循證醫(yī)學(xué)-阿立哌唑

抗精神病藥的臨床應(yīng)用與循證醫(yī)學(xué)劉重陽鞍鋼康復(fù)醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)的思考方法幫助我們找到更科學(xué)的臨床解決方案循證醫(yī)學(xué)：EVIDENCE-BASEDMEDICINE

指遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)。循證醫(yī)學(xué)提倡將臨床實(shí)踐和從文獻(xiàn)得到的研究證據(jù)結(jié)合起來，為病人的診治做出最佳決策目的

保證臨床醫(yī)療決策的科學(xué)化最好的研究證據(jù)醫(yī)師的臨床實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)將為我們解決上述難題提供一條有效的捷徑！證據(jù)來自設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的臨床研究臨床研究設(shè)計(jì)類型病例報(bào)告（CaseReport）病例分析（CaseSeries）橫斷面研究（Cross-sectionalStudy）病例對照研究（Case-controlStudy）隊(duì)列研究（Cohortstudy）隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（Randomizedclinicaltrial）Meta分析（Meta-analysis）循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)證據(jù)

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級水平及依據(jù)分級證據(jù)水平

研究種類A1aMeta-Analysis分析多個(gè)RCT的系統(tǒng)綜述1b高質(zhì)量的單一RCTB2a隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述2b單一的隊(duì)列研究（包括質(zhì)量較差的RCT）2c結(jié)局研究3a病例對照研究的系統(tǒng)綜述3b單一的病例對照研究C4系列病例分析及質(zhì)量較差的病例對照研究D5專家意見根據(jù)研究的性質(zhì)分4個(gè)等級，根據(jù)資料的證據(jù)強(qiáng)度分5個(gè)水平證據(jù)力度最強(qiáng)最弱薈萃分析（Meta－Analysis）Meta-Analysis產(chǎn)生的背景隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）有可能存在樣本量小、或出現(xiàn)假陽性、假陰性的問題所以，對同一問題的臨床試驗(yàn)有可能得出不同的結(jié)果，導(dǎo)致對藥物評價(jià)的不準(zhǔn)確Meta-Analysis是綜合多個(gè)RCT研究結(jié)果，使用精準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)分析方法，從而解決單個(gè)RCT研究的缺陷增加了樣本量，增大了論證的把握最大程度地解決假陽性、假陰性問題對設(shè)計(jì)及執(zhí)行質(zhì)量很差的研究、有偏倚的資料、沒有意義的資料，不能寄希望通過Meta-Analysis得到可信的結(jié)論完整的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)；納入的試驗(yàn)應(yīng)與研究題目相關(guān)；納入的試驗(yàn)在設(shè)計(jì)上應(yīng)具有可比行;檢索研究文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)客觀、統(tǒng)一，相關(guān)文獻(xiàn)的檢索應(yīng)盡可能在權(quán)威的公共文獻(xiàn)庫或公共網(wǎng)站；應(yīng)盡可能全面地檢索、分析已發(fā)表或已公布的研究結(jié)果，有傾向性的選擇文獻(xiàn)將帶來研究結(jié)果的偏倚，甚至誤導(dǎo)。納入Meta-analysis的RCT要求薈萃分析的舉例<新型抗精神病藥物療效的薈萃分析>2003年《精神病學(xué)檔案ArchivesofGeneralPsychiatry》本究是迄今為止規(guī)模最大、最全面的薈萃分析(meta-analysis）學(xué)術(shù)背景

JohnDavis,是精神科和數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域的兩棲權(quán)威,也是第一位運(yùn)用Meta-Analysis手段對精神分裂癥文獻(xiàn)綜合分析的專家《精神病學(xué)檔案》在精神科學(xué)界是一份學(xué)術(shù)地位極高的雜志，2003年SCI分值是10.6；而我們常見的《臨床精神病學(xué)雜志JofClinPsy》是4.74目前匯集文獻(xiàn)最廣的薈萃分析：對所有1953年-2002年間發(fā)表的有關(guān)精神分裂癥治療的RCT研究-0.30-0.20-0.100.000.100.200.300.400.500.600.70氯氮平阿米舒必利維思通

奧氮平左替平壽廷多阿立哌唑喹硫平齊拉西酮瑞莫必利相對于氟哌啶醇的效應(yīng)值p=2x10-18p=3x10-17p=2x10-12p=3x10-9p=0.03p=NSp=NSp=NSp=NSp=0.08新型藥物

