成人急性髓系白血病診療規(guī)范(2018年版)

成人急性髓系白血病診療規(guī)范(2018年版)一、概述白血?。╨eukemia）是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，受累細胞（白血病細胞）出現(xiàn)增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，大量蓄積于骨髓和其他造血組織，從而抑制骨髓正常造血功能并浸潤淋巴結(jié)、肝、脾等組織器官。白血病的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)兩類，一類是正常造血抑制導致的骨髓衰竭相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如貧血、白細胞減少導致的感染。另一類是白血病細胞浸潤組織器官引起的臨床表現(xiàn)，如肝脾腫大、綠色瘤等。白血病的診斷主要是依賴骨髓涂片計數(shù)原始細胞比例。白血病的分型早期主要是依賴細胞形態(tài)學和細胞化學染色，目前白血病的分型主要是以流式細胞儀為基礎(chǔ)的免疫學。遺傳學信息主要用于白血病患者的診斷分型和預后判斷。根據(jù)白血病細胞的分化程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性兩大類。急性白血?。╝cuteleukemia，AL）細胞的分化停滯于早期階段，多為原始細胞和早期幼稚細胞，病情發(fā)展迅速，自然病程僅數(shù)月。慢性白血病（chronicleukemia，CL）細胞的分化停滯于晚期階段，多為較成熟細胞或成熟細胞，病情相對緩慢，自然病程可達數(shù)年。根據(jù)主要受累的細胞系列可將急性白血病分為急性淋巴細胞白血（acutelymphoblasticleukemiaALL）和急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。慢性白血病則分為慢性髓性白血病，常稱為慢性粒細胞白血病（chronicmyeloidleukemia，CML）、慢性淋巴細胞白血?。╟hroniclymphocyticleukemia，CLL）及少見類型的白血病。目前按照WHO造血系統(tǒng)和淋巴組織腫瘤分類，CLL與小淋巴細胞淋巴瘤為一類疾病，所以CLL的診療規(guī)范歸入淋巴瘤部分。臨床上白血病的分類主要有兩大標準，一個是FAB標準，臨床重要性逐漸下降，見表1。FAB標準將原始細胞≥30%作為急性白血病的診斷標準，按照細胞形態(tài)和細胞化學染色分為AML和ALLAML分為M0～M7型，ALL分為L1、L2和L3型。由于ALL的FAB分型在臨床已經(jīng)不再使用，這里就不做介紹。另一診斷分型標準是較新的WHO標準，見表2和表3WHO將原始細胞≥20%作為急性白血病的診斷標準。將AML和ALL的細胞形態(tài)學-免疫學-細胞遺傳學-分子生物學特征納入，形成了MICM分型。WHO（2016）分類方案中對診斷AML時原始細胞計數(shù)標準進行了明確，原始細胞百分比是指原始細胞占所有骨髓有核細胞的百分比。表1：AML的FAB分型表2：AML的WHO分型（2016）對于本病的治療按照作用機制大致可以分為幾類：①傳統(tǒng)化療，包括蒽環(huán)、抗代謝藥物及烷化劑等；②誘導分化治療，以用于急性早幼粒細胞白血病的全反式維甲酸和亞砷酸為代表；③造血干細胞移植；④分子靶向治療，以用于慢性粒細胞白血病的伊馬替尼為代表；⑤免疫治療，包括用于成熟B淋巴細胞腫瘤治療的CD20單抗的抗體免疫治療，還有近年新興的CART細胞免疫治療。二、急性髓系白血病（一）臨床表現(xiàn)正常造血功能受抑制表現(xiàn)1.貧血少數(shù)患者因病程短可無貧血，多數(shù)患者就診時已有貧血。2.發(fā)熱白血病本身可以發(fā)熱，但發(fā)熱往往提示有繼發(fā)感染。