抗生素類藥-β內(nèi)酰胺類抗生素

教學(xué)單元二十八(P196)β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素及半合成青霉素

頭孢菌素類

非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑6β-內(nèi)酰胺類抗生素是微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的一種具有抑制或殺滅其他微生物作用的代謝產(chǎn)物。

抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有?-內(nèi)酰胺環(huán)抗生素。?-內(nèi)酰胺環(huán)是發(fā)揮生物活性的必須基團(tuán)。?-內(nèi)酰胺類抗生素(?-lactamantibiotics)常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類青霉素類頭孢菌素類新型的β-內(nèi)酰胺抗生素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類半合成青霉素類按結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)分類碳青霉烯類頭霉素類與細(xì)菌作用時，β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與

細(xì)菌發(fā)生?；饔?，抑制細(xì)菌的生長.由于β-內(nèi)酰胺環(huán)為四元環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，其分子張力比較大，但與稠合環(huán)不共平面，兩環(huán)沿稠合邊折疊，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易開環(huán)失活，也易被細(xì)菌體內(nèi)β-內(nèi)酰胺酶酶解開環(huán)—耐藥。所有β-內(nèi)酰胺類抗生素中，青霉素及頭孢菌素兩類抗生素占主導(dǎo)地位。一、構(gòu)效關(guān)系β-內(nèi)酰胺環(huán)兩類化合物分子中均含有β-內(nèi)酰胺四元環(huán)的橋環(huán)化合物，青霉素為β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑并合的橋環(huán)，而頭孢菌素則為β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)并合的橋環(huán)，因而比β-內(nèi)酰胺單環(huán)更加穩(wěn)定。一、構(gòu)效關(guān)系

青霉素類頭孢菌素類兩類藥物分子中均含有羧基，青霉素及頭孢菌素均為2位羧基，均具有酸性，能與堿金屬如鉀、鈉形成水溶性鹽或與普魯卡因等有機(jī)堿形成有機(jī)鹽，使穩(wěn)定性有所提高。一、構(gòu)效關(guān)系兩類藥物分子中均含有可與各種?；〈纬砂牒铣搔?內(nèi)酰胺類抗生素的伯胺基，青霉素族抗生素在6位，而頭孢菌素族抗生素在7位，分別為6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）一、構(gòu)效關(guān)系6-APA和7-ACA是β-內(nèi)酰胺類抗生素保持其生物活性的基本機(jī)構(gòu)，通過對二者6位和7位側(cè)鏈不同酰基的引入，可調(diào)節(jié)其抗菌譜、對酶的作用方式、抗菌作用的強(qiáng)度及理化性質(zhì)。一、構(gòu)效關(guān)系兩類藥物分子中均含有多個不對稱碳原子，如青霉素的2，5，6位和頭孢菌素的6，7位，因而均具有旋光性。頭孢菌素類抗生素的3位側(cè)鏈的次甲基處于丙烯位，其氫可被其他取代基取代，此部位的改變可以增加抗菌活性和改變其藥物代動力學(xué)性質(zhì)。一、構(gòu)效關(guān)系β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)制是通過抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌。細(xì)胞壁線狀短肽黏肽黏肽轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺類抗生素阻斷（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài)）二、作用機(jī)制青霉素類（Penicillins）(一)天然青霉素(二)半合成青霉素三、青霉素類抗生素

1.來源：青霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得。

2.結(jié)構(gòu)：芐基的側(cè)鏈和母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）組成。其母核中的β-內(nèi)酰胺環(huán)為抗菌活性所必需部分，不能裂解，如此環(huán)斷裂，則其抗菌作用消失。側(cè)鏈則與抗菌活性和藥理特性有關(guān)。(一)天然青霉素

1928年7月下旬，弗萊明將眾多培養(yǎng)基未經(jīng)清洗就摞在一起，放在試驗(yàn)臺陽光照不到的位置，就去休假了?；貋恚l(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基邊緣有一塊因溶菌而顯示的慘白色，因此發(fā)現(xiàn)青霉素，并于次年6月發(fā)表。

