醫(yī)學(xué)課件成人急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療進展

成人ALL治療現(xiàn)狀兒童ALL的完全緩解（CR）率達90%-95%，2/3患者可望治愈成人ALL的療效較差，雖CR達到80%-90%，但5年DFS甚低目前成人ALL治療的主要難點：如何延長DFS成人ALL治療現(xiàn)狀兒童ALL的完全緩解（CR）率達90%-91成人ALL

5-year生存PLOSONE，2014，9（1）：e85554隨年齡增加，生存率明顯降低成人ALL5-year生存PLOSONE，2014，92成人ALL較兒童療效差的原因疾病生物學(xué)特性差異細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)和免疫表型的不同治療過程的差異方案差異藥物代謝差異耐受性較差合并癥較多社會心理因素及依從性較差成人ALL較兒童療效差的原因疾病生物學(xué)特性差異3ALL分子遺傳學(xué)分布頻率：成人v.s.

兒童2013ASHeducationbook119ALL分子遺傳學(xué)分布頻率：成人v.s.兒童2013ASH4ALL97/99臨床試驗2013ASHeducationbook120兒童和成人ALL細(xì)胞遺傳學(xué)危險分層與生存UKALLXⅡ/ECOG2993臨床試驗ALL97/99臨床試驗2013ASHeducatio5成人ALL預(yù)后危險因素成人ALL預(yù)后危險因素6成人ALL治療的危險分層?NCCN對成人ALL的危險分層–PhpositiveALL與PhnegativeALL–AYAALL（15-39y）與AdultALL（>40y）–PhnegativeALL分層（年齡<65歲）?高危組ALL（高白細(xì)胞、亞二倍體和MLL融合基因）?低危組ALL–MRD成為一個獨立的危險分層因素成人ALL治療的危險分層?NCCN對成人ALL的危險分層–7醫(yī)學(xué)課件成人急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療進展8醫(yī)學(xué)課件成人急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療進展9醫(yī)學(xué)課件成人急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療進展10醫(yī)學(xué)課件成人急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療進展11Ph+ALL治療策略TKI時代顯著改善了Ph+ALL療效，CR率90%以上，3年生存可達40-70%聯(lián)合TKI的誘導(dǎo)治療考慮強化療還是弱化療？強化療的毒性和治療相關(guān)死亡低毒性化療基于GIMEMA、GRAALL、EWALL等研究數(shù)據(jù)，有學(xué)者提出采用毒性較小的方案，更快、更安全CR，有更多機會接受Allo-HCT低毒性化療誘導(dǎo)策略的長期結(jié)果目前尚無法評價Ph+ALL治療策略TKI時代顯著改善了Ph+ALL療效，C12TKI藥物的最優(yōu)選擇Ph+ALL同時依賴于Src、BCR-ABL激酶的雙活化，Dasatinib同時抑制且能透過血腦屏障，理論上比伊馬替尼有更好的獲益GIMEMALAL1205和MDAnderson的研究達沙替尼組顯現(xiàn)更好的生存優(yōu)勢目前認(rèn)為CR1期行allo-HSCT仍然是治療Ph+ALL的金標(biāo)準(zhǔn)Allo-HSCT的“金標(biāo)準(zhǔn)”近年來也受到了挑戰(zhàn)意大利EsPhALL等一些研究提示allo-HSCT較TKI+化療并無優(yōu)勢基于MRD的危險分層、分子學(xué)緩解對Ph+ALL治療極其重要Ph+ALL治療策略TKI藥物的最優(yōu)選擇Ph+ALL治療策略13國外AYAALL治療方案的選擇?NCCN指南:AYAALL從兒童方案中獲益PETHEMAALL-96CCG-1961CALGB10403–COGAALL-0031–GRAALL-2003–COGAALL-0434–DFCIALL國外AYAALL治療方案的選擇PETHEMAALL-9614治療AYA-ALLMeta分析：兒童v.s.成人方案2003~20092489PtsAmJHematol,2012;87(5):472-81971~2011治療AYA-ALLMeta分析：兒童v.s.成人方案20015醫(yī)學(xué)課件成人急性淋巴細(xì)胞白血病ALL治療進展16AmJHematol,2012;87(5):472-8兒童方案中Pred、VCR、ASN累計劑量高于成人方案兒童方案中DNR、Ara-C、Etop累計劑量低于成人方案AmJHematol,2012;87(5):472-8兒17結(jié)論：兒童方案優(yōu)于成人方案CR率：明顯增加EFS：明顯增加死亡率：明顯下降復(fù)發(fā)率：明顯下降非復(fù)發(fā)死亡：無明顯差別強化的兒童方案、延長維持治療時間對AYA有益AmJHematol,2012;87(5):472-8結(jié)論：兒童方案優(yōu)于成人方案CR率：明顯增加AmJHema18RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案較CALGB方案明顯改善AYAALL的EFS和OSStocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGv19RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案較CALGB方案明顯減少ALLCNS復(fù)發(fā)Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGv20RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案在各年齡亞組中的療效均優(yōu)于CALGB方案Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGv21RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案在誘導(dǎo)治療中藥物累積劑量明顯高于CALGB方案Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGv22RetrospectiveanalysisofCCGversusCALGBinAYApatientswithALLCCG方案在鞏固治療中藥物累積劑量明顯高于CALGB方案Stocketal.Blood.2008Sep1;112(5):1646-54RetrospectiveanalysisofCCGv23

