特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退小欖人民醫(yī)院內(nèi)分泌科濮先明特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退1概述概述2

GnRH

LH、FSH

T、E2GnRH3特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件4

GnRH的結(jié)構(gòu)、合成、分泌和釋放1971年，Schally和Guillemin分別從下丘腦提取了能刺激腺垂體釋放LH和FSH的活性物質(zhì)，稱黃體生成素釋放激素(luteinizinghormonereleasinghormone,LHRH)或促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)。GnRH由下丘腦內(nèi)側(cè)基底區(qū)的弓狀核和視前區(qū)的GnRH細(xì)胞合成，轉(zhuǎn)運(yùn)到正中隆起，進(jìn)入垂體門靜脈，到達(dá)腺垂體，作用到促性腺細(xì)胞，使之分泌、合成LH和FSH。GnRH的結(jié)構(gòu)、合成、分泌和釋放1971年，Schally5RogerGuillemin（吉爾曼）、AndrewV.Schally（沙利）1971年從豬和羊的下丘腦分離提取黃體生成素釋放激素（10肽）。1977年獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)RogerGuillemin（吉爾曼）、AndrewV6一、GnRH的結(jié)構(gòu)焦谷—組—色—絲—酪—甘—亮—精—脯—甘酰肽活性部位結(jié)合部位BBBCAA:焦谷氨酸肽酶B：中性肽鏈內(nèi)切酶C:脯氨酸后碳鏈裂解酶一、GnRH的結(jié)構(gòu)焦谷—組—色—絲—酪—甘—亮—精—脯—甘7GnRH合成與分泌的調(diào)節(jié)GnRH的調(diào)節(jié)：長反饋調(diào)節(jié)—生殖腺分泌產(chǎn)物（性激素）短反饋調(diào)節(jié)—垂體分泌產(chǎn)物（LH、FSH）中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)—多種神經(jīng)遞質(zhì)（NE、神經(jīng)肽Y、DA和內(nèi)啡肽）GnRH合成與分泌的調(diào)節(jié)GnRH的調(diào)節(jié)：8特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件9促性腺激素釋放激素分泌特點(diǎn)部位：下丘腦弓形神經(jīng)原分泌模式：脈沖式

90分鐘一次月經(jīng)周期頻率不一快速促LH卵泡中、后期

慢速促FSH黃體-卵泡期轉(zhuǎn)化1/90-120分排卵后1/3-5h促性腺激素釋放激素分泌特點(diǎn)部位：下丘腦弓形神經(jīng)原10脈沖式釋放GnRH是下丘腦對腺垂體促性腺細(xì)胞的適宜刺激。持續(xù)給予GnRH，在初始階段會增加促性腺細(xì)胞釋放LH、FSH，隨后對LH、FSH的產(chǎn)生呈負(fù)調(diào)節(jié)，減少其分泌。這主要是由促性腺細(xì)胞膜GnRH-R減少所致。脈沖式釋放GnRH是下丘腦對腺垂體促性腺細(xì)胞的適宜刺激。11

GnRH脈沖釋放的頻率對維持適當(dāng)?shù)难獫{LH和FSH水平起決定作用GnRH脈沖釋放頻率過低或過頻、連續(xù)釋放時(shí)導(dǎo)致循環(huán)中的促性腺激素水平下降。連續(xù)灌注GnRH，LH釋放呈雙向反應(yīng)：初次釋放30分鐘達(dá)峰值，90分鐘后開始第二次上升，持續(xù)4小時(shí)。提示：人垂體中有2個(gè)LH池，GnRH作用，使第1LH池快速釋放LH，第2池為激素生物合成激發(fā)促性腺細(xì)胞分泌顆粒，釋放LH（雌激素可促進(jìn)此相分泌）。GnRH脈沖釋放的頻率對維持適當(dāng)?shù)难獫{LH和FS12特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件13青春期的啟動(dòng)GABA對GnRH脈沖發(fā)生器的抑制減弱，刺激性神經(jīng)遞質(zhì)、性激素參與下，再活化，GnRH脈沖分泌的幅度和頻率升高最初是以夜間睡眠時(shí)優(yōu)勢逐漸到每90min一次的成人模式，同時(shí)促性腺激素對GnRH刺激的敏感性增加，性腺對FSH和LH的反應(yīng)性增加青春期的啟動(dòng)GABA對GnRH脈沖發(fā)生器的抑制減弱，14青春期延遲類型體質(zhì)性、低促性腺激素性、高促性腺激素GnRH脈沖式分泌異常、腺垂體、性腺疾病青春期延遲類型體質(zhì)性、低促性腺激素性、高促性腺激素15定義