該論文使其1945年獲諾貝爾獎。匈牙利1981年發(fā)行了弗萊明誕生100周年的紀(jì)念郵票。

青霉素的發(fā)現(xiàn)相關(guān)鏈接ABβ-內(nèi)酰胺環(huán)主核：6-氨基青霉烷酸

6-APAA-氫化噻唑環(huán)B-β內(nèi)酰胺環(huán)側(cè)鏈：R-C-O(一)天然青霉素【化學(xué)名】（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸。青霉素又名芐青霉素、天然青霉素G、青霉素G（縮寫PG）(Benzylpenicillin)

3.典型藥物：(一)天然青霉素青霉素本品是一個有機(jī)酸，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑。臨床上常用其鈉（或鉀）鹽以增強(qiáng)其水溶性。由于水溶液不穩(wěn)定，易分解，臨床上使用粉針劑。母核中含有3個手性碳原子，其立體構(gòu)型為2S，5R，6R母核中β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻唑環(huán)的張力都比較大，加之青霉素結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺中羰基與氮原子上的孤對電子不能形成共軛，穩(wěn)定性極差，易受親核或親電試劑進(jìn)攻,環(huán)破裂而失效?！緲?gòu)效關(guān)系】(一)天然青霉素(一)天然青霉素不耐堿、不耐酸、不耐酶。在堿液中，裂解為D-青霉胺和青霉醛。酸性條件下，在pH=2時，分解為青霉二酸；在pH=4時，分解為青霉烯酸，經(jīng)分子重排生成青霉二酸，在強(qiáng)酸或氯化汞條件下裂解為D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些細(xì)菌產(chǎn)生一種叫β-內(nèi)酰胺酶的物質(zhì)，能使β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)，失去抗菌活性。這是細(xì)菌易對青霉素耐藥的原因。青霉素的分解反應(yīng)OH-，H2O青霉素酶，醇青霉酸pH=2pH=4青霉二酸青霉烯酸95%乙醇HgCl2,H2OD-青霉胺青霉醛H+酸性條件青霉酸案例:某女，50歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素G鈉與5%碳酸氫鈉合用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8時極易分解失活。處方中兩者混合后pH>8，使青霉素G失效。其他堿性注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青霉素G鈉合用。青霉素G鈉還不能與下列藥物的酸性注射液合用：維生素C、維生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。課堂討論青霉素不能口服，是否可以制備成水針劑供藥用？不可以。因?yàn)榍嗝顾亟Y(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，制成水針劑易水解開環(huán)而失去抗菌活性。所以臨床常制成粉針，注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。課堂討論為什么制備青霉素G鉀鹽時只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用？因?yàn)榍嗝顾谿在堿性中不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應(yīng)而導(dǎo)致其失效，所以成鹽時可采用有機(jī)酸的鉀鹽進(jìn)行，而且不能使用水作溶劑；此時有機(jī)酸的酸性應(yīng)小于藥物的酸性，置換反應(yīng)才易進(jìn)行，如只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用。課堂討論本品的鈉或鉀鹽水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或過量鹽酸中溶解。本品在酸性條件下加熱，再加鹽酸羥胺和三氯化鐵顯紫紅色。此反應(yīng)也為β-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。(一)天然青霉素【鑒別】(一)天然青霉素【藥動學(xué)特征】

不宜口服、宜注射主要分布細(xì)胞外液以原形經(jīng)尿排泄，10%經(jīng)腎小球過濾。90%經(jīng)腎小管分泌。t1/2為0.5-1h，PAE6-12h。