3.出血主要為皮膚和黏膜出血，也可見消化道、呼吸道、泌尿道、眼底甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，嚴重時威脅生命。急性早幼粒細胞白血?。ˋML-M3，APL）因并發(fā)DIC而出現(xiàn)全身廣泛性出血。白血病增殖浸潤的表現(xiàn)1.肝、脾淋巴結(jié)腫大：AML較ALL少見。2.骨骼和關(guān)節(jié)：急性白血病常有胸骨下段局部壓痛和骨關(guān)節(jié)疼痛。發(fā)生骨髓壞死時，可引起骨骼劇痛。3.粒細胞肉瘤2%-14%AML患者出現(xiàn)粒細胞肉瘤（granulocyticsarcoma），又稱綠色瘤。常累及骨膜，以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復視或失明。4.口腔和皮膚：常見于急性單核細胞白血病，是由于白血病細胞浸潤出現(xiàn)牙齦增生、腫脹，皮膚出現(xiàn)局限性或彌漫性紫色突起硬結(jié)或斑塊。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）：AML以t（8；21）/AML、inv（16）/AML、M4和M5多見。臨床上輕者表現(xiàn)為頭痛、頭暈，重者有嘔吐、頸項強直，甚至抽搐、昏迷?？赡艽嬖谝暼轭^水腫、視網(wǎng)膜出血、顱神經(jīng)麻痹，常侵及軟腦膜，腦實質(zhì)損傷少見。（二）實驗室檢查1.血常規(guī)血常規(guī)可見貧血、血小板減少，白細胞數(shù)目可高可低。血涂片分類檢查可見數(shù)量不等的原始和幼稚細胞。2.骨髓象骨髓增生多明顯活躍或極度活躍，也可以增生減低。少數(shù)甚至骨髓“干抽”，主要見于白血病細胞顯著增高，或合并骨髓纖維化的患者，需骨髓活檢明確診斷。Auer小體是急性髓系白血病的特征。3.細胞化學細胞化學染色是形態(tài)診斷的重要組成部分。可以用于鑒別AML和ALL，常見反應(yīng)見表4。近年隨著流式細胞免疫表型的廣泛開展，逐漸被免疫表型代替。表3急性白血病的細胞化學染色4.免疫學檢查流式細胞儀的免疫學檢查主要用于急性白血病的分型，按照WHO標準對AML和ALL鑒別診斷。5.染色體核型和分子生物學檢查主要用于檢查白血病的遺傳學異常，用于診斷分型和預后評估。表4：AML患者的預后危險度注：*：這些異常如果發(fā)生于預后良好組時，不應(yīng)作為不良預后標志。DNMT3a，RNA剪接染色質(zhì)修飾基因突變（SF3B1,U2AF1,SRSF2,ZRSR2,EZH2,BCOR,STAG2），這幾種基因突變在同時不伴有t(8;21)(q22；q22)、inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q22)或t(15；17)（q22；q12）時，預后不良。6.血液生化改變血清尿酸濃度增高，特別在化療期間，尿酸排泄量增加。血清乳酸脫氫酶（LDH）可增高。7.腦脊液檢查出現(xiàn)CNSL時，腦脊液壓力升高，白細胞數(shù)增加，蛋白質(zhì)增多，糖定量減少，涂片中可找到白血病細胞。（三）鑒別診斷根據(jù)外周血或者骨髓中原始細胞≥20%，診斷白血病一般不難。進一步根據(jù)骨髓細胞形態(tài)學，尤其是流式免疫表型確定為急性髓系白血病。初診患者應(yīng)盡力獲得全面的MICM分型資料，以全面評價預后，利于治療方案的制定。應(yīng)注意排除下述疾病類白血病反應(yīng)：類白血病反應(yīng)表現(xiàn)為外周血白細胞增多，血涂片可見中、晚幼粒細胞；骨髓粒系左移，有時原始細胞增多。但類白血病反應(yīng)多有原發(fā)病，血液學異常指標隨原發(fā)病的好轉(zhuǎn)而恢復。骨髓增生異常綜合征表現(xiàn)為血細胞減少(尤其是白細胞減少)的AML患者需與骨髓增生異常綜合征相鑒別。