噬血細(xì)胞綜合征-浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院課件

兒童噬血細(xì)胞綜合征

的診斷與治療

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院張晨美兒童噬血細(xì)胞綜合征

的診斷與治療浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童1概述：病名多樣?jì)胗變汉蛢和疃嘁娕R床表現(xiàn)多樣，但缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室檢查：a.多項(xiàng)指標(biāo)異常b.高細(xì)胞因子血癥（細(xì)胞因子風(fēng)暴-cytokinestorm

）c.組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象造成上述現(xiàn)象的原因是什么？如何治療？1979年首先由Risdall等報(bào)告（國際）組織細(xì)胞協(xié)會(huì)兩度制定診斷指南（分別為稱為HLH-94procotol和HLH-04procotol）

概述：病名多樣2病名多樣

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥(hemophagocyticreticulosis,HPR）

是一組以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多引起多臟器浸潤及全血細(xì)胞減少為特征的疾病。病程：7天～5年,平均存活時(shí)間為4周

病名多樣噬血細(xì)胞綜合征3噬血細(xì)胞綜合征的分類

原發(fā)性(家族性):已知基因缺陷：

穿孔素(perfrin)基因

Munc13-4基因syntaxin11

基因未知基因缺陷：

免疫缺陷

Chediak-Higashisyndrome

白細(xì)胞顆粒異常綜合征）

Griscellisyndrome(部分白化伴有多種免疫異常)

X-linkedprliferativeSyndrme,XLP

（X-連鎖淋巴增殖綜合征）

噬血細(xì)胞綜合征的分類4噬血細(xì)胞綜合征的分類繼發(fā)性（獲得性）：外源性因素（病原微生物、毒素）

（感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，IAHS）（病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，VAHS)

內(nèi)源性因素（組織損害、代謝產(chǎn)物）

（兒童風(fēng)濕病：巨噬細(xì)胞活化綜合征，ＭＡＳ）（腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，MAHS

）噬血細(xì)胞綜合征的分類5

發(fā)病機(jī)制-先天性或獲得性免疫缺陷

由于基因缺陷，NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細(xì)胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死”受感染的靶細(xì)胞，使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷（uncontrolledinflammatoryprocess）；由于巨噬細(xì)胞的過度活化、增殖，致巨噬細(xì)胞侵潤和吞噬作用“泛化”，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細(xì)胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。發(fā)病機(jī)制-先天性或獲得性免疫缺陷由于基因缺陷，NK細(xì)6發(fā)病機(jī)制穿孔素（Perforin）蛋白基因表達(dá)缺失NK、NKT細(xì)胞功能的減低和缺失（細(xì)胞毒顆粒釋放功能紊亂）NK細(xì)胞發(fā)病機(jī)制NK細(xì)胞7發(fā)病機(jī)制：基因檢測

穿孔素基因缺陷（20-40%）源自人NK細(xì)胞,NKT細(xì)胞…孔形成蛋白-即稱之為“穿孔蛋白”（Perforin）

FHL1:9q21.3-22FHL2:10q21-22MUNC13-4基因突變與細(xì)胞毒細(xì)胞分泌穿孔素、顆粒酶（granzymes）等有關(guān)17q25發(fā)病機(jī)制：基因檢測穿孔素基因缺陷（20-40%）8穿孔素(Perforin)

的作用機(jī)制

穿孔素(Perforin)的作用機(jī)制

9發(fā)病機(jī)制：淋巴細(xì)胞介導(dǎo)溶細(xì)胞作用示意圖靶細(xì)胞殺傷性T細(xì)胞穿孔素“打孔”介導(dǎo)性顆粒（穿孔素、顆粒酶）細(xì)胞膜損傷細(xì)胞凋亡或壞死調(diào)亡或壞死發(fā)病機(jī)制：淋巴細(xì)胞介導(dǎo)溶細(xì)胞作用示意圖靶細(xì)胞殺傷性穿孔素介導(dǎo)10發(fā)病機(jī)制噬血細(xì)胞綜合征時(shí)溶解細(xì)胞效應(yīng)缺失示意圖持續(xù)性的感染不溶解不溶解持續(xù)性的激活和增值持續(xù)性激活彌散器官的侵潤發(fā)病機(jī)制噬血細(xì)胞綜合征時(shí)溶解細(xì)胞效應(yīng)缺失示意圖持續(xù)性不溶解11

遺傳缺陷T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能缺陷

病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細(xì)胞

感染因素

活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞持續(xù)增多Th1細(xì)胞活化分泌細(xì)胞因子腫瘤細(xì)胞(IFN-γ、GM－CSF）

活化巨噬細(xì)胞

活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤組織同時(shí)分泌細(xì)胞因子（TNF－α、IL－1、IL－6等）組織損傷

12發(fā)病機(jī)制

“細(xì)胞因子風(fēng)暴”-“導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)的主因”干擾素-γ（IFN-γ）白介素-6，-10，-12，-16，-18

sIL-2R（sCD25）腫瘤壞死因子-α(TFN-α)

這些細(xì)胞因子源自過度活化的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，又進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象，同時(shí)進(jìn)一步造成殺傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能缺陷；受感染的細(xì)胞（靶細(xì)胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。