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopathiehypogonadotropichypogonadism，IHH)是下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）缺乏引起的性腺發(fā)育不全，可伴有嗅覺缺失或減退（又稱Kallmann綜合征）定義特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退(idiopat16性腺功能減退的流行病學(xué)欠詳細(xì)統(tǒng)計(jì)

原發(fā)性腺功能減退男﹥女

繼發(fā)性性腺功能減退男、女相當(dāng)不同病種有差異

Klinefelter1/1000~2/1000IHH男：女=6：1無特定發(fā)病年齡青少年就診多性腺功能減退的流行病學(xué)欠詳細(xì)統(tǒng)計(jì)17分類及臨床表現(xiàn)分類及臨床表現(xiàn)18特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件19遺傳方式的多樣性常染色體顯性遺常染色體隱性遺傳X-連鎖遺傳表達(dá)的不均一性：同一家系具有不同的表型遺傳方式的多樣性20X-連鎖型卡爾曼綜合征KAL1基因長約1.5Mb編碼1個(gè)680氨基酸的糖蛋白，在功能上這個(gè)蛋白具有細(xì)胞外神經(jīng)黏附分子的特性可能是GnRH神經(jīng)元從胎兒時(shí)期的嗅板遷徙到下丘腦內(nèi)側(cè)底部的引路蛋白。KAL1基因存在大的或小的缺失點(diǎn)突變和各種無義突變

X-連鎖型卡爾曼綜合征KAL1基因長約1.5Mb編碼1個(gè)6821至于常染色體顯性和隱性遺傳2種類型的致病基因現(xiàn)在仍所知甚少，是否在某條常染色體中存在著和KAL1相似的基因，還是KAL1基因亦與常染色體遺傳類型有關(guān)?單純表達(dá)低促性腺激素性性腺功能減退而無嗅覺減退的患者是否亦是KAL1基因起著關(guān)鍵的作用?GnRH受體(GnRH-R)基因突變至于常染色體顯性和隱性遺傳2種類型的致病基因現(xiàn)在仍所知甚少，22臨床表現(xiàn)男性類宦官體型身材過高四肢長軀干短第二性征不發(fā)育聲音高尖胡須少或缺喉結(jié)小或缺陰腋毛少或缺肌肉不發(fā)達(dá)生殖器陰莖短小、睪丸小或隱睪

女性體型身材高四肢長軀干短第二性征無乳房發(fā)育陰毛稀少生殖器原發(fā)閉經(jīng)外生殖器幼稚子宮和宮頸小卵巢和附件欠發(fā)育臨床表現(xiàn)男性女性23特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件24特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件25約90%的患者的喉結(jié)小，陰毛和腋毛缺如，少數(shù)患者可有少量陰毛生長(Tanner陰毛Ⅱ期)。80%的患者骨齡落后于實(shí)際年齡40%有嗅覺缺失或嗅覺減退。20%有男子乳腺增生可有小陰莖、隱睪和輸精管缺如。伴發(fā)其他軀體或器官異常如面顱中線畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖約90%的患者的喉結(jié)小，陰毛和腋毛缺如，少數(shù)患者可有少量陰毛26神經(jīng)系統(tǒng)異常：神經(jīng)性耳聾、眼球運(yùn)動(dòng)或視力異常紅綠色盲、小腦共濟(jì)失調(diào)、手足連帶運(yùn)動(dòng)和癲癇肌肉骨骼系統(tǒng)異常：骨質(zhì)疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨過長其他系統(tǒng)異常：皮膚牛奶咖啡斑。腎發(fā)育不全或畸形先天性心臟病身高一般正常少數(shù)患者身材矮。肥胖，智力一般正常神經(jīng)系統(tǒng)異常：神經(jīng)性耳聾、眼球運(yùn)動(dòng)或視力異常紅綠色盲、小腦共27診斷IHH患者在青春期前如無小陰莖隱睪或其他器官或軀體異常一般不易發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)患者是因?yàn)榈搅饲啻浩谀挲g無性發(fā)育而求醫(yī)少數(shù)患者有過青春期啟動(dòng)但是中途發(fā)生停滯，性成熟過程未能如期完成這些患者的睪丸容積較大，可達(dá)到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平