延長作用時間：ⅰ丙磺舒競爭腎小管分泌，兩藥合用提高青霉素的血藥濃度。ⅱ與分子量較大的胺制成難溶性鹽，如普魯卡因青霉素，芐星青霉素，使之緩慢吸收。ⅲ將PG羧基酯化，在體內(nèi)緩慢釋放。(一)天然青霉素【抗菌譜】大多數(shù)革蘭氏陽性菌如：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、白喉棒狀桿菌等；革蘭氏陰性球菌如：腦膜炎球菌、敏感淋病奈氏菌；放線菌和致病的螺旋體如：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體。(一)天然青霉素【抗菌特點(diǎn)】是一種殺菌劑。對繁殖期的細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期的細(xì)菌作用弱。對革蘭氏陰性桿菌作用弱、因細(xì)胞壁粘肽少、外層有大量脂蛋白和胞漿滲透壓低。對人體毒性小?！究咕鷻C(jī)制】青霉素類藥物可與敏感菌胞漿膜上靶分子青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）結(jié)合，造成細(xì)胞壁缺損，菌體內(nèi)滲透壓高，促使細(xì)菌裂解、死亡。(一)天然青霉素【耐藥性】

金萄菌易產(chǎn)生。機(jī)制(1)產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶(青霉素酶)

(2)PBPS的靶位變化、與抗生素親和力低。

(3)細(xì)胞壁通透性改變，藥物進(jìn)入菌體內(nèi)減少。(一)天然青霉素【臨床用途】（P200）①.革蘭陽性球菌感染溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、敏感葡萄球菌等革蘭陽性球菌感染首選藥；草綠色鏈球菌和腸球菌引起心內(nèi)膜炎的首選藥。②.革蘭陽性桿菌感染治療白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽應(yīng)配合特異的抗毒素血清。G+細(xì)菌感染首選藥③革蘭陰性球菌感染治療腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎的首選藥。④螺旋體感染治療梅毒、鉤端螺旋體病的首選藥。⑤放線菌病宜大劑量、長療程使用，必需時做外科引流或切開感染灶。(一)天然青霉素(一)天然青霉素【不良反應(yīng)】(1)過敏反應(yīng)：發(fā)生率約1%～10%（平均5%）,各種類型的變態(tài)反應(yīng)都可出現(xiàn)。①皮膚過敏反應(yīng)和血清病樣反應(yīng)較多見，但并不嚴(yán)重。②過敏性休克少見，常因搶救不及時而死于呼吸困難和循環(huán)衰竭。腎上腺素為必備的搶救藥物。過敏性休克預(yù)防：詳詢過敏史避免濫用和局部用藥避免在饑餓時用藥備好急救藥和搶救設(shè)備做皮試注射液現(xiàn)用現(xiàn)配用藥后觀察30min相關(guān)鏈接過敏原包括內(nèi)源性和外源性外源性來自生物合成時帶入殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。內(nèi)源性來自于生產(chǎn)、儲存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合生成的高分子聚合物。青霉噻唑基作為過敏原的主要抗原決定簇，由于不同側(cè)鏈都能形成此過敏原，故青霉素類抗生素具有強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行皮試。(一)天然青霉素(2)神經(jīng)毒性青霉素腦病

鞘內(nèi)注射或大劑量全身用藥可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷等。(3)赫氏反應(yīng)治療梅毒、炭疽時，癥狀加劇，表現(xiàn)為發(fā)熱、喉痛、心動過速等。(4)局部刺激

疼痛、硬結(jié)PG的缺點(diǎn)

不耐酸，PG遇酸分解且產(chǎn)物復(fù)雜，因此口服無效?？咕V窄，只對革蘭氏陽性菌有效，對傷寒，燒傷等無效。過敏(5%)，可能含有一些致敏雜質(zhì)。耐藥性問題。(二)半合成的青霉素

