良好的藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求和審查要點(diǎn)申報(bào)注冊(cè)部姚明明課件

良好的藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求和審查要點(diǎn)

申報(bào)注冊(cè)部姚明明良好的藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求和審查要點(diǎn)申報(bào)注冊(cè)部姚明明課件主要內(nèi)容前言良好的申報(bào)資料質(zhì)量體系申報(bào)資料審查要點(diǎn)2主要內(nèi)容前言2前言新法規(guī)對(duì)申報(bào)資料提出了新要求立規(guī)要義

新藥“新”、改劑型“優(yōu)”仿制“同”、資料“實(shí)”

3前言新法規(guī)對(duì)申報(bào)資料提出了新要求3藥品注冊(cè)的申報(bào)和審批程序變化原：注冊(cè)申報(bào)→資料審評(píng)審批變化為：注冊(cè)申報(bào)→資料審評(píng)+研制現(xiàn)場(chǎng)核查+生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查+動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)+試驗(yàn)驗(yàn)證--審評(píng)審批體系--監(jiān)管理念的變化：研究過(guò)程的監(jiān)管注冊(cè)與監(jiān)管相結(jié)合--申報(bào)資料要滿足程序變化的要求4藥品注冊(cè)的申報(bào)和審批程序變化4良好申報(bào)資料質(zhì)量體系

GoodDossierPractices（GDP）5良好申報(bào)資料質(zhì)量體系5研究機(jī)構(gòu)監(jiān)管機(jī)構(gòu)項(xiàng)目立題：★信息調(diào)研★立題論證★研究計(jì)劃試驗(yàn)研究：★試驗(yàn)方案★試驗(yàn)研究★結(jié)果分析★數(shù)據(jù)管理★文獻(xiàn)檢索試驗(yàn)和數(shù)據(jù)資料撰寫(xiě)：★整理撰寫(xiě)申報(bào)資料★依照法規(guī)、指導(dǎo)原則注冊(cè)申報(bào)★內(nèi)部審核★注冊(cè)申報(bào)★溝通交流★受理審查★研制核查★藥品檢驗(yàn)★技術(shù)審評(píng)★生產(chǎn)檢查★行政審批6研究機(jī)構(gòu)監(jiān)管機(jī)構(gòu)項(xiàng)目立題：試驗(yàn)研究：資料撰寫(xiě)：注冊(cè)申報(bào)★受申報(bào)資料內(nèi)部質(zhì)控審核機(jī)制起草→審核→確認(rèn)→提交起草：主要試驗(yàn)者全面準(zhǔn)確反映研究設(shè)計(jì)、過(guò)程、結(jié)果、數(shù)據(jù)與圖譜、支持性的文獻(xiàn)資料等審核：試驗(yàn)負(fù)責(zé)人審核申報(bào)資料、與原始資料一致性審核文獻(xiàn)整理以及研究資料翻譯的準(zhǔn)確性委托、購(gòu)買(mǎi)的資料7申報(bào)資料內(nèi)部質(zhì)控審核機(jī)制起草→審核→確認(rèn)→提交7確認(rèn)：項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、注冊(cè)人員檢查各研究資料之間的邏輯關(guān)系、支持注冊(cè)目的檢查是否滿足注冊(cè)申報(bào)（核查、檢查、驗(yàn)證、檢驗(yàn)）的要求提交：注冊(cè)人員按規(guī)定的程序提交資料注冊(cè)人員與監(jiān)管部門(mén)的溝通

申報(bào)資料審查要點(diǎn)--審核機(jī)制的技術(shù)依據(jù)8確認(rèn)：項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、注冊(cè)人員8藥品注冊(cè)申報(bào)資料審查要點(diǎn)——藥審中心（化學(xué)藥品）9藥品注冊(cè)申報(bào)資料審查要點(diǎn)9研究機(jī)構(gòu)監(jiān)管機(jī)構(gòu)項(xiàng)目立題：

?信息調(diào)研

?立題論證

?研究計(jì)劃試驗(yàn)研究：

?試驗(yàn)方案

?試驗(yàn)研究

?結(jié)果分析

?數(shù)據(jù)管理

?文獻(xiàn)檢索資料撰寫(xiě)：?整理撰寫(xiě)申報(bào)資料?依照法規(guī)、指導(dǎo)原則注冊(cè)申報(bào)?內(nèi)部審核?注冊(cè)申報(bào)?溝通交流

?受理審查

?研制核查

?藥品檢驗(yàn)

?技術(shù)審評(píng)

?生產(chǎn)檢查

?行政審批立項(xiàng)審查研究審查資料審查申報(bào)審查10研究機(jī)構(gòu)監(jiān)管機(jī)構(gòu)項(xiàng)目立題：試驗(yàn)研究：資料撰寫(xiě)：注冊(cè)申報(bào)立卷審查性質(zhì)：資料完整性審查范圍：化學(xué)藥品5、6類，中藥8、9類依據(jù)：現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》、技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)要求結(jié)果：研究嚴(yán)重欠缺或存在嚴(yán)重問(wèn)題，則及時(shí)退出審評(píng)；資料不完整及時(shí)補(bǔ)正；可評(píng)價(jià)資料快速進(jìn)入審評(píng)隊(duì)列,保證審評(píng)資源有效利用。11立