診斷IHH患者在青春期前如無小陰莖隱睪或其他器官或軀體異常一28診斷病史:發(fā)育（了解宮內(nèi)和幼年生長發(fā)育的情況是否存在生長停滯）家族史體格檢查:特殊體型測定血中LH、FSH水平

原發(fā)性性腺功能減退LH、FSH升繼發(fā)性性腺功能減退LH、FSH降低

兒童、青少年較難診斷兒童和成人繼發(fā)性性腺功能減退者促性腺激素水平相似家族史很重要考慮器質(zhì)性病變時(shí)做MRI診斷病史:發(fā)育（了解宮內(nèi)和幼年生長發(fā)育的情況是否存在生長停滯29診斷與鑒別

女性繼發(fā)性性腺功能減退臨床診斷血清FSH血清LH低促性腺激素性<5mIU/mL<5mIU/mL高促性腺激素性>40mIU/mL>25mIU/mLWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612診斷與鑒別女性繼發(fā)性性腺功能減30性腺功能減退兒童促性腺激素水平

特征血清FSH(miu/ml)血清LH(miu/ml)男孩

低促性腺激素性0.7±1.00.3±0.4高促性腺激素性49.9±27.021.4±11.3

女孩低促性腺激素性1.3±1.40.6±0.6高促性腺激素性104.2±61.332.3±20.9WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612性腺功能減退兒童促性腺激素水平特征31診斷與鑒別其他垂體激素骨齡測定GnRH試驗(yàn)首次刺激后連續(xù)靜脈輸注5-7天，再重復(fù)LH脈沖分析

5-10分鐘采血1次，連續(xù)24小時(shí)

診斷與鑒別其他垂體激素32診斷與鑒別明確病因原發(fā)性性腺功能減退

染色體Klinefelter’syndromeTurner’syndrome等組織病理學(xué)檢查

繼發(fā)性性腺功能減退影像學(xué)檢查脈沖分析家族史

診斷與鑒別明確病因33繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦性

GnRH分泌異常垂體合成LH、FSH正常垂體性

GnRH分泌正常垂體合成、分泌LH、FSH異常下丘腦-垂體

繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦性34繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦病變

下丘腦性閉經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)性厭食心理性服避孕藥后腫瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤其他下丘腦腫瘤繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦病變35繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦病變

浸潤性疾病勞倫斯-莫恩-拜達(dá)爾（Laurence-Moonsyndrome）綜合征

帕瑞達(dá)-威利（Prader-Willi）綜合征Bardet-Biedlsyndrome

腦外傷慢性、急性系統(tǒng)性疾病顱腦照射連續(xù)應(yīng)用GnRH類似物藥物

繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦病變36繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦病變孤立性GnRH缺乏

