胰島微環(huán)境講座-課件

糖尿病治療重要環(huán)節(jié)

----改善胰島微環(huán)境

糖尿病治療重要環(huán)節(jié)

----改善胰島微環(huán)境

1胰島β細(xì)胞代謝胰腺來源于胚胎時(shí)期胰腺背段和腹部胚芽胰島β細(xì)胞質(zhì)量動(dòng)力學(xué)變化受代謝因素的影響，通過其新生或再生、凋亡或壞死保持動(dòng)態(tài)平衡成年胰島正常β細(xì)胞是緩慢更新的組織，大鼠增生率3%左右，其目的對(duì)抗β細(xì)胞的正常喪失、體重的增加和胰島素抵抗的功能性負(fù)擔(dān)胰島β細(xì)胞代謝胰腺來源于胚胎時(shí)期胰腺背段和腹部胚芽2胰島β細(xì)胞質(zhì)量動(dòng)力學(xué)變化受代謝因素的影響，通過其新生或再生、凋亡或壞死保持動(dòng)態(tài)平衡，而當(dāng)?shù)蛲稣純?yōu)勢時(shí),β細(xì)胞急劇減少,功能缺陷,導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。阻止β細(xì)胞破壞、促進(jìn)β細(xì)胞再生長是治療糖尿病的重要措施。胰島β細(xì)胞質(zhì)量動(dòng)力學(xué)變化受代謝因素的影響，通過其新生或再生、3胰島微環(huán)境葡萄糖毒性血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂炎癥因子胰島素抵抗

脂代謝紊亂氧化應(yīng)激(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）胰淀粉素胰島微環(huán)境葡萄糖毒性4胰島微循環(huán)胰島內(nèi)血管豐富，有細(xì)動(dòng)脈直接供血胰島內(nèi)毛細(xì)血管壁多孔，而圍繞外分泌組織的毛細(xì)血管少孔或無孔。這些孔使毛細(xì)血管具有高度的通透性胰島只占胰腺容量的1%~2%，但胰島血流可占胰腺血流的10%~20%調(diào)節(jié)胰島血流量的因素也可影響胰島素分泌。在β細(xì)胞界面和毛細(xì)血管之間有精細(xì)的微管，之間含葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，大量間質(zhì)液通過這些微管有動(dòng)脈流向靜脈，并主要由微絨毛上的運(yùn)輸?shù)鞍诪棣录?xì)胞感受葡萄糖所需胰島微循環(huán)胰島內(nèi)血管豐富，有細(xì)動(dòng)脈直接供血5糖尿病治療的目的肥胖和胰島素抵抗者中只有15%～20%最終發(fā)展為糖尿病從其生命的各個(gè)階段采取對(duì)應(yīng)措施保持或補(bǔ)足β細(xì)胞數(shù)量,可以達(dá)到預(yù)防和治療2型糖尿病的目的糖脂毒性和氧化應(yīng)激的長期作用,都對(duì)β細(xì)胞的存活、再生、肥大、增殖和凋亡起重要作用。糖尿病治療的目的肥胖和胰島素抵抗者中只有15%～20%最終6β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞線粒體DNA損傷直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡淀粉樣蛋白的形成可加重β細(xì)胞凋亡高血糖、高血脂、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和一些細(xì)胞因子等可通過一些信號(hào)途徑導(dǎo)致凋亡。β細(xì)胞凋亡β細(xì)胞線粒體DNA損傷直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡7β細(xì)胞凋亡的原因和機(jī)制M.Y.Donath.P.A.Halban.Diabetologia(2004)47:581–589β細(xì)胞凋亡的原因和機(jī)制M.Y.Donath.P.A.8胰島微環(huán)境講座--課件9InflammationfactorandinsulinresistanceInflammationfactorandinsuli10Type2DMPathogenesisTheinsulinreceptorhasintrinsictyrosinekinaseactivityandinteractswithinsulinreceptorsubstrates(IRSandShc)proteins.Anumberof“docking”proteinsbindtothesecellularproteinsandinitiatethemetabolicactionsofinsulin.InsulinincreasesglucosetransportthroughPI-3-kinaseandtheCblpathway,whichpromotesthetranslocationofintracellularvesiclescontainingGLUT4glucosetransportertotheplasmamembrane.Type2DMPathogenesisTheinsu11PI3K-AKTpathway