主要鑒別點在于，骨髓增生異常綜合征原始細胞小于20%，一般沒有脾、淋巴結(jié)腫大及其他浸潤癥狀。再生障礙性貧血：表現(xiàn)為全血細胞減少，骨髓增生減低的患者需與該病鑒別。該病原始細胞少見，無肝脾腫大。其他原因引起的白細胞異常：EB病毒感染如傳染性單核細胞增多癥，百日咳、傳染性淋巴細胞增多癥、風疹等病毒感染時及幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，也可表現(xiàn)為發(fā)熱、脾淋巴結(jié)腺體腫大或全血細胞減少。但此類疾病病程短呈良性經(jīng)過，骨髓象原始幼稚細胞均不增多。巨幼細胞性貧血：巨幼細胞性貧血有時可與紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細胞不增多、幼粒細胞PAS反應(yīng)常為陰性。三、急性髓系白血病的治療確診后，應(yīng)根據(jù)患者意愿和疾病特點，進行綜合治療。（一）支持治療1.高白細胞血癥的處理：化療前預處理——AML應(yīng)用羥基脲或阿糖胞苷降低白細胞水平。外周血白細胞數(shù)增高(尤其是＞100×109/L)時，患者可產(chǎn)生白細胞淤滯，表現(xiàn)為呼吸困難，甚至呼吸窘迫、反應(yīng)遲鈍、言語不清、顱內(nèi)出血等。除APL外，可采用白細胞分離術(shù)清除過高的白細胞，同時給予化療藥物和水化，并預防高尿酸血癥及電解質(zhì)紊亂，給予血制品積極糾正凝血異常。2.防治感染：白血病患者常伴有粒細胞減少，應(yīng)注意口腔、鼻腔及肛周護理?；煛⒎暖熀?，粒細胞缺乏將持續(xù)較長時間，可住層流病房?；熀罂墒褂昧＜毎浯碳ひ蜃樱℅-CSF）促進粒細胞恢復。發(fā)熱應(yīng)進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，并及時予經(jīng)驗性抗生素治療。3.成分輸血：嚴重貧血可吸氧、輸濃縮紅細胞。血小板計數(shù)過低時，需輸注單采血小板懸液，維持血小板計數(shù)≥10×109/L，合并發(fā)熱感染時應(yīng)維持血小板計數(shù)≥20×109/L。4.防治尿酸性腎病：由于白血病細胞大量破壞，特別在化療時，血清和尿中尿酸濃度增高，積聚在腎小管，引起阻塞而發(fā)生尿酸性腎病。應(yīng)適量輸液飲水，堿化尿液，可給予別嘌醇抑制尿酸形成。5.出凝血障礙的糾正：患者因血小板減少或合并感染，可引起凝血功能紊亂，嚴重者可并發(fā)DIC，尤其是APL。應(yīng)嚴密監(jiān)測出凝血時間、適當補充凝血因子。（二）聯(lián)合化療1.AML(非APL)的誘導緩解治療目前初治成人非APL的AML誘導治療方案的組成以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷為基礎(chǔ)，常用的有去甲氧柔紅霉素（IDA）或柔紅霉素（DNR）聯(lián)合阿糖胞苷（Ara-C）組成的IA/DA（3+7）方案，具體劑量需要根據(jù)患者的病情決定。同時，隨著近年新藥的研發(fā)，AML的誘導治療也可以在3+7方案的基礎(chǔ)上加用其他藥物，如目前美國已經(jīng)上市的米哚妥林（midostaurin）和靶向CD33的免疫毒素GO單抗。此外，柔紅霉素和阿糖胞苷的脂質(zhì)體混合物CPX351也可以用于AML的誘導治療。目前國內(nèi)2017年AML治療指南推薦年齡<60歲AML患者誘導緩解治療方案包括：標準劑量阿糖胞苷(Ara-C)100~200mg（m2d′7天聯(lián)合去甲氧柔紅霉素（IDA12mg/m2/d′3天或柔紅霉素(DNR)60-90mg/m2/d′3含中大劑量Ara-C的誘導治療方案：蒽環(huán)(包括IDA、DNR等)類藥物聯(lián)合中大劑量Ara-C，AraC用量為1.0~2.0g/m2/q12h′天(第1、3、5天或1-5天)。