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退（IHH）

Kallmann綜合征先天性腎上腺發(fā)育不良（AHC）繼發(fā)性性腺功能減退—原因下丘腦病變37特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退課件38男性表型1.TSH，T4，PRL2.Testosterone,FSH,LH性腺功能減退根據(jù)FSH,LH重復(fù)高低或正常高促性腺激素性性腺功能減退低促性腺激素性性腺功能減退染色體檢查MRI正常異常正常異常46,XY47,XXY46,XX45,X/46,XY下丘腦性垂體瘤或占位進(jìn)食失調(diào),應(yīng)激,運(yùn)動(dòng),CDPIHH染色體檢查LaymanLEndocrinolMetabClinNAm36(2007)283-296男性表型1.TSH，T4，PRL性腺功能減退根39性發(fā)育異常1.TSH，T4，PRL正常2.Testosterone,FSH,LH性腺功能減退根據(jù)FSH,LH重復(fù)低低促性腺激素性性腺功能減退MRI正常下丘腦性進(jìn)食失調(diào),應(yīng)激,運(yùn)動(dòng),CDPIHH性發(fā)育異常1.TSH，T4，PRL正常性腺功能減40不同運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員月經(jīng)不規(guī)律的患病率

項(xiàng)目研究者及年代運(yùn)動(dòng)員人數(shù)患病率%總體人群Petterson197318622Singh19819005體重限制項(xiàng)目芭蕾Abraham19822979Brooks-Gunn19875359Feicht19781286-43Glass19786734

徑賽(跑步)Shangold198239424Sanborn198223726非體重限制項(xiàng)目自行車Sanborn19823312

游泳Sanborn198219712

不同運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目運(yùn)動(dòng)員月經(jīng)不規(guī)律的患病率41運(yùn)動(dòng)致繼發(fā)性性腺功能減退體脂含量<22%

正常月經(jīng)周期需一定體內(nèi)脂肪運(yùn)動(dòng)應(yīng)激皮質(zhì)激素抑制體重限制能量丟失LeptinGnRHWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612運(yùn)動(dòng)致繼發(fā)性性腺功能減退體脂含量<22%Warren42繼發(fā)性性腺功能減退—原因垂體性

垂體部位病變泌乳素瘤顱咽管瘤其他垂體腫瘤其他良性腫瘤和囊腫垂體卒中浸潤性疾病顱腦照射WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612繼發(fā)性性腺功能減退—原因垂體性WarrenMandVa43關(guān)于IHH與體質(zhì)性青春期延遲的鑒別關(guān)于IHH與體質(zhì)性青春期延遲的鑒別44氯丙嗪興奮PRL試驗(yàn)理論基礎(chǔ)：是氯丙嗪具有拮抗下丘腦多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺的作用因而解除了多巴胺對垂體泌乳素細(xì)胞的抑制使PRL分泌增多IHH患者往往不是單一的GnRH分泌缺陷可能亦存在下丘腦其他方面(包括PRL分泌的調(diào)節(jié))的功能異常此外性激素可以改變垂體泌乳素細(xì)胞對多巴胺抑制作用的反應(yīng)性，促進(jìn)PRL的合成和釋放試驗(yàn)宜在上午8～9時(shí)進(jìn)行，氯丙嗪劑量0.33mg/kg肌內(nèi)注射，于-15015，30，45，60和90min分別在前臂靜脈采血測定PRL。結(jié)果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都>15μg/L；未經(jīng)治療的IHH患者<5μg/L。經(jīng)過HCG或睪酮治療6個(gè)月的IHH患者的PRL峰值達(dá)到了正常成年男子水平。