發(fā)病機(jī)制“細(xì)胞因子風(fēng)暴”-“導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)的主因”13臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱肝脾腫大次要臨床表現(xiàn)淋巴結(jié)腫大黃疸神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（包括影象、CSF改變）臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)14實(shí)驗(yàn)室檢查

全血細(xì)胞減少

轉(zhuǎn)氨酶膽紅素鐵蛋白甘油三酯纖維蛋白原

巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象

(吞噬RBC、WBC、PLt)

注：輸血、外科術(shù)后亦可見吞噬RBC現(xiàn)象

實(shí)驗(yàn)室檢查全血細(xì)胞減少15噬血細(xì)胞綜合征-浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院ppt課件16噬血細(xì)胞綜合征-浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院ppt課件17噬血細(xì)胞綜合征-浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院ppt課件18噬血細(xì)胞綜合征-浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院ppt課件19診斷HPS診斷指南（HLH-2004）符合下列2項(xiàng)中1項(xiàng)者即可診斷:

1.分子生物學(xué)診斷符合HPS2.符合下列8項(xiàng)中5項(xiàng)者以上者診斷HPS診斷指南（HLH-2004）20初診標(biāo)準(zhǔn):

1.發(fā)熱，持續(xù)時(shí)間≥7天，最高體溫

≥38.5oC

2.脾大，（肋下≥3cm）

臨床標(biāo)準(zhǔn)初診標(biāo)準(zhǔn):

1.發(fā)熱，持續(xù)時(shí)間≥7天，最高21實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：

3.血細(xì)胞減少:（外周血可有2系或3系受累）

a.Hb＜90g/L（新生兒＜10g）b.血小板＜100×109/L，c.中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L)4.高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白血癥:a.甘油三脂（空腹）≥3.0mmol/L（≥265mg/ml）b.纖維蛋白原≤1.5g/L5.組織噬血細(xì)胞(骨髓、脾臟和淋巴結(jié)）,無惡性病證據(jù)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：22

新診斷標(biāo)準(zhǔn)：

６．NK細(xì)胞活性降低或完全缺如７．血清鐵蛋白≥500μg/L８．可溶性CD25（sIL-2受體）≥2400U/ml注：診斷家族性應(yīng)有陽性家族史，以及穿孔素和Munc13-4基因突變和父母近親婚配新診斷標(biāo)準(zhǔn)：注：診斷家族性應(yīng)有陽性家族史，以及穿孔素23鑒別診斷家族史、（近親結(jié)婚史）很重要，但部分問不到家族史年齡：<2歲，多為原發(fā)性（家族性）

2-8歲，原發(fā)，繼發(fā)

>8歲，多為繼發(fā)誘發(fā)因素：要認(rèn)真查找、甑別，感染（細(xì)菌、病毒）腫瘤、免疫紊亂等NK細(xì)胞活性：原發(fā)性持續(xù)減低，繼發(fā)性則可表現(xiàn)為階段性鑒別診斷家族史、（近親結(jié)婚史）很重要，但部分問不到家族史24摘自：國內(nèi)2002年以來部分核心期刊

時(shí)間：95年-2005年共194例男116例，女78例，男：女=1.491月-4歲：146例（75.2%），5歲-78歲：48例（24.8%）首發(fā)癥狀：發(fā)熱189例（97.4%），肝臟腫大146例（75.2%），脾臟腫大135例（69.6%）淋巴結(jié)腫大90例（46.3%）全血細(xì)胞減少：136例（70.1%）肝功能異常:146例（75.3%）骨髓涂片：100%吞噬各種血細(xì)胞現(xiàn)象摘自：國內(nèi)2002年以來部分核心期刊

時(shí)間：95年-20025治療

原則：確診后應(yīng)立即治療化療仍是目前最多選用的方法BMT是治療家族性HPS的唯一方法（化療緩解后）部分繼發(fā)性病例感染控制后，可短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)治療原則：26治療HLH-2004方案：早期治療：地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周減半量，第7周每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周，以后每2周一次，共6周。環(huán)孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測），共一年甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)注射：第3～6周每周1次，共4次。維持治療：足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。地塞米松（Dex）：每日10mg/m2，每2周用3天，共一年。治療HLH-2004方案：27新制劑Infliximab

(抗IFN-α抗體)，10mg/kg,每周一次抗CD25抗體（daclizumab），即抗IL-2受體單抗Anakinra（IL-1受體抑制劑）治療兒童類風(fēng)濕合并MAS,療效顯著其他：抗干擾素γ抗體抗IL-6抗體抗IL-18抗體新制劑Infliximab(抗IFN-α抗體)，10mg28預(yù)后威脅生命：持續(xù)性高熱進(jìn)行性全血細(xì)胞減少DICMOF治療的關(guān)鍵：淋巴細(xì)胞的活性吞噬細(xì)胞的活性預(yù)后威脅生命：29預(yù)后未經(jīng)治療的FHPS，預(yù)后差；化療后，家族性預(yù)后大大改觀；但是，BMT是本病治愈的唯一的方法感染相關(guān)性：<3歲預(yù)后差<1歲預(yù)后極差病毒感染預(yù)后差預(yù)后未經(jīng)治療的FHPS，預(yù)后差；30病例分析李某，男，8月因發(fā)熱5天，腹脹3天入院體檢：體溫：39.3，體重9kg，呼吸35次/分，心率