PK有一個脂肪長鏈，體外抗菌活性比PG好，但在體內(nèi)分解迅速，實(shí)際效果不如PG。其它天然青霉素

PV是在發(fā)酵過程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使電子向側(cè)鏈轉(zhuǎn)移，本身堿性減弱，從而增加了對酸的穩(wěn)定性。臨床上用其鉀鹽，口服生物利用度60%。不易被胃酸破壞。使人們想到對6-APA的氨基側(cè)鏈進(jìn)行改造。(二)半合成的青霉素(二)半合成的青霉素1.半合成青霉素改造方法耐酸青霉素：6-酰胺的α-位引入吸電子基，降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子位移，所以對酸穩(wěn)定。如非奈西林，丙匹西林，阿度西林等。耐酸，可口服；不耐酶，對耐藥金葡菌無效；抗菌譜與青霉素同，主要用于輕癥感染。(二)半合成的青霉素2.半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征非奈西林（phenethillin）丙匹西林（propicillinα側(cè)鏈為乙基）(二)半合成的青霉素耐酶青霉素在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入空間位阻大的基團(tuán)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)，增強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。如三苯甲基青霉素可耐β-內(nèi)酰胺酶。基于此原理，設(shè)計了甲氧西林等。耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染耐酸——可口服，嚴(yán)重感染時采用肌肉或靜脈給藥。(二)半合成的青霉素甲氧西林可耐β-內(nèi)酰胺酶，是第一個用于臨床的耐酶青霉素，但不能口服，活性較低。(二)半合成的青霉素【化學(xué)名】（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-異噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽一水合物。

(OxacillinSodium)(二)半合成的青霉素苯唑西林鈉（P202）苯唑西林是利用電子等排體的原理以異惡唑取代甲氧西林的苯環(huán)，于C-3，C-5再被苯基和甲氧基取代。(二)半合成的青霉素苯基兼有吸電子和空間位阻的作用，因此，側(cè)鏈含有苯甲異惡唑環(huán)的苯唑西林形成了耐酶，耐酸的新類型，抗菌作用也較好。

廣譜半合成青霉素在青霉素酰胺側(cè)鏈的α-碳原子上引入氨基，擴(kuò)大了抗菌譜。如氨芐西林，引入羧基或磺酸基得到羧芐西林及磺芐西林等，對銅綠假單胞菌和變形桿菌有較強(qiáng)的作用；將氨芐或羥氨芐西林側(cè)鏈的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳雜環(huán)酸?；瘯r，可顯著擴(kuò)大抗菌譜，尤其對銅綠假單胞菌有效。(二)半合成的青霉素①氨芐西林類主要為氨基青霉素類。其特點(diǎn)是抗菌譜廣，對G+和G-均有殺滅作用，對G-優(yōu)于青霉素，對銅綠假單胞菌無效。用于各種敏感菌引起的全身感染。氨芐西林用于腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌引起的腦膜炎治療；可用于幽門桿菌引起的消化性潰瘍及傷寒、副傷寒的治療。(二)半合成的青霉素【構(gòu)效關(guān)系】a.有無水物和三水合物兩種形式，臨床用其鈉鹽，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性，在水中易溶。

(二)半合成的青霉素(P202)氨芐西林鈉(AmpicillinSodium)b.側(cè)鏈為苯甘氨酸，故存在手性碳原子,加上6-APA原有的三個手性碳，共四個，臨床使用其右旋體。

(二)半合成的青霉素c.水溶液不穩(wěn)定，除會發(fā)生青霉素的各種分解反應(yīng)外，還可在室溫放置24h生成無抗菌活性聚合物。其主要原因是側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，而使之發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)。凡是含有游離氨基側(cè)鏈的β-內(nèi)酰胺類抗生素都會發(fā)生類似聚合反應(yīng)。(二)半合成的青霉素水解及聚合反應(yīng)(二)半合成的青霉素【鑒別】本品具有α-氨基酸的性質(zhì)，與茚三酮試液作用顯紫色，加熱后顯紅色。還具有肽鍵結(jié)構(gòu)，可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)開環(huán)，使堿性酒石酸銅還原顯紫色。【相互作用】與氯唑西林等量混合粉針劑為氨氯西林，兩者聯(lián)用，抗藥性能互補(bǔ)，可用于產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌引起的感染。(二)半合成的青霉素【臨床應(yīng)用】為腸球菌感染的常選藥物，主要用于大腸埃希菌、變形桿菌及志賀菌等引起的膽道和腸道感染，腦膜炎雙球菌、肺炎球菌及流感桿菌等引起的腦膜炎等。(二)半合成的青霉素氨芐西林鈉為什么不宜與葡萄糖注射液合用，而溶于生理鹽水中靜滴？