氯丙嗪興奮PRL試驗(yàn)理論基礎(chǔ)：是氯丙嗪具有拮抗下丘腦多巴胺4536hGnRH脈沖治療前后GnRH興奮試驗(yàn)GnRH100μg單次靜脈推注于-15，0，15，30，45，60和90min分別采血測定LH和(或)FSH特發(fā)性青春期延遲的LH反應(yīng)峰高高于IHH，但是45%有重疊，F(xiàn)SH峰值兩組無差異。接著通過脈沖泵每90min皮下注射GnRH5μg，連續(xù)36h。然后重復(fù)GnRH100μg單劑興奮試驗(yàn)結(jié)果第2次興奮試驗(yàn)LH峰值在特發(fā)性青春期延遲組比IHH組高5倍，峰高的絕對值在特發(fā)性青春期延遲組>3U/L，IHH組≤3U/L△FSH/△LH比值特發(fā)性青春期延遲組<0.55，IHH>0.536hGnRH脈沖治療前后GnRH興奮試驗(yàn)GnRH1046GnRH激動(dòng)劑興奮試驗(yàn)試驗(yàn)第1天晨8時(shí)前臂采血測定LH，F(xiàn)SH和睪酮次日凌晨4時(shí)皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1μg/ml24h后(第2天晨8時(shí))再次采血測定LHFSH和睪酮特發(fā)性青春期延遲組LH峰值升高20U/L，F(xiàn)SH升高10U/L睪酮升高3倍；IHH組LH峰值升高3U/L，F(xiàn)SH升高2U/L，睪酮無變化GnRH激動(dòng)劑興奮試驗(yàn)試驗(yàn)第1天晨8時(shí)前臂采血測定LH，F(xiàn)47GnRH興奮試驗(yàn)

時(shí)間(min)-1503060120LH(IU/L)0.210.182.793.463.45FSH(IU/L)1.281.394.185.37.01GnRH興奮試驗(yàn)時(shí)間(min)-1503060120LH48去氫表雄酮(DHEA)及其硫酸鹽(DHEAS)測定DHEA和DHEAS是腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)的標(biāo)記物正常兒童在青春期啟動(dòng)前約2年(約在年齡6～8歲時(shí))血漿DHEA和DHEAS開始升高，而其他腎上腺皮質(zhì)類固醇的水平無變化，稱為腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)DHEA和DHEAS水平的升高在20～30歲達(dá)到高峰此后逐漸下降特發(fā)性青春期延遲患兒的腎上腺皮質(zhì)功能初現(xiàn)延遲發(fā)生而IHH患者如期發(fā)生如果患兒年齡超過6歲通過測定血漿DHEA和DHEAS水平，有可能將這2種情況鑒別開來，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平顯著高于特發(fā)性青春期延遲

去氫表雄酮(DHEA)及其硫酸鹽(DHEAS)測定DHEA49睪酮測定

如果上午8時(shí)的睪酮水平>0.7nmol/L，提示睪丸在15個(gè)月內(nèi)開始增大(>4ml)，預(yù)示著青春期啟動(dòng)將發(fā)生，患者很可能是特發(fā)性青春期延遲睪酮測定如果上午8時(shí)的睪酮水平>0.7nmol/L，提示睪50治療模擬生理性GnRH分泌:盡可能恢復(fù)生育能力

最佳方案:GnRH脈沖治療

一般方案:hCG+hMG

補(bǔ)充性激素維持第二性征

治療模擬生理性GnRH分泌:盡可能恢復(fù)生育能力51治療一般方案:hCG+hMG

男性

hCG2000Uim2~3次/周

3—6月后hCG2000U+hMG75~150Uim2~3次/周

女性hMG150Uim2次~3/周

hMG150U+hCG2000Uim促排卵治療一般方案:hCG+hMG52治療目的促進(jìn)第二性征的發(fā)育和維持性功能原則是模擬正常的青春期過程正常的青春期一般歷時(shí)4～5年：因此替代治療的性激素劑量要從小量開始，以避免骨骺過早閉合導(dǎo)致矮身材。約在1年后增量至成人常規(guī)劑量，持續(xù)3～4年

治療目的促進(jìn)第二性征的發(fā)育和維持性功能53睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始，可供選擇的睪酮制劑包括口服劑肌內(nèi)注射劑和皮膚貼劑。十一酸睪酮(TU)：化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-氧雄烷-4烯-17β-+一酸，有較強(qiáng)的嗜脂性

口服劑避免了其他口服睪酮制劑在肝臟被滅活(首過效應(yīng))和肝毒性的。但口服后血漿達(dá)峰時(shí)間有明顯的個(gè)體差異平均約為4h，連續(xù)服用后，血漿睪酮水平逐漸升高在2～3周后達(dá)到平高，并長期保持穩(wěn)定