Circulation2004;109:2818–25.PI3K-AKTpathwayCirculation212

胰島β細(xì)胞生理第一時(shí)相胰島素分泌快速,血糖升高后1～3min即開始分泌,大約10min內(nèi)恢復(fù)正常。主要生理作用是抑制肝臟葡萄糖生成,限制餐后血糖飄移和遲發(fā)的高胰島素血癥第二時(shí)相胰島素分泌緩慢,持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí),持續(xù)的時(shí)間和血糖水平升高程度相一致。胰島β細(xì)胞生理第一時(shí)相胰島素分泌快速,血糖升高后13遺傳因素和環(huán)境因素?fù)p傷胰島細(xì)胞，一旦進(jìn)展為糖尿病，胰島細(xì)胞凋亡增加。胰島細(xì)胞本身有氧化-還原穿梭系統(tǒng)，一旦血糖升高，又加重線體粒損傷，胰島細(xì)胞ATP產(chǎn)生障礙，使胰島素分泌進(jìn)一步減少。Nutrition,Metabolism&CardiovascularDiseases(2006)16,S3eS6遺傳因素和環(huán)境因素?fù)p傷胰島細(xì)胞，一旦進(jìn)展為糖尿病，胰島細(xì)胞凋14改善胰島微環(huán)境改善胰島素抵抗：噻唑烷二酮、二甲雙胍調(diào)脂、降壓胰島素強(qiáng)化治療抗氧化應(yīng)激PLP-1及類似物PDX-1自體骨髓干細(xì)胞移植其它移植改善胰島微環(huán)境改善胰島素抵抗：噻唑烷二酮、二甲雙胍調(diào)脂、降壓15胃腸吸收血糖升高葡萄糖生成胰島素和胰高血糖素分泌

葡萄糖攝取目前臨床用于治療糖尿病的藥物二甲雙胍格列酮磺脲類,Glinideα-糖苷酶抑制劑胃腸吸收血糖升高葡萄糖生成胰島素和目前臨床用于治療糖尿病的162型糖尿病–

醫(yī)學(xué)治療仍未達(dá)標(biāo)56789012345678910HbA1C(%)常規(guī)治療格列本脲胰島素氯磺丙脲二甲雙胍UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)隨機(jī)分組后年數(shù)

比較目前各種治療糖尿病的藥物發(fā)現(xiàn)，能影響糖尿病進(jìn)展的藥物將帶給患者更大益處。DPP-4抑制劑血糖控制逐步惡化2型糖尿病–醫(yī)學(xué)治療仍未達(dá)標(biāo)5678901234567817胰島素時(shí)間葡萄糖口服葡萄糖靜注腸促胰島素作用腸促胰島素作用胰島素時(shí)間葡萄糖口服葡萄糖靜注腸促胰島素作用腸促胰島素作用18

胰島素

胰高血糖素

?細(xì)胞增殖

人體內(nèi)GLP-1的生物活性GLP-1

碳水化合物

脂肪

胃排空

食物攝取

飲水 胰島素人體內(nèi)GLP-1的生物活性GLP-1 碳水化合物 胃19單核細(xì)胞存在胰島素受體胰島素抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)單核細(xì)胞功能胰島素抑制T細(xì)胞活化胰島素抗葡萄糖誘導(dǎo)炎癥因子作用抑制ROS和O2產(chǎn)生快速短效胰島素可以改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能強(qiáng)化治療單核細(xì)胞存在胰島素受體強(qiáng)化治療20MNC產(chǎn)生ROS%胰島素抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生過氧化物（ROS）AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05***停止輸注MNC產(chǎn)生ROS%胰島素抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生過氧化物（ROS）A21胰島素組NF-

B與雙鏈寡核苷酸包含的NF-

BDNA結(jié)合位點(diǎn)間的相對(duì)結(jié)合減少Time(hours)0246%ChangeInIntranuclearNFkBMeanSE.AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

