuneregulatoryactivity（對(duì)免疫調(diào)節(jié)功能不祥）Doxorubicinvs.Cyclophosphami44ResponseofestablishedMCA207tumorstoDox+IL-12

阿霉素加白介素12對(duì)MCA207腫瘤的治療效果Doxdoseandroute阿霉素的劑量和給藥方式cureratei.v.at16mg/kgi.t.at10mg/kgi.t.at5mg/kgi.t.at2.5mg/kg80%100%20%0%Largeandmid-sizedMCA207modelDoxalonefailedtocureanytumorsResponseofestablishedMCA20745ResponseofanothertumortoDox+IL-12

阿霉素加白介素12對(duì)另外一個(gè)腫瘤的治療效果curerate（治愈率）Treatment治療手段None無(wú)Doxalone單獨(dú)阿霉素IL-12alone單獨(dú)白介素12Dox+IL-12阿霉素加白介素1280%0%0%0%Day12-14establishedMCA203sctumorsDoxat5mg/kgi.t.IL-12started3daysafterDoxResponseofanothertumortoD46Localgemcitabine+IL-12intheMCA207tumormodel

腫瘤局部潔西它濱加白介素12治療MCA207腫瘤curerate（治愈率）Treatment治療手段None無(wú)Gemaloneat2.5-10mg/kgIL-12alone單獨(dú)白介素12Gem-50mg/kg+IL-1280%0%0%0%Gem-20mg/kg+IL-12Gem-10mg/kg+IL-1220%40%Day-14establishedMCA207sctumorsGemcitabinegivenintratumorallyIL-12started3daysaftergemcitabineLocalgemcitabine+IL-12inthe47Acaseofaweaklyimmunogenictumormodel

一個(gè)弱免疫型腫瘤的模型Pan02isaweeklyimmunogenictumor Pan02是弱免疫型腫瘤Pan02doesnotrespondtoCy+IL-12orDox+IL-12,butrespondweaklytoGem+IL-12(inhibition)

白介素12不能提高環(huán)磷酰胺和阿霉素的化療療效，但可以稍微增加潔西它濱的療效（腫瘤生長(zhǎng)抑止）SmallestablishedPan02canbecuredunderthemostoptimaltreatmentcombinationofGem+DC+IL-12

聯(lián)合應(yīng)用潔西它濱，樹突細(xì)胞加白介素12可以根治生成的小腫瘤Acaseofaweaklyimmunogenic48ResponseofPan02tumorstogemcitabine,DCandIL-12Gem+DC+IL-12在Pan02腫瘤模型的效果curerate治愈率treatment治療GemaloneIL-12alone0/50/5Gem+IL-12Gem+DC0/50/59-dayestablishedPan02sctumors(3-7mm)Gemcitabinegivenintratumorally(i.t)for3daysandthenweeklyDCandIL-12startedonedaysaftergemcitabineandthenweeklyGem+DC+IL-124/5DCalone0/5ResponseofPan02tumorstoge49Notallchemotherapydrugscanactivateantitumorimmunity

并非所有的化療藥都能與白介素12配合使用curerateTumormodelMCA2070/10Pan02vinblastin+IL-120/100/50/20drug/treatmentMCA207MCA207paclitaxal+IL-125-FU+IL-12Cy+IL-1230-dayestablishedMCA207sctumorsChemotherapywasgiveneitheri.toripasingletimeIL-12started3daysafterchemotherapyResultsofmultipleexperimentswascombinedNotallchemotherapydrugscan50NotallcytokinescanmatchtheeffectofIL-12

并非其他白介素因子能夠替代白介素12curerateTumormodelMCA20710/10Cy+IL-121/101/100/10drug/treatmentMCA207MCA207Cy+IL-2Cy+IFN-gCy+IL-23Cy+TNFaMCA207MCA2070/10SmallorlargeestablishedMCA207sctumorsChemotherapywasgivenipasingletimeat120mg/kgAllcytokineswerestarted3daysafterchemotherapyandlastedfor5-7daysResultsofmultipleexperimentswascombinedNotallcytokinescanmatchth51ThebestwaytouseIL-12forimmunotherapy

