生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)-第十四章-藥物動力學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用課件

第十四章藥物動力學(xué)在

新藥研究中的應(yīng)用江蘇大學(xué)藥學(xué)院藥劑系戈延茹1第十四章藥物動力學(xué)在

新藥研究中的應(yīng)2第十四章藥物動力學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用要求：1.掌握新藥藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容和基本方法。2.掌握生物利用度和生物等效性的概念與試驗方法。3.熟悉新藥藥物動力學(xué)研究的作用。4.了解生物樣品檢測的特點和方法。2第十四章藥物動力學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用要求：3第一節(jié)

新藥藥物動力學(xué)研究的內(nèi)容新藥開發(fā)臨床前研究臨床研究臨床前藥動學(xué)研究臨床藥動學(xué)研究Ⅰ期臨床藥動學(xué)研究Ⅱ、Ⅲ期、Ⅳ臨床研究動物健康人患者3第一節(jié)

新藥藥物動力學(xué)研究的內(nèi)容新藥開發(fā)臨床前研究臨床4一、藥物動力學(xué)在新藥研究開發(fā)中的作用1.新藥臨床前藥動學(xué)研究目的：揭示動物體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律，闡明體內(nèi)動力學(xué)特征，提供重要動力學(xué)參數(shù)，為藥理、毒理、藥效學(xué)、臨床實驗等提供參考資料。

未上市速釋、緩控制劑—考察釋藥特征。新復(fù)方制劑—組方合理性藥動學(xué)依據(jù)。4一、藥物動力學(xué)在新藥研究開發(fā)中的作用1.新藥臨床前藥動學(xué)研5基本原則：實驗?zāi)康拿鞔_實驗設(shè)計合理分析方法可靠所得參數(shù)全面，滿足評價要求對實驗結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評價5基本原則：實驗?zāi)康拿鞔_6作用：1.參與先導(dǎo)化合物的篩選2.提供劑型選擇、設(shè)計依據(jù)及體內(nèi)質(zhì)量評價指標(biāo)、方法。3.進(jìn)行藥物體內(nèi)分布與效應(yīng)靶器官相關(guān)性分析。（靶向指數(shù)、選擇性指數(shù)、靶向效應(yīng)、相對靶向效應(yīng)）4.為藥效種屬差異提供分析依據(jù)。5.為臨床藥動學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)及應(yīng)用提供依據(jù)。6作用：7研究內(nèi)容：血藥濃度-時間曲線（三個劑量、取樣不少于3個半衰期、取樣點）吸收（整體動物、離體器官）分布（選擇大鼠或小鼠，觀察臟器、組織中分布，尤其靶器官、組織）血漿蛋白結(jié)合率（透析、超濾、凝膠過濾、超速離心等）注意事項（自習(xí)）代謝（考察轉(zhuǎn)化類型、代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及量、代謝酶等）排泄

（確定排泄途徑、排泄速度、各途徑的排泄量，選用小鼠和大鼠）7研究內(nèi)容：8基本要求1）試驗藥品質(zhì)量穩(wěn)定與藥理、毒理研究一致臨床前藥動學(xué)研究處方篩選、工藝優(yōu)化揭示新藥藥動學(xué)特征

處方和制備工藝確定后藥品才能滿足實驗要求藥動學(xué)復(fù)雜、要求高，必須要求制劑穩(wěn)定8基本要求1）試驗藥品臨床前藥動學(xué)研究處方篩選、工藝優(yōu)化揭92）實驗動物成年健康動物：狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等?；驹瓌t：1.與藥效學(xué)、毒理學(xué)研究一致2.在同一動物體內(nèi)多次采樣3.創(chuàng)新藥物采用兩種或以上動物，其中一種為

嚙齒類動物4.口服給藥不宜選用食草類動物（家兔）5.實驗在清醒狀態(tài)下進(jìn)行。6.每個取樣點至少三只動物（五只）7.實驗室飼養(yǎng)3~5天