RetrospectivecomparisonoftrialsinvolvingAYAALLpatients Retrospectivecomparisonof24MRD在成人ALL治療中作用MRD與成人ALL的復(fù)發(fā)風(fēng)險密切相關(guān)MRD用于預(yù)后分層評價治療反應(yīng)預(yù)示復(fù)發(fā)MRD檢測方法RQ-PCR多參數(shù)流式MRD檢測的時間點選擇誘導(dǎo)治療期間誘導(dǎo)治療后鞏固維持期間HSCT前后MRD在成人ALL治療中作用MRD與成人ALL的復(fù)發(fā)風(fēng)險密切25SeminarsinOncology,2012,39(1):47-57SeminarsinOncology,2012,3926MRD檢測對預(yù)后的評估價值SeminarsinOncology,2012,39(1):47-57標(biāo)危ALL分子復(fù)發(fā)較分子緩解顯著預(yù)后不良MRD檢測對預(yù)后的評估價值SeminarsinOncol27GMALL研究組：Ph-ALL誘導(dǎo)/鞏固后

分子（TCR/Ig重排）緩解者預(yù)后顯著改善Blood,2012,120:1868-1876Probabilityof5-yearCCRProbabilityof5-yearOSGMALL研究組：Ph-ALL誘導(dǎo)/鞏固后

分子（TCR/I28MRD檢測對Ph+ALLSCT后的評估價值Leukemia,2013,27:1254–1262Ph+ALLSCT后分子陽性較陰性復(fù)發(fā)率顯著增加MRD檢測對Ph+ALLSCT后的評估價值Leukemia29成人ALL復(fù)發(fā)耐藥的治療選擇復(fù)發(fā)耐藥預(yù)后極差晚期復(fù)發(fā)可采用與初始誘導(dǎo)方案相同的藥物早期復(fù)發(fā)采用挽救方案ClofarabineCytarabine-containingregimen烷化劑Nelarabine強化的hyper-CVAD方案長春堿脂質(zhì)體（VSLI）靶向抗體：Inotuzumab、binatumomab等Allo-HSCT成人ALL復(fù)發(fā)耐藥的治療選擇復(fù)發(fā)耐藥預(yù)后極差30成人ALL的復(fù)發(fā)耐藥?Ph+ALL復(fù)發(fā)耐藥–ABL基因突變的檢測–藥物的選擇?Dasatinib(Y253H,E255K/V,orF359V/C/I)?Nilotinib(V299L,T315A,orF317L/V/I/C)?HighdoseImatinib,Dasatinib,orNilotinib??Allo-HSCT，DLIafterAllo-HSCTIFNa聯(lián)合TKI克服耐藥?Punatinib(T315I),Bosutinib,2012FDA批準(zhǔn)成人ALL的復(fù)發(fā)耐藥?Ph+ALL復(fù)發(fā)耐藥–ABL基31成人ALL行Allo-HSCT的選擇?HighRiskALLinCR1Allo-HSCTimprovedDFSinhigh-riskALLinCR1Thomasetal.JClinOncol.2004;22(20):4075-86成人ALL行Allo-HSCT的選擇?HighRisk32PETHEMAALL-AR-03Trial