白介素12的最佳使用環(huán)境對(duì)腫瘤和宿主的選擇抗原具備較強(qiáng)的免疫原性對(duì)化療藥的選擇制造大量抗原釋放對(duì)給藥方式的選擇誘發(fā)強(qiáng)烈的記憶應(yīng)答對(duì)因子的選擇使用白介素12調(diào)節(jié)應(yīng)答對(duì)效果的選擇造成持續(xù)的應(yīng)答及防止耐受生成ThebestwaytouseIL-12for52WhyhavetheearlyclinicaltrialsofIL-12failed？

為什么白介素12的早期臨床實(shí)驗(yàn)失敗了？Whyhavetheearlyclinicaltr53白介素12早期臨床試驗(yàn)GI/Wyeth做的一期臨床40腫瘤病人（腎癌，黑色素癌，直腸癌）身體狀況良好（Karnofsky指數(shù)>70％）3－1000ng/kg/day靜脈給藥，每周5天，隔周重復(fù)，一共兩次一個(gè)CR（melanoma)，一個(gè)PR(RCC)MTD為500ng/kg毒副作用：感冒癥狀（發(fā)燒，惡心，嘔吐，厭食，懶惰）口瘡肝臟轉(zhuǎn)胺酶升高血液白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞暫時(shí)下降（30－80％）白介素12早期臨床試驗(yàn)GI/Wyeth做的一期臨床54白介素12早期臨床試驗(yàn)Roche做的準(zhǔn)一期臨床10例黑色素瘤病人皮下給藥，每周一次，500ng/kg有混和臨床療效，但達(dá)不到PR標(biāo)準(zhǔn)毒副作用：感冒癥狀肝臟轉(zhuǎn)胺酶升高血液白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞暫時(shí)下降白介素12早期臨床試驗(yàn)Roche做的準(zhǔn)一期臨床55白介素12早期臨床試驗(yàn)Roche做的一期臨床28例腎癌病人皮下給藥，每周一次，100-1250ng/kgMTD為1000ng/kg1PR（500ng/kg）毒副作用：感冒癥狀（發(fā)燒，惡心，嘔吐，厭食，懶惰）口瘡肝臟轉(zhuǎn)胺酶升高血液白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞暫時(shí)下降（30－80％）白介素12早期臨床試驗(yàn)Roche做的一期臨床56白介素12早期臨床試驗(yàn)Roche做的二期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)80例，實(shí)際30例腎癌病人皮下給藥，每周一次，逐漸上升到1250ng/kg2例PR沒有明顯的毒副作用試驗(yàn)由于達(dá)不到預(yù)期的臨床療效而停止白介素12早期臨床試驗(yàn)Roche做的二期臨床試驗(yàn)57白介素12的二期臨床事故GI做的二期臨床17腎癌病人500ng/kg靜脈給藥，每周5天12個(gè)病人在兩次注射之后發(fā)生4級(jí)副作用2個(gè)病人最終死于副作用（胃腸道出血和結(jié)腸炎）白介素12的二期臨床事故GI做的二期臨床58白介素12二期臨床事故的原因二期省略了預(yù)備注射（pre-dosing)步驟預(yù)備注射是在連續(xù)注射之前一周單獨(dú)給藥預(yù)備注射降低了連續(xù)給藥時(shí)的血液伽馬干擾素水平動(dòng)物（小鼠和猴子）試驗(yàn)可以證明預(yù)備注射降低毒副作用的意義實(shí)際問題是只要控制伽馬干擾素水平就可以防止白介素12的毒副作用白介素12二期臨床事故的原因二期省略了預(yù)備注射（pre-do59白介素12后期臨床試驗(yàn)自從事故發(fā)生后，兩家公司均對(duì)高劑量白介素12的臨床應(yīng)用產(chǎn)生懷疑此后的白介素12腫瘤臨床試驗(yàn)多為學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)以研究為目的進(jìn)行的中低劑量試驗(yàn)新的動(dòng)物試驗(yàn)表明低劑量的白介素12有時(shí)也可以起到抗腫瘤效果白介素12后期臨床試驗(yàn)自從事故