92）實驗動物成年健康動物：狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。103）給藥途徑和劑量

途徑：給藥途徑應(yīng)盡可能與臨床給藥一致劑量：三個劑量組，一個為藥效學(xué)有效劑量，高劑量為接近于最大耐受量（考察非線性）。103）給藥途徑和劑量

途徑：114）取樣時間血藥濃度：吸收相：2~3個達(dá)峰濃度：至少3個消除相：4~6個時間：半衰期3~5個或濃度為Cmax1/10~1/20114）取樣時間血藥濃度：125）數(shù)據(jù)處理采用隔室模型或非隔室模型參數(shù)靜脈注射：t1/2、V、AUC、Cl等非血管給藥：ka、t1/2、Cmax、tmax、AUC等緩控釋制劑：Tmax、Cssmax、Cssmin、AUCss

波動度（DF）、平均Css等125）數(shù)據(jù)處理采用隔室模型或非隔室模型參數(shù)靜脈注射：t1/132.臨床藥動學(xué)研究目的：

了解藥物體內(nèi)過程動力學(xué)規(guī)律與特點，揭示疾病對藥物體內(nèi)過程的影響規(guī)律，探討聯(lián)合用藥的體內(nèi)過程相互作用，為新藥臨床實驗的給藥方案提供實驗基礎(chǔ)，為臨床治療方案提供依據(jù)。

臨床藥動學(xué)研究：治療藥物監(jiān)測（TDM）的基礎(chǔ)。132.臨床藥動學(xué)研究目的：14基本要求1.符合GCP要求嚴(yán)格按《藥物臨床實驗管理規(guī)范》要求。2.受試藥物應(yīng)為經(jīng)國家藥監(jiān)部門檢驗合格，符合臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中試放大產(chǎn)品3.受試者

Ⅰ期臨床藥動學(xué)試驗時選擇健康受試者，男女兼有，年齡18~45周歲，體重符合標(biāo)準(zhǔn)，不吸煙，不嗜酒，其他選擇患者。老年受試者年齡應(yīng)在60~65周歲14基本要求1.符合GCP要求154.劑量確定根據(jù)Ⅰ期臨床耐受性試驗和Ⅱ期臨床試驗擬采用的治療劑量確定，通常3個劑量組，高劑量組必須接近或等于人的最大耐受量。5.倫理學(xué)考慮按著GCP制定方案，并經(jīng)倫理委員會討論批準(zhǔn)，受試者必須自愿參加試驗，并簽訂書面知情同意書154.劑量確定166.藥時曲線數(shù)據(jù)測定單劑量：12例以上，前一晚統(tǒng)一進(jìn)食（清淡），進(jìn)監(jiān)護(hù)室，禁食，次日空腹給藥。統(tǒng)一進(jìn)食。多劑量：統(tǒng)一進(jìn)食，監(jiān)護(hù)室內(nèi)服藥、采樣、活動。采樣：空白、峰前4點、峰后6點以上，其它同臨床前7.數(shù)據(jù)處理

同臨床前試驗8.研究報告提供每個受試者血藥濃度時間數(shù)據(jù)及曲線圖、平均值及曲線圖；提供動力學(xué)參數(shù)及平均值，討論和小結(jié)。166.藥時曲線數(shù)據(jù)測定17新藥藥動學(xué)研究生物樣品檢測方法

檢測特點與方法特點：取樣量少、濃度低、干擾因素多樣品不能重復(fù)獲得、個體差異大等方法：

前處理：分離、純化與濃集

要求：選擇性、靈敏度、線性范圍寬、準(zhǔn)確

常用方法：色譜技術(shù)、放射性同位素測定、生物檢測技術(shù)、免疫測定技術(shù)及電泳等。17新藥藥動學(xué)研究生物樣品檢測方法檢測特點與方法18檢測方法及評價指標(biāo)基本要求：1.靈敏度2.選擇性3.精密度4.準(zhǔn)確度5.標(biāo)準(zhǔn)曲線線性程度及線性范圍作業(yè)：測定方法中應(yīng)注意哪些？18檢測方法及評價指標(biāo)基本要求：19第二節(jié)生物利用度與生物等效性一、生物利用度（bioavailablityF）制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度。（1）絕對生物利用度（F）：