Allo-HSCT提高了高危Ph-ALL的DFS/OSJClinOncol.2014;32(15):1595-604PETHEMAALL-AR-03Trial

Allo-H33MRC/ECOG隨機對照研究：

Sib-HCTv.s.Auto-HCT/CTinSR-ALL（CR1）標(biāo)危成人ALL-CR1，Allo-HSCT療效明顯優(yōu)于自體移植和化療Blood,

2008

Feb15;111(4):1827-33MRC/ECOG隨機對照研究：

Sib-HCTv.s34前瞻性研究：Allo-HCTv.s.Auto-HCT/CTCurrHematolMaligRep2009,4:139–147前瞻性研究：Allo-HCTv.s.Auto-HCT/C35不同時期、不同年齡組Allo-HSCT療效疾病狀態(tài)：CR1+CR2移植方式：BMT或PSCT供者：sib-matched+URD生存：兒童>AYA>40y以上隨時間提高了兒童和AYA組療效BiolBloodMarrowTransplant,2014,20:829-836不同時期、不同年齡組Allo-HSCT療效疾病狀態(tài)：CR1+36標(biāo)危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化療例數(shù)：Hap-HCT79例，化療59例療效：移植組明顯優(yōu)于化療組X.-J.Huang,BiolBloodMarrowTransplant,2014標(biāo)危ALL（CR1）：Hap-HCTv.s.化療例數(shù)：Hap37CBTv.s.URD-HCTinAdultALL（CR1+CR2）Haematologica,2014;99(2):322-328CBT和URD療效相似

CBTv.s.URD-HCTinAdultALL（CR38Ph+ALL移植前使用TKI

-顯著提高了生存

-顯著降低復(fù)發(fā)死亡

-顯著降低非復(fù)發(fā)死亡

BLOOD,2014,123(15):2325-2332Ph+ALL移植前使用TKI

-顯著提高了生存

-39Allo-HSCT治療成人ALL總結(jié)Allo-HSCT是高危和復(fù)發(fā)ALL的主要根治方法標(biāo)危ALL-CR1移植仍存在爭議基于MRC/ECOG的資料，對標(biāo)危ALL-CR1值得考慮Allo-HSCT，因為化療的高復(fù)發(fā)率和CR2進行移植療效的不確定性Ph+ALL移植前使用TKI降低BCR-ABL拷貝、移植后TKI維持治療均明顯提高了生存MRD監(jiān)測對移植時機的把握和預(yù)測移植后復(fù)發(fā)有重要意義除了清髓移植外，減低劑量移植適合老年和合并癥患者，多種干細(xì)胞來源包括臍血、單倍型拓展了移植范圍Allo-HSCT治療成人ALL總結(jié)Allo-HSCT是高危402013ASHeducationbook119-120兒童ALL分子遺傳學(xué)信號通路變異基因分布2013ASHeducationbook119-1241分子異常及靶向藥物分子異?；蛩幬镒饔梅绞絫(9;22)類BCR-ABLBCR-ABL伊馬替尼及衍生物TKIABL1伴侶NUP214-ABL1，其它伊馬替尼及衍生物TKIPDGFRB伴侶EBF1-PDGFRB，其它伊馬替尼及衍生物TKICRLF2重排CRLF2，JAK2RuxolitinibJAK抑制劑IGH@-EPOREPORRuxolitinibJAK抑制劑CREBBPCREBBP組蛋白去乙?；敢种苿┙M蛋白去乙酰化酶抑制劑Ras/RTK和PI3K通路基因變異FLT3,NF1,NRAS,KRAS,MAPK1，PTPN11雷帕霉素抑制PI3K/mTORMLL重排DOTL1，F(xiàn)LT3EPZ004777,來他替尼（CEP-70）,PKC412抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，抑制FLT3低二倍體TP53,RAS/RTK/PI3KMEK、PI3K抑制劑高二倍體RAS通路MEK抑制劑分子異常及靶向藥物分子異常基因藥物作用方式t(9;22)B42單抗在ALL中的作用2013ASHeducationbook120單抗在ALL中的作用2013ASHeducationb43單抗在ALL中的作用靶點藥物類別結(jié)果臨床試驗CD20利妥昔單抗裸抗體2期對<60Y初治ALL取