發(fā)生后，兩家公司均對(duì)高劑量白介60白介素12后期臨床試驗(yàn)降低給藥頻率，但保持500ng/kg給藥量28個(gè)腎癌病人每周兩次（第一，四天）靜脈注射一個(gè)PR三個(gè)SD停藥后仍觀察到持續(xù)的腫瘤消退沒有嚴(yán)重毒副作用因?yàn)榀熜c伽馬干擾素的持續(xù)誘發(fā)相關(guān)，認(rèn)為增加白介素2可能會(huì)提高療效（后來(lái)證明是錯(cuò)誤的）白介素12后期臨床試驗(yàn)降低給藥頻率，但保持500ng/kg給61白介素12后期臨床試驗(yàn)皮下注射，降低單次藥量，增加頻率15個(gè)腎癌，黑色素癌及大腸癌病人每周三次，每次50，100，300ng/kg1CR（50ng/kg),1PR(300ng/kg)毒副作用：白細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和中性淋巴細(xì)胞抑制肝臟轉(zhuǎn)胺酶升高Beta2-微球蛋白及C－反應(yīng)蛋白升高(系統(tǒng)炎癥）白介素12后期臨床試驗(yàn)皮下注射，降低單次藥量，增加頻率62白介素12后期臨床試驗(yàn)低劑量白介素12與疫苗結(jié)合黑色素癌抗原Melan-A的片段IL-12:0－100ng/kg,第一，第22天（靜脈或皮下）Melan-A肽段：第1，8，15，22，57gp100試驗(yàn)：IL-12:30ng/kg與肽段同時(shí)，同點(diǎn)皮內(nèi)注射gp100:兩周一次（x2)到四周一次(x2)到八周一次沒有明顯毒副作用沒有明顯白介素12與臨床效果的對(duì)應(yīng)白介素12后期臨床試驗(yàn)低劑量白介素12與疫苗結(jié)合63白介素12臨床失敗的主要原因沒有掌握白介素12的最佳使用條件沒有預(yù)存免疫回放的存在排除任何接受放化療的病人沒有給藥依據(jù)白介素12受體表達(dá)不明：沒有任何測(cè)試給藥劑量錯(cuò)誤高劑量造成NK細(xì)胞激活，T細(xì)胞抑止大量游離伽馬干擾素造成系統(tǒng)炎癥白介素12臨床失敗的主要原因沒有掌握白介素12的最佳使用條64白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗艾滋?。℉IV）一期臨床試驗(yàn)65個(gè)艾滋病毒感染者CD4細(xì)胞數(shù)<50x106或>300x106皮下注射，30-300ng/kg,一周兩次（共4周）沒有明顯毒副作用沒有明顯的抗病毒效果體外細(xì)胞特異免疫功能沒有明顯變化白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗艾滋?。℉IV）一期臨床試65白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗慢性丙肝病毒（HCV）的I/II期臨床試驗(yàn)（Roche)60個(gè)慢性丙肝病人皮下注射，30-500ng/kg,每周一次，一共10周毒副作用同以前報(bào)道過的相同，不嚴(yán)重，與劑量有關(guān)根據(jù)劑量有17-53％的病人病毒RNA量下降>50%肝臟轉(zhuǎn)胺酶沒有明顯下降沒有完全病毒轉(zhuǎn)陰的情況療效比不上a干擾素（10％轉(zhuǎn)陰）白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗慢性丙肝病毒（HCV）的I66白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗慢性丙肝病毒（HCV）的臨床試驗(yàn)（GI）225個(gè)抗a干擾素的慢性丙肝病人皮下注射，500ng/kg,每周兩次，一共12周百分之三的病人因副作用退出試驗(yàn)百分之一的病人中有療效肝臟活檢沒有發(fā)現(xiàn)明顯變化肝臟轉(zhuǎn)胺酶水平?jīng)]有明顯下降白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗慢性丙肝病毒（HCV）的臨67白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗慢性乙肝病毒（HBV）的臨床試驗(yàn)（Rohe）46個(gè)慢性乙肝病人皮下注射，30,250,500ng/kg,每周一次，12周病毒轉(zhuǎn)陰率：15％左右病毒轉(zhuǎn)陰伴隨HBeAg抗原轉(zhuǎn)陰和轉(zhuǎn)胺酶正?