因?yàn)槠咸烟蔷哌€原性且其注射液為弱酸性，兩種因素都會促進(jìn)氨芐西林的分解，從而降低其抗菌作用和增加過敏反應(yīng)的發(fā)生率，所以兩者不能混合注射。而生理鹽水則無上述兩種影響因素。課堂討論1.抗菌譜與氨芐西林相同，含有Ar-OH，口服吸收較好。2.臨床用于敏感菌所致呼吸道、尿路、膽道等感染及傷寒治療，因?qū)τ拈T螺桿菌作用較強(qiáng)，也用于慢性活動性胃炎和消化性潰瘍的治療。

(二)半合成的青霉素阿莫西林(羥氨芐西林)

②抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類

G+，G-均有效，不耐酸，僅供注射用。對銅綠假單胞菌，變形桿菌作用強(qiáng)大。用于銅綠假單胞菌及大腸埃希菌所引起的各種感染。包括羧芐西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林(二)半合成的青霉素（1）半合成的青霉素與天然青霉素之間有交叉過敏反應(yīng)。（2）某些合成的青霉素，對肝臟有一定的損害，如有腹疼、尿色變深或黃疽等癥狀出現(xiàn)，應(yīng)及時通知醫(yī)生。3.不良反應(yīng)與應(yīng)用注意(二)半合成的青霉素（3）廣譜青霉素可引起血鉀降低，要注意監(jiān)測血鉀水平。（4）耐酶青霉素對腎臟有一定損害，對用此藥者應(yīng)觀察腎臟方面的損害。(二)半合成的青霉素青霉素及半合成青霉素

頭孢菌素類

非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑6β-內(nèi)酰胺類抗生素來源——是從冠頭孢菌的培養(yǎng)液中提取獲得的頭孢菌素C，其抗菌活性低，毒性大，不能用于臨床。以頭孢菌素C為原料，經(jīng)催化水解后引入不同的基團(tuán)，形成一系列的半合成頭孢菌素。

頭孢菌素類抗生素1.基本結(jié)構(gòu)：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），是由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。7-ACA(一)構(gòu)效關(guān)系2.比青霉素類穩(wěn)定。原因：氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與β-內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未成對電子形成共軛，使β-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；頭孢菌素是四元-六元環(huán)稠合系統(tǒng)，比青霉素是四元-五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定。(一)構(gòu)效關(guān)系3.C3位的乙酰氧基容易離去，內(nèi)酰胺環(huán)的羰基碳易接受親核試劑開環(huán)失活。C3位的乙酰氧基水解形成羥基，與C2羧基成內(nèi)酯（ceohalosporinlactone），無活性。乙酰氧基頭孢霉烷酸(一)構(gòu)效關(guān)系32四、頭孢菌素類抗生素頭孢菌素之間，頭孢菌素和青霉素之間發(fā)生交叉過敏，取決于是否有相同的或相似的7位（6位）側(cè)鏈。青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較