血管外給藥制劑與靜脈注射的AUC之比。

F=（AUCT×Div）/（AUCiv×DT）×100%（2）相對生物利用度（Frel

）：同一種藥物不同制劑之間的AUC比值。

F=（AUCT×DR）/（AUCR×DT）×100%

T:受試制劑R:參比制劑，iv:靜脈注射,D表示給藥劑量。

19第二節(jié)生物利用度與生物等效性一、生物利用度（bioa20要求進(jìn)行生物利用度研究的藥物新開發(fā)的藥物產(chǎn)品，尤其是口服制劑改變劑型的產(chǎn)品改變處方和工藝的產(chǎn)品20要求進(jìn)行生物利用度研究的藥物21有必要進(jìn)行生物利用度研究的藥物預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物治療指數(shù)小或治療窗窄的藥物水溶性低的藥物，水中溶解度低于5mg/ml溶解速度慢的藥物在胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物有特殊理化性質(zhì)的藥物如多晶型、溶劑化物、粒度影響吸收的藥物賦形劑多的藥物21有必要進(jìn)行生物利用度研究的藥物22二、生物等效性與生物等效性評價方法

1.藥劑等效性：

相同劑量的同一藥物制成同一劑型，其質(zhì)量指標(biāo)符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時所具有的質(zhì)量性質(zhì)。特點：沒有反應(yīng)制劑在體內(nèi)的情況

是藥物制劑生產(chǎn)、流通及時用時最低要求22二、生物等效性與生物等效性評價方法

1.藥劑等效性：232．生物等效性：是指藥物臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性。目前，藥物制劑的生物等效性，已成為國內(nèi)外藥物仿制或移植品種的重要評價內(nèi)容。232．生物等效性：243.生物等效性的評價方法

CFDA推薦的方法從高到低排列為：

※藥物動力學(xué)研究方法Cmax、tmax、AUC

※藥效動力學(xué)研究方法

（采用明確可分級定量的人體藥效學(xué)指標(biāo)）

※臨床隨機對照試驗

給患者兩種或多種藥物制劑后，觀察療效、毒性、不良反應(yīng)之間差異進(jìn)行評價≥100例

※體外實驗方法

應(yīng)為體外方法不能完全代替體內(nèi)行為，一般不提倡用該方法確定生物等效性。

243.生物等效性的評價方法25最小中毒濃度最小有效濃度

三種制劑的藥時曲線比較tCABC25最小中毒濃度最小有效濃度三種制26

生物利用度評價方法的指標(biāo)有：AUC、Cmax、tmax、t1/2、MRT（藥物在體內(nèi)平均滯留時間）以上參數(shù)又和k、ka有關(guān)。三、生物利用度研究方法

1.血藥濃度法：AUC法，最常采用的方法。

2.尿藥濃度法：藥物、代謝物70·%以上從尿排泄，排泄量與吸收量比值恒定。

3.藥理效應(yīng)法:采用血藥尿藥不方便測定26生物利用度評價方法的指標(biāo)有：27影響生物利用度試驗的因素

嚴(yán)格挑選受試者、嚴(yán)格實驗設(shè)計1.自然條件：年齡、將康狀況等2.自身對照，隨機分組3.

空腹：排除食物影響4.

禁煙酒茶及咖啡：影響胃腸功能5.控制飲水量、飲水溫度6.避免劇烈運動和靜臥：影響尿量、吸收

27影響生物利用度試驗的因素嚴(yán)格挑選受試者、嚴(yán)格實驗設(shè)計28生物利用度研究基本要求1.單位基本條件：醫(yī)療監(jiān)護(hù)、分析測試、數(shù)據(jù)處理2.供試品：獲批臨床試驗、符合GMP條件下生產(chǎn)3.參比制劑：以上市的制劑，有質(zhì)量檢查報告

4.檢測方法：靈敏度高、專屬性強、精密度及準(zhǔn)確度高。5.受試對象：健康人，例數(shù)≥186.實驗設(shè)計：隨機交叉實驗設(shè)計