；弊饔门c劑量相關(guān)但沒有嚴(yán)重情況出現(xiàn)白介素12在抗病毒方面的臨床試驗(yàn)抗慢性乙肝病毒（HBV）的臨68為什么有些乙肝病人有應(yīng)答而另一些沒有？白介素12的主要功能是修飾激活后的T細(xì)胞，防止耐受在沒有T細(xì)胞激活的情況下，白介素12主要靠NK生成的伽馬干擾素有一些左右，但不治本個(gè)別病人在治療期間發(fā)生自發(fā)的再激活（reactivation)，造成對(duì)白介素12的應(yīng)答為什么有些乙肝病人有應(yīng)答而另一些沒有？白介素12的主要功能是69白介素12的當(dāng)前處境基本分子專利于2010年到期兩家美國(guó)公司已于2000年之前放棄自己進(jìn)行白介素12的臨床開發(fā)剩余的白介素12由GI公司交給美國(guó)NIH使用從2005年6月以后GI拒絕繼續(xù)向NIH提供臨床級(jí)白介素12目前西方國(guó)家沒有可供臨床試驗(yàn)使用的白介素12白介素12的當(dāng)前處境基本分子專利于2010年到期70白介素12的創(chuàng)新臨床應(yīng)用腫瘤免疫治療的新思路ppt課件71重新啟動(dòng)白介素12臨床應(yīng)用的機(jī)會(huì)美國(guó)Wyeth公司因?yàn)榕R床事故與缺乏療效而放棄了白介素12的開發(fā)中國(guó)藥廠指望白介素12在美國(guó)上市后仿制的道路已經(jīng)堵死中國(guó)有數(shù)家重組白介素12的GMP生產(chǎn)中國(guó)有龐大的白介素12應(yīng)用適應(yīng)癥人群：腫瘤，乙肝，艾滋病這些因素與我們最新理念的結(jié)合重新啟動(dòng)白介素12臨床應(yīng)用的機(jī)會(huì)美國(guó)Wyeth公司因?yàn)榕R床事72白介素12的臨床最佳應(yīng)用角度腫瘤治療方面常規(guī)放化療對(duì)實(shí)體瘤的一部分（10－40％）有抑止但無(wú)法根治無(wú)法根治的原因一部分是因?yàn)榉呕熂せ畹拿庖叻磻?yīng)進(jìn)行不徹底并形成免疫耐受白介素12一方面推進(jìn)免疫反應(yīng)的強(qiáng)化和深化，另一方面防止耐受白介素12的臨床最佳應(yīng)用角度腫瘤治療方面73實(shí)體瘤（肺癌，乳腺，消化道，肝癌等）放化療急性免疫回放反應(yīng)抗原釋放樹突細(xì)胞應(yīng)答，耐受，復(fù)發(fā)死亡白介素12持續(xù)應(yīng)答治愈或帶瘤生存實(shí)體瘤（肺癌，乳腺，消化道，肝癌等）放化療急性免疫回放反應(yīng)抗74白介素12的臨床最佳應(yīng)用角度肝炎治療方面免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒有良好識(shí)別病毒和免疫系統(tǒng)之間交叉抑止慢性乙肝的無(wú)法根治的原因是因?yàn)榭共《久庖叻磻?yīng)進(jìn)行不徹底并形成免疫耐受白介素12如果用在抗病毒免疫反應(yīng)回放發(fā)生的早期可以一方面推進(jìn)免疫反應(yīng)的強(qiáng)化和深化，另一方面防止耐受白介素12的臨床最佳應(yīng)用角度肝炎治療方面75慢性乙肝病人白介素12耐受打破病毒復(fù)制急性免疫回放病毒量下降，肝損傷二次耐受病毒量持續(xù)下降病毒清除，根治慢性乙肝病人白介素12耐受打破病毒復(fù)制急性免疫回放病毒量下降76白介素12臨床應(yīng)用的關(guān)鍵是必須建立在一個(gè)新激活的免疫反應(yīng)之上白介素12臨床應(yīng)用的關(guān)鍵是必須建立在一個(gè)新激活的免疫反應(yīng)之上77Canweassumethatpatientsexperiencingdelayedsignificantresponsetocytoreductiontherapyhave