拓展提高抗原決定簇4.改造主要集中在如下部位：以7-ACAor7-ADCA（去乙酰氧基頭孢霉烷酸）為原料，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。許多成果借鑒青霉素類?？筛脑斓牟课槐惹嗝顾囟?。頭孢菌素類抗生素7-酰胺基部分：酰胺基是抗菌譜的決定性基團(tuán)，對擴(kuò)大抗菌譜提高抗菌活性有至關(guān)重要的作用。(一)構(gòu)效關(guān)系7α氫原子：此位置的氫若被α-甲氧基取代可增加對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。(一)構(gòu)效關(guān)系(一)構(gòu)效關(guān)系環(huán)中的硫原子：硫原子對抗菌活性有較大的影響。(一)構(gòu)效關(guān)系3位取代基：可明顯改變抗菌活性和藥物動力學(xué)性質(zhì)。第一代頭孢菌素第二代頭孢菌素第三代頭孢菌素第四代頭孢菌素對酶穩(wěn)定性抗G-菌作用對腎毒性抗G+菌作用(二)四代頭孢菌素發(fā)展(二)四代頭孢菌素發(fā)展第一代注射用:頭孢噻吩、頭孢唑啉口服：頭孢氨芐、頭孢拉定（注射）第二代注射用：頭孢孟多、頭孢呋辛口服：頭孢呋辛酯、頭孢克洛第三代注射用：頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他定口服：頭孢克肟、頭孢特侖酯注射用：頭孢匹羅、頭孢利定第四代多數(shù)不耐酸，除頭孢氨芐、頭孢克洛可口服外均需注射給藥。三代頭孢穿透力強(qiáng)，分布廣，腦脊液中能達(dá)到有效濃度。一般經(jīng)腎排泄，尿中濃度最高。多數(shù)t1/2較短（0.5-2.0h），但頭孢曲松t1/2較長，可達(dá)8h，抗菌作用維持24h。(二)四代頭孢菌素發(fā)展1.藥動學(xué)特點(diǎn)頭孢菌素類抗生素青霉素相同，都是阻礙細(xì)胞的粘肽的合成，目前認(rèn)為兩類抗生素作用位點(diǎn)可能不同，作用于不同的PBPs。G+、G-球菌(除腸球菌),G+、

G-桿菌(綠膿菌除外)均有效。(二)四代頭孢菌素發(fā)展2.抗菌作用四代頭孢菌素類特點(diǎn)比較抗G+菌第一代

第二代

第三代

第四代>>>

高效抗G-菌<<<（銅綠）

<對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性<<<

<

腎毒性

>>基本無毒性無毒性其他組織穿透力強(qiáng)用途敏感菌致呼吸道、尿道、軟組織感染敏感菌致呼吸道、泌尿道、膽道感染危及生命嚴(yán)重感染尿路感染治療對第三代頭孢耐藥的細(xì)菌感染