含中劑量Ara-C的HAD方案:高三尖杉酯堿(HHT)2mg/m2/d′天d天，Ara-C前4天為100mg/m2/d，第5、6、7天為1-1.5g/m2/q12h。其他HA＋蒽環(huán)類藥物組成的方案，如HAA(HA+阿克拉霉素)、HAD(HA+DNR)等2.AML(非APL)緩解后治療：①高危組，首選異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)；②低危組，首選大劑量Ara-C為主的鞏固化療，可以使用大劑量阿糖胞苷3g/m2Q12h共6個劑量，3～4個療程。也可以使用中劑量阿糖胞苷或者標準劑量阿糖胞苷的方案進行鞏固治療③中危組HSCT和化療均可采用自體HSCT（auto-HSCT）適用于部分中低危組患者。④初診時白血病細胞高，伴髓外病變，M4/M5，存在t（8；21）或in（16）、或有顱內(nèi)出血者，應(yīng)在CR后作腦脊液檢查并鞘內(nèi)預防性用甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷及地塞米松。通過多色流式細胞術(shù)定量PCR等技術(shù)監(jiān)測患者體內(nèi)微小殘留病(MRD)水平是預警白血病復發(fā)的重要方法。鞏固治療后MRD持續(xù)高水平或先下降后上升，往往提示復發(fā)高風險。對這些患者應(yīng)考慮造血干細胞移植治療。3.老年AML的治療：老年患者，年齡小于75歲、一般情況好、不具有不良預后因素（不良染色體核型、前期血液病病史、治療相關(guān)性AML），可用標準3+7方案誘導治療。2017年中國AML指南推薦的首選方案為：標準劑量AraC(d′天)聯(lián)合IDA(8-12mg/m2/d)或DNR30~60mg/（m2·d）或米托蒽醌6~8mg/（m2·d）（1～2個療程)。年齡≥75歲一般情況差或具有不良預后因素的患者多采用支持治療或低強度治（如地西他濱或CAG方案等）。2017年中國AML指南推薦的首選方案為：地西他濱[20mg（m2·d），5～10天方案]；小劑量化療±G-CSF(如小劑量AraC為基礎(chǔ)的方案—CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯堿、M-米托蒽醌)；地西他濱聯(lián)合小劑量化療等緩解后可以使用標準劑量的化療鞏固治療，對于預后良好的患者也可以使用中劑量阿糖胞苷鞏固治療。一般情況可，且有合適供者的患者在緩解后可行降低強度預處理的造血干細胞移植。(二)APL的治療APL根據(jù)診斷時白細胞數(shù)和血小板計數(shù)進行預后分組低危組—WBC＜10×109/L且PLT＞40×109/L中危組—WBC＜10×109/L且PLT＜40×109/L；高危組—WBC＞10×109/L。目前常常把低危組和中危組放在一起作為低危組，治療策略相同。由于APL的出血傾向，往往由于出血導致早期死亡。因此，對于疑診APL的患者，應(yīng)先按APL治療(如口服ATRA治療)，待明確診斷后再調(diào)整診療方案。2018年中國APL診療指南的推薦方案如下。1.中低危組APL(1)可采用全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合砷劑的治療方案誘導治療ATRA25mg（m2·d）同時聯(lián)合三氧化二砷[簡稱亞砷酸0.16mg（kg·d]或復方黃黛片（60mg/（kg·d），直到完全緩解（CR）。鞏固治療ATRA25mg（m2·d×2周，間歇2為1個療程，共7個療程。亞砷酸0.16mg（kg·d）或者復方黃黛片60mg/（kg·d）×4周，間歇4周，為1個療程，共4個療程。總計約7個月。維持治療可用，也可不用。(2)維甲酸+砷劑+化療的治療方案誘導治療：ATRA25mg/（m2·d）聯(lián)合亞砷酸0.16mg/（kg·d）或復方黃黛片60mg/（kg·d），直到CR。