傳統(tǒng)藥物DavisJM,ChenN,GlickID.ArchGenPsychiatry.2003(June);60(6):553-564

ES:0.25ES:0.21ES:-0.003ES:-0.008是否所有新型抗精神病藥都一樣有效？維思通的療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物喹硫平和阿立哌唑與傳統(tǒng)藥物相當(dāng)關(guān)于阿利哌唑的疑問：對于共識(shí)調(diào)查和薈萃分析關(guān)于阿立哌唑的一點(diǎn)共同的疑問:為何在薈萃分析中療效同傳統(tǒng)藥物無差異,但共識(shí)調(diào)查卻將其放在一線選擇中的較高位置?多巴胺通路

中腦邊緣通路

DA功能亢進(jìn)：陽性癥狀中腦皮質(zhì)通路DA功能低下：陰性癥狀認(rèn)知損害精神分裂癥病理機(jī)制

中腦邊緣通路

DA功能亢進(jìn)：陽性癥狀中腦皮質(zhì)通路DA功能低下：陰性癥狀認(rèn)知損害維思通MOA改善陽性癥狀改善陰性癥狀增加5-HT1a興奮性改善情感、和陰性癥狀1.阻斷突觸后膜DA2受體2.阻斷5-HT2a受體增加DA功能3.黑質(zhì)紋狀體阻斷5-HT2a受體增加DA功能減少EPS

中腦邊緣通路

DA功能亢進(jìn)：陽性癥狀中腦皮質(zhì)通路DA功能低下：陰性癥狀認(rèn)知損害阿立哌唑MOA改善陽性癥狀2.阻斷5-HT2a受體增加DA功能改善陰性癥狀增加5-HT1a興奮性3.不作用于黑質(zhì)紋狀體1.阻斷突觸后膜DA2受體2.激動(dòng)突觸前膜DA2自受體改善陰性癥狀2.激動(dòng)5-HT1a受體改善情感、陰性癥狀改善情感癥狀降低EPS對阿立哌唑機(jī)制的幾個(gè)疑問？國內(nèi)經(jīng)銷廠家也在探討的問題1.作用部位選擇的不確定性①中腦邊緣：對突觸前膜DA2自受體是否也有激動(dòng)作用？②中腦皮質(zhì)：對突觸后膜DA2受體是否也有拮抗作用？因?yàn)樽饔貌课坏牟淮_定性將導(dǎo)致：①陽性癥狀惡化，加重患者的精神癥狀②療效不明確、無法進(jìn)行劑量滴定無法進(jìn)行“用藥管理”臨床證據(jù)已證明使用阿立哌唑會(huì)加重患者的陽性癥狀2.

沒有明確的量效關(guān)系①多通路作用②激動(dòng)/拮抗作用同時(shí)存在作用機(jī)制并不明確，因?yàn)?/p>

①多通路作用往往對劑量掌控有更高要求，而阿立哌唑沒有準(zhǔn)確的滴定原則②激動(dòng)/拮抗同時(shí)存在使得作用機(jī)制間的互相牽制而導(dǎo)致量效關(guān)系的不明確（已被臨床數(shù)據(jù)證實(shí))3.阿立哌唑不作用于結(jié)節(jié)漏斗和黑質(zhì)紋狀體作用機(jī)制與臨床表現(xiàn)不一致現(xiàn)有的臨床資料并不支持阿立哌唑不作用于黑質(zhì)紋狀體的理論，相反其發(fā)生靜坐不能和EPS的比率并不低“血催乳素水平”與“催乳素相關(guān)癥狀”是否具因果關(guān)系，目前學(xué)術(shù)界尚無定論臨床資料顯示阿立哌唑會(huì)導(dǎo)致血催乳素水平下降，這將產(chǎn)生怎樣的臨床結(jié)局，由于阿立哌唑的用藥經(jīng)驗(yàn)太少，有關(guān)資料尚需積累4.復(fù)雜的作用機(jī)制給用藥管理帶來難題阿立哌唑的半衰期和其“復(fù)雜”的機(jī)制導(dǎo)致用藥兩周才能達(dá)到療效的穩(wěn)態(tài)，才可以進(jìn)行劑量滴定將影響精神分裂癥急性期的治療因?yàn)閯┝康味ā熜Ч芾?、安全性管理都要等到兩周后才能開展，這將為治療帶來很大的麻煩和“危險(xiǎn)”

國外臨床研究中阿立哌唑與安慰劑和RIS的

療效和安全性的比較（國內(nèi)仿制品的RCT研究尚少）與新型藥物急性期的療效比較阿立哌唑療效好于安慰劑；但并不優(yōu)于維思通6mg阿立哌唑30mg組療效并不好于20mg，提示高劑量不一定獲得療效的改善Potkinetal;Arch.Gen.Psych2003;60:681-690