第一代頭孢菌素主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌及其他敏感菌所致的輕中度呼吸道感染、軟組織感染、尿路感染。第二代頭孢菌素主要用于一般產(chǎn)酶耐藥G-桿菌和其他敏感菌引起的膽道感染、肺炎、菌血癥、尿路感染等。(二)四代頭孢菌素發(fā)展3.臨床應(yīng)用(二)四代頭孢菌素發(fā)展第三代頭孢菌素主要用于治療尿路感染以及危機(jī)生命的腦膜炎、敗血癥、肺炎等嚴(yán)重感染。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細(xì)菌所致的成人腦膜炎須選用頭孢他定、頭孢曲松。第四代頭孢菌素可用于對第三代頭孢菌素耐藥的G-桿菌引起的重癥感染，由于穿透力強(qiáng)，腦脊液濃度高，對細(xì)菌性腦膜炎效果更加。【構(gòu)效關(guān)系】a.本品屬于第二代頭孢，白色至微黃色粉末或結(jié)晶性粉末，PH2.5-4.5水溶液穩(wěn)定。b.對3位取代基進(jìn)行改造，本品用氯原子取代，并將優(yōu)秀的氨芐西林側(cè)鏈引入其分子中，得到可口服的頭孢菌素。(二)四代頭孢菌素發(fā)展頭孢克洛(Cefalexinm)4.典型藥物【臨床應(yīng)用】用于敏感細(xì)菌所致的呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)、耳鼻喉科及皮膚軟組織等感染的治療。對溶血性鏈球菌、肺炎球菌、葡萄球菌屬和流感桿菌引起的中耳炎，尿路和下呼吸道感染有效率高。頭孢哌酮鈉(二)四代頭孢菌素發(fā)展【構(gòu)效關(guān)系】a.本品屬于第三代頭孢，白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中極微溶解。頭孢哌酮鈉又稱先鋒必素b.3位甲基上以硫代雜環(huán)取代乙酰氧基的頭孢菌素，此雜環(huán)的芳香性及親水性可提高其抗菌性并顯示良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，在血中的濃度較高。c.7位引入甲氧基，其作用類似于替莫西林，具有較好的耐酶特征，如頭孢拉宗和頭孢美唑。37【臨床應(yīng)用】用于各種敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮膚、軟組織、骨、關(guān)節(jié)、五官等部位的感染，還可用于敗血癥和腦膜炎等。頭孢曲松頭孢甲肟頭孢克肟【臨床應(yīng)用】用于腸桿菌、流感桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌屬、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌所致的呼吸道、泌尿生殖道感染及敗血癥，亦可用于嬰幼兒腦膜炎。①毒性低，常見者為過敏反應(yīng)，偶可見過敏性休克，與青霉素有交叉過敏現(xiàn)象②第一代頭孢菌素大劑量使用可損害近曲小管細(xì)胞，出現(xiàn)腎毒性，應(yīng)注意給藥劑量和給藥間隔，定期監(jiān)測尿蛋白，血尿素氮，觀察尿量、尿色。不宜與有腎毒性的氨基糖苷類抗生素、強(qiáng)效利尿藥合用，腎功能不良患者禁用。

5.不良反應(yīng)與應(yīng)用注意(二)四代頭孢菌素發(fā)展③口服給藥可發(fā)生胃腸反應(yīng)，靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎。④雙硫侖樣反應(yīng)，服藥期間飲酒可出現(xiàn)此反應(yīng)。表現(xiàn)為面部潮紅、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、口中有大蒜樣氣味等，甚至休克，嚴(yán)重者可致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭、驚厥及死亡，一般在用藥與飲酒后15-30min發(fā)生。故本類藥物在治療期間或停藥后3d內(nèi)，應(yīng)避免飲酒或進(jìn)食含乙醇制品。⑤第三代頭孢菌素偶見二重感染或腸球菌，銅綠假單胞菌和念珠菌增值現(xiàn)象。頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)凝血酶原缺乏癥。(二)四代頭孢菌素發(fā)展案例分析

多年未見的老友要來會面，老王很激動，在家里為老友接風(fēng)洗塵，不知不覺幾杯酒就下了肚。可就在兩個人都很盡興的時候，老王突然摔倒在地上，暈了過去。家人趕緊將老王送到了醫(yī)院。醫(yī)生詢問老王有何特殊之處，家人說他沒心臟病、高血壓、糖尿病，只是這兩天有些感冒，但吃了頭孢后已經(jīng)有些緩解……聽到這里，醫(yī)生打斷他們的話說，他吃了頭孢后怎能讓他喝酒呢？說完就開始緊急搶救。幸運(yùn)的是，經(jīng)過搶救老王漸漸地醒了過來。敬告：醫(yī)護(hù)人員應(yīng)提醒病人及其家屬，應(yīng)用頭孢類和咪唑衍生物做治療時、且停藥7日內(nèi)，禁止飲酒（以及含有酒精的飲品）雙硫侖樣反應(yīng)引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物有頭孢類和咪唑衍生物，如頭孢曲松鈉、頭孢哌酮、頭孢噻肟等；另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代謝，服藥后飲酒可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)案例分析案例分析用藥期間飲酒（或接觸酒精），表現(xiàn)為胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗、失眠、頭痛、惡心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至發(fā)生過敏性休克，血壓下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意識喪失。容易誤診為急性冠脈綜合征、心力衰竭等。雙硫侖樣反應(yīng)案例分析青霉素及半合成青霉素