鞏固治療（2~3個療程）：可選方案：①HA方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg/（m2·d），1~7天；Ara-C100mg/（m2·d），1~5天。②MA方案:米托蒽醌（MIT）6~8mg/（m2·d），1~3天；Ara-C100mg/（m2·d），1~5天。③DA方案：柔紅霉素（DNR）40mg/（m2·d），1~3天；Ara-C100mg（m2·d），1~5天。④IA方案：去甲氧柔紅霉素（IDA）8（m2·d），1~3天；Ara-C100mg（m2·d1~5天若第3次鞏固化療后未達到分子學轉(zhuǎn)陰可加用IDA[8mg（m2·d第1~3天]和Ara-C（1.0g/m2，每12小時1次，第1~3天）。必須達到分子學轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。維持治療：每3個月為1個周期，第1個月：ATRA：25mg/（m2·d）×14天，間歇14天；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16mg/（kg·d）或復方黃黛60mg/（kg·d）×14天，間歇14d。完成8個周期，維持治療期總計約2年。2．高危組APL(1)維甲酸+砷劑+化療誘導治療繼之鞏固、維持治療。誘導治療：ATRA25mg/（m2·d）聯(lián)合亞砷0.16mg/（kg·d）或復方黃黛60mg/（kg·d），直CR；DNR45mg/（m2·d）IDA8mg/（m2·d第1~3天。鞏固治療（3個療程）可選用以下方案：①HA方案:HHT2mg/（m2·d），1~7天；Ara-C100mg/（m2·d），1~5天。②MA方案:MIT6~8mg（m2·d1~3天Ara-C100mg（m2·d1~5天。③DA方案:DNR45mg/（m2·d），1~3天；Ara-C100mg/（m2·d），1~5天。④IA方案:IDA8mg/（m2·d）第1~3天Ara-C100mg/2·1~5天若第3次鞏固化療后未達到分子學轉(zhuǎn)陰可加用IDA[8mg/（m2·d），1~3天]和Ara-C（1.0g/m2，每12小時1次，第1~3天）。必須達到分子學轉(zhuǎn)陰后方可開始維持治療。維持治療：每3個月為1個周期，第1個月：ATRA：25mg/（m2·d）×14天，間歇14天；第2個月和第3個月：亞砷酸0.16mg（kg·d）或復方黃黛60mg/（kg·d）×14天，間歇14天。完成8個周期，維持治療期總計約2年。(2)維甲酸+砷劑+誘導、鞏固、維持治療。誘導治療ATRA25mg（m2·d1~36天；亞砷酸0.16mg（kg·d9~36天IDA6~12mg/（m2·d），靜脈注射，2、4、6、8天。鞏固治療（2個療程）：①ATRA25mg/（m2·d），1~28天+亞砷酸0.16mg/（kg·d），1~28天；②ATRA25m（m2·d第1~715~2129~35天+亞砷酸0.16mg（kg·d1~58~12、15~19、22~26、29~33天。維持治療（2年）：每3個月為1個周期：ATRA：25mg/（m2·d），1~14天；6-MP50~90mg/（m2·d），15~90天；MTX5~15mg/m2，每周1次，共11次。共8個周期，維持治療期總計約2年余。建議采用定量PCR監(jiān)測骨髓PML-RARα轉(zhuǎn)錄本水平，治療期間建議2~3個月進行1次分子學反應(yīng)評估，持續(xù)監(jiān)測2年。上述融合基因持續(xù)陰性者繼續(xù)維持治療，融合基因陽性者4周內(nèi)復查。復查陰性者繼續(xù)維持治療，確實陽性者按復發(fā)處理。流式細胞術(shù)因?qū)τ贏PL的MRD敏感性顯著小于定量PCR，因此不建議單純采用流式細胞術(shù)對APL進行MRD監(jiān)測。在APL誘導治療過程中，為了減少出血的風險，應(yīng)維持PLT＞30~50×109/L，纖維蛋白原1.5g/L。另外需警惕出