?P<0.001*P<0.005(與安慰劑對照)長期療效比較

復(fù)發(fā)率的比較:維思通vs.氟哌啶醇(1年－雙盲對照研究)復(fù)發(fā)率的比較:阿立哌唑vs.安慰劑(26周－雙盲對照研究)PigottetalJClinPsychiatry2003;64:1048-56CsernanskyJGetal.《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》.2002,346(1):16–22.阿立哌唑復(fù)發(fā)率僅低于安慰劑1年的研究結(jié)果顯示：維思通的復(fù)發(fā)率明顯低于氟哌啶醇阿立哌唑EPS發(fā)生率與維思通相似Potkinetal,Arch.Gen.Psych.2003,60,681-690

阿立哌唑EPS發(fā)生率與維思通相似,組間未見顯著性差異在靜坐不能方面阿立哌唑組評分較高,但尚未達(dá)到與維思通及安慰劑組間的顯著性差異評分*阿立哌唑20mg0.15阿立哌唑30mg0.18維思通6mg0.14安慰劑0.11*Barnes靜坐不能評定量表靜坐不能Barnes評分體重增加／糖尿病體重增加阿立哌唑引起的體重增加好于奧氮平（Cornblattetal,Jodyetal）；但與維思通的對照結(jié)果在不同的研究中結(jié)果并不一致

糖尿病2004年10月美國FDA已經(jīng)要求施貴寶公司在阿立哌唑的說明書中加入新的警示“提示患者阿立哌唑可以導(dǎo)致高血糖癥等血糖調(diào)節(jié)障礙”催乳素水平降低目前的研究顯示阿立哌唑與催乳素升高無關(guān)，而表現(xiàn)為血清催乳素水平的降低催乳素水平降低到底能導(dǎo)致哪些臨床結(jié)果目前尚不清楚近年有研究顯示:催乳素是一種具有免疫刺激作用的激素,對免疫細(xì)胞的功能具有重要影響,并與許多免疫相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)由于目前的臨床研究尚少，關(guān)于大量人群的用藥安全性需待長期大量的臨床資料才能發(fā)現(xiàn)阿立哌唑，服用是否更方便?長半衰期（75小時(shí)）決定了阿立哌唑可每日一次給藥，但是隨即也帶來與其相關(guān)的潛在不利因素：達(dá)血漿穩(wěn)態(tài)需2周之后，而不能夠迅速調(diào)整劑量，不良反應(yīng)在藥物減藥、停用后消退也會(huì)較慢阿立哌唑缺乏明確的劑量－療效關(guān)系造成藥物滴定（加藥或減藥）及換藥困難小結(jié)：阿立哌唑機(jī)理有待進(jìn)一步證實(shí)阿立哌唑目前的急性期研究只顯示療效好于安慰劑，并不優(yōu)于氟哌啶醇及維思通任何固定劑量組研究均未顯示高劑量組療效>低劑量組長期療效，較安慰劑降低復(fù)發(fā)，與氟哌啶醇比較優(yōu)勢不明顯EPS發(fā)生率并不低，靜坐不能發(fā)生率高于維思通體重增加較奧氮平輕，但與維思通的比較不明確；糖尿病問題已被警示泌乳素水平較安慰劑降低，可能對免疫系統(tǒng)有影響

量效關(guān)系不明確，劑量調(diào)整需在2周后維思通與喹硫平對精神分裂癥住院患者的癥狀改善及準(zhǔn)備出院患者比例的觀察

隨機(jī)、雙盲、國際多中心的與安慰劑對照研究

Greenspanetal.the24thCINP,Paris2004研究設(shè)計(jì)雙盲、國際多中心（30個(gè)中心）、6周分階段的對照研究2周單藥治療4周精神分裂癥或分裂情感障礙的住院患者維思通喹硫平安慰劑根據(jù)需求可以可以合并精神藥物治療221排除已經(jīng)7天內(nèi)接受維思通或喹硫平治療，或60天內(nèi)接受氯氮平、或長效針劑、ECT治療的患者4－6mg/d4-6mg/d1-5天5-8天400-600mg/d600-800mg/dGreenspanetal.the24thCINP,Paris2004N=153N=156N=73平均劑量：維思通:4.31.1mg/d；喹硫平:523.8

168.2mg/d2周時(shí)維思通的療效明顯優(yōu)于喹硫平Greenspanetal.the24thCINP,Paris20042周時(shí)PANSS總減分比較PANSS總分減分*P<0.001vs安慰劑

P

0.001vs喹硫平2周時(shí)維思通對五維癥狀的改善明顯優(yōu)于喹硫平Greenspanetal.the24thCINP,Paris20042周時(shí)PANSS五維癥狀減分比較陽性癥狀陰性癥狀思維紊亂敵意/興奮焦慮/抑郁PANSS減分維思通(n=153)喹硫平(n=156)安慰劑(n=73)*