頭孢菌素類

非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑6β-內(nèi)酰胺類抗生素1.頭霉素類:頭孢西丁，頭孢美唑，頭孢替坦【構(gòu)效關(guān)系】在7-ACA的C7上增加了甲氧基，其作用類似于替莫西林，具有良好的耐酶特征。非典型-內(nèi)酰胺抗生素

【主要藥物及抗菌譜】頭孢西丁，與第二代頭孢抗菌譜活性相同，抗厭氧菌作用強(qiáng)于第三代頭孢?！九R床應(yīng)用】腹腔、盆腔、婦科的需氧和厭氧菌混合感染。非典型-內(nèi)酰胺抗生素

2.氧頭孢烯類:拉氧頭孢、氟氧頭孢【構(gòu)效關(guān)系】1位硫?yàn)檠跞〈?位碳上也有甲氧基。【抗菌譜】與三代頭孢相似，抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)。對厭氧菌，尤其是脆弱類桿菌的作用甚至超過三代【臨床應(yīng)用】尿路、呼吸道、婦科、膽道感染及腦膜炎、敗血癥的治療。非典型-內(nèi)酰胺抗生素

3.單環(huán)

-內(nèi)酰胺類:氨曲南非典型-內(nèi)酰胺抗生素

【構(gòu)效關(guān)系】N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)，更有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開，2位的α甲基可以增加氨曲南對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性?！究咕V】對需氧G-有強(qiáng)大抗菌作用，并具有耐酶、低毒與青霉素?zé)o交叉過敏。【臨床應(yīng)用】產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌包括銅綠假單胞菌引起的各種感染。非典型-內(nèi)酰胺抗生素

【構(gòu)效關(guān)系】β-內(nèi)酰胺環(huán)與另一個二氫吡咯環(huán)并在一起，和青霉素結(jié)構(gòu)不同的是用亞甲基取代了硫原子，將3位末端氨基改造成N-甲酰亞胺衍生物。4.碳青霉烯類：亞胺培南(imipenem)非典型-內(nèi)酰胺抗生素

【抗菌譜及應(yīng)用】對G-菌有一定抗菌后效應(yīng)（PAE），與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性，對多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。需與抑制腎脫氫肽酶的西司他丁按1：1聯(lián)合應(yīng)用才能發(fā)揮作用（泰能）。主要應(yīng)用于多重耐藥菌引起的嚴(yán)重感染、醫(yī)院內(nèi)感染、嚴(yán)重需氧菌和厭氧菌混合感染。非典型-內(nèi)酰胺抗生素

青霉素及半合成青霉素

頭孢菌素類

非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑6β-內(nèi)酰胺類抗生素本類藥物對β-內(nèi)酰胺酶具有很強(qiáng)的抑制作用，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為氧青霉素類和青霉烷砜酸類兩類。

-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（棒酸）【構(gòu)效關(guān)系】不穩(wěn)定，易形成亞胺結(jié)構(gòu)，決定其為β-內(nèi)酰胺酶不可逆抑制劑，使β-內(nèi)酰胺酶徹底失活。

-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦?-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌活性，但與其它?-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，則可發(fā)揮抑酶保護(hù)、增效作用。

-內(nèi)酰胺酶抑制劑幾種?-內(nèi)酰胺類?-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方:氨芐西林-舒巴坦替卡西林-克拉維酸哌拉西林-他唑巴坦頭孢哌酮-舒巴坦

-內(nèi)酰胺酶抑制劑病歷分析1患者病情簡介:患者，男，49歲，患呼吸道感染較嚴(yán)重，藥敏試驗(yàn)對青霉素與慶大霉素敏感。處方：

青霉素鈉注射液320萬U×3硫酸慶大霉素注射液24萬U

×310%葡萄糖注射液1000ml

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靜脈滴注病例分析1--處方不合理1、青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活。從而使慶大霉素的療效顯著降低。凡氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等與青霉素、羧芐西林、氨芐西林等