注射劑單劑肌內(nèi)注射后血漿睪酮達(dá)峰時(shí)間約在第7天第21天后恢復(fù)到注射前水平。替代治療開始劑量為口服劑40mg/d；9～12個(gè)月后逐漸增加劑量至120～160mg/d，分2次口服；肌注劑每4周50～100mg；9～12個(gè)月后逐漸增加劑量200mg，每2～3周肌注1次持續(xù)3～4年此后可適當(dāng)減少劑量以維持第二性征和性功能達(dá)到或接近正常為原則。睪酮替代治療男孩的睪酮替代治療一般在14歲開始，可供選擇的睪54庚酸睪酮(testoseroneenanthate)：化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注劑，肌注后的吸收、分布和降解代謝和十一酸睪酮注射劑相似。替代治療劑量開始每4周肌注50～100mg9～12個(gè)月后增量到200mg，每2～3周肌注1次連續(xù)3～4年睪酮皮膚貼劑：每貼每天釋出睪酮4～6mg每天一貼貼于陰囊或其他部位皮膚可以獲得比肌注劑更符合正常生理的血漿睪酮濃度，但費(fèi)用較高。庚酸睪酮(testoseroneenanthate)：化學(xué)55睪酮長期替代治療不良反應(yīng)痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺激癥狀(尿頻)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢進(jìn)、痛性勃起(與劑量過大有關(guān))、非特異性附睪炎(陰囊或腹股溝部疼痛寒戰(zhàn))下肢水腫、體重增加、紅細(xì)胞增多(頭暈腹痛、腹瀉便秘)、過敏反應(yīng)(皮疹、哮喘神經(jīng)血管性水腫)、注射局部反應(yīng)(瘙癢、發(fā)紅、疼痛)、肝功能異常、免疫力減退(繼發(fā)真菌感染或其他細(xì)菌感染)脂質(zhì)代謝紊亂和精神障礙(欣快感注意力不集中、煩躁、情緒不穩(wěn)定、失眠和暴力傾向)。睪酮長期替代治療不良反應(yīng)痤瘡或原有的痤瘡加重、膀胱刺56雌激素替代治女孩的雌激素替代治療在13歲開始，目的是獲得接近正常的第二性征發(fā)育和撤退出血炔雌醇(乙炔雌二醇)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為19去甲孕-135-三烯-20炔-317α-二醇，是一種強(qiáng)效的口服雌激素；結(jié)合雌激素是從妊娠馬尿中提取出來的復(fù)合成分雌激素開始劑量：炔雌醇5μg/d或結(jié)合雌激素0.3mg/d口服4～6個(gè)月或出現(xiàn)陰道出血后改為周期治療：炔雌醇或結(jié)合雌激素(劑量同前)每月連服20天，后10天同服甲羥孕酮10mg/d。雌激素的劑量可根據(jù)治療反應(yīng)適當(dāng)增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，結(jié)合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d持續(xù)2～3年以后以最小有效劑量維持第二性征、撤退出血和預(yù)防骨質(zhì)疏松雌激素替代治女孩的雌激素替代治療在13歲開始，目的是獲得接近57雌激素的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐腹脹、腹痛膽汁郁積性黃疸、膽石癥和胰腺炎)泌尿生殖系統(tǒng)反應(yīng)(陰道不規(guī)則出血、子宮肌瘤增大和陰道分泌物增加)，乳腺增大脹痛和觸痛皮膚反應(yīng)(黃褐斑或黑斑病多形性紅斑結(jié)節(jié)紅斑出血性皮疹、頭發(fā)脫落和多毛等)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(頭痛、偏頭痛、頭暈郁抑和舞蹈病)，誘發(fā)惡性腫瘤(已有報(bào)道長期大劑量服用雌激素使乳腺癌的發(fā)病率增高在雌激素替代治療期間應(yīng)定期檢查乳腺。此外，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率增加4倍，在停藥后10年內(nèi)仍有這種危險(xiǎn))心血管系統(tǒng)反應(yīng)(心肌