InsulinInfusionDextroseInfusion*:P<0.05**010012014020406080停止輸注胰島素組NF-B與雙鏈寡核苷酸包含的NF-BDNA22胰島素強(qiáng)化治療的益處精細(xì)調(diào)節(jié)穩(wěn)定降糖血糖波動(dòng)小保護(hù)血管內(nèi)皮功能保護(hù)胰島功能胰島素強(qiáng)化治療的益處精細(xì)調(diào)節(jié)23強(qiáng)化治療Case1男,35歲,糖尿病2年,有家族史,姑為糖尿病.BMI24.8Kg/m2,腰圍92cm,BP140/100mmHgHbA1c9.0%FBG9.6mmol/L,PPG14.4mmol/LL-ARG:omin12.45,2min77.46,4min51.81,6min34.26uU/mlOGTT:30min:15.38,60min26.8,120min26.2白蛋白尿229微克/分,EKG多導(dǎo)聯(lián)ST-T改變強(qiáng)化治療Case1男,35歲,糖尿病2年,有家族史,姑為糖24治療經(jīng)過及隨訪胰島素泵治療10天(總量35.8u/d)卡斯平15mg/d麥特美1500mg/d金水寶9粒/d安博為300mg/d復(fù)查胰島功能:

LARG:omin5.67,2min47.65,4min33.21,6min22.92uU/mlFBG5.7mmol/L,PPG6.6mmol/L1月時(shí):來得時(shí)12單位/d微量白蛋白尿109微克/分,EKG多導(dǎo)聯(lián)ST-T改變恢復(fù)正常半年隨訪微量白蛋白尿36微克/分,HbA1c6.1%1年隨訪:白蛋白尿20.6微克/分,HbA1c5.8%治療經(jīng)過及隨訪胰島素泵治療10天(總量35.8u/d)25結(jié)論EDIC研究提示胰島素強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病心血管疾病有長期的益處胰島素泵早強(qiáng)化，早受益處；何時(shí)強(qiáng)化,何時(shí)有益結(jié)論EDIC研究提示胰島素強(qiáng)化治療對(duì)1型糖尿病心血管疾病26改善胰島微環(huán)境

----持久達(dá)標(biāo)

馬來酸羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍2型糖尿病的新啟示改善胰島微環(huán)境

----持久達(dá)標(biāo)

馬來酸羅格列酮聯(lián)合二甲27胰腺降低血糖水平降低血清胰島素水平改善β細(xì)胞功能降低游離脂肪酸水平減少

細(xì)胞負(fù)擔(dān)糖毒性脂毒性減少胰島淀粉樣變StumvollMetal.Lancet2005;365:1333–1346.GlaxoSmithKline.Avandamet?SummaryofProductCharacteristics,January2006.OvalleF,etal.DiabetesCare2004;27:2585–2589.FonsecaV,etal.JAMA

2000;283:1695–1702.JonesTA,etal.DiabetesObesMetab2003;5:163–170.羅格列酮改善β細(xì)胞功能的可能機(jī)制胰腺降低血糖水平降低血清胰島素水平改善β細(xì)胞功能降低游離脂肪28HbA1c控制水平012345時(shí)間(年)%06.08.07.06.57.5羅格列酮格列本脲二甲雙胍羅格列酮vs二甲雙胍

0.13(0.22to

0.05),P=0.002羅格列酮vs格列本脲

0.42(0.50to0.33),P<0.001HbA1c控制水平012345時(shí)間(年)%06.08.029ADOPT研究顯示在新診斷2型糖尿病患者中，

羅格列酮單藥維持血糖達(dá)標(biāo)更持久羅格列酮0204060二甲雙胍格列本脲月57月45月33月HbA1C<7%平均時(shí)間KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.NewEnglJMed2007;356:1387-8ADOPT研究顯示在新診斷2型糖尿病患者中，

羅格列酮單藥維30羅格列酮顯著改善胰島素敏感性

ADOPT時(shí)間(年)胰島素敏感性(%,HOMA)羅格列酮vs二甲雙胍

12.6%,

P<0.001羅格列酮vs格列本脲

41.2%,P<0.00101234503070504060格列本脲二甲雙胍羅格列酮KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427–2443.羅格列酮顯著改善胰島素敏感性

ADOPT時(shí)間(年)胰島素31羅格列酮與二甲雙胍初始治療的療效

研究簡介隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究90個(gè)研究中心，32周468名未接受藥物治療的2型糖尿病患者隨機(jī)分為3組羅格列酮+二甲雙胍聯(lián)合治療組羅格列酮單藥治療組二甲雙胍單藥治療組主要終點(diǎn)為32周后平均HbA1C水平相對(duì)于基線的變化。評(píng)價(jià)聯(lián)用羅格列酮與二甲雙胍初始治療的療效

羅格列酮與二甲雙胍初始治療的療效

研究簡介隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研32RSG+MET

n=152MET

n=150RSG

n=1550102030405060708090HbA1c達(dá)標(biāo)患者百分比(%)77.0%59.9%58.1%?35.5%?57.3%*38.7%**AACE/

IDF

達(dá)標(biāo)值

6.5%ADA達(dá)標(biāo)值<7%RosenstockJ,etal.DiabObesMetab2006;8:650–660.聯(lián)用羅格列酮與二甲雙胍初始治療

可使HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著增加*P<0.001vsRSG+MET**P<0.0001vsRSG+MET

?P=0.0001vsRSG+MET

?P<0.0001vsRSG+METRSG+MET

MET

n=150RSG

n=133羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用安全性好RosenstockJ,etal.DiabObesMetab2006;8:650–660.*指血血糖水平≤2.8mmol/l可認(rèn)為是低血糖;癥狀性低血糖:MET9%,RSG+MET12%,RSG8%羅格列酮與二甲雙胍聯(lián)用安全性好RosenstockJ,e34EMPIRE研究隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究63個(gè)研究中心，24周766名2型糖尿病患者隨機(jī)分為2組二甲雙胍1g/天加量至2g/天組羅格列酮+二甲雙胍1g/天組主要終點(diǎn)為24周后平均HbA1C水平相對(duì)于基線的變化。評(píng)價(jià)羅格列酮聯(lián)合半極量二甲雙胍和上調(diào)二甲雙胍至極量時(shí)用藥的療效

EMPIRE研究隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究35

羅格列酮與二甲雙胍早期聯(lián)用

可使HbA1c水平明顯降低

患者治療24周入選使用單獨(dú)MET1g/天控制不佳的患者M(jìn)ET＝二甲雙胍RSG＝羅格列酮*與基線相比有意義誤差線=95%CIWeissmanPetal.CurrMedResOpin2005;21:2029–35.–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20.0與基線相比HbA1c

的改變(%)8.05n=358MET1g/天

+RSG8mg/天基線HbA1c(%)7.97n=351MET1g/天+MET1g/天**–0.71%–0.93%–1.1EMPIRE羅格列酮與二甲雙胍早期聯(lián)用

可使HbA136*P<0.05vs.MET1g/天+MET1g/天EMPIRE28.2%0102030405060

HbA1c

達(dá)標(biāo)患者百分比(%)AACE/

IDF

達(dá)標(biāo)值≤6.5%ADA達(dá)標(biāo)值<7%*二甲雙胍n=277二甲雙胍+馬來酸羅格列酮n=29640.9%48.4%58.1%WeissmanPetal.DiabetesObesMetab.2006;8(1):49-57

羅格列酮與二甲雙胍早期聯(lián)用

可使HbA1c達(dá)標(biāo)率顯著增高

*P<0.05vs.MET1g/天+MET37時(shí)間(月)6.57.07.58.08.59.0HbA1C(%)036912151821242730羅格列酮+二甲雙胍(最高劑量8mg/天)(2.5g/天)羅格列酮與二甲雙胍早期聯(lián)用

可使HbA1c水平持久改善

延長開放性研究JariwalaS,etal.DiabetMed2003;20(Suppl2):105.

JariwalaS,etal.DiabetesUK2003,Poster277.延長開放性研究;

研究對(duì)象(n=222)共觀察30月時(shí)間(月)6.57.07.58.08.59.003691238總結(jié)傳統(tǒng)藥物單藥和聯(lián)合治療均無法長期控制血糖并延緩疾病進(jìn)展胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰退共同導(dǎo)致T2DM病情進(jìn)展眾多循證證據(jù)表明羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍可實(shí)現(xiàn)長期、有效血糖控制總結(jié)傳統(tǒng)藥物單藥和聯(lián)合治療均無法長期控制血糖并延緩疾病進(jìn)展39干細(xì)胞移植來源于骨髓的干細(xì)胞在患者胰島微環(huán)境中可直接轉(zhuǎn)化為胰島β細(xì)胞來源于骨髓的干細(xì)胞在患者胰島微環(huán)境中可促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞團(tuán)的再生干細(xì)胞移植來源于骨髓的干細(xì)胞在患者胰島微環(huán)境中可直接轉(zhuǎn)化為胰40胰島微環(huán)境講座--課件41EmploymentofSCIDmicewithSTZ-pretreatmenttoexaminethenormoglycemiarestorationofdifferentiatedSB-PDMSCsinxenotransplantation.(A)SB-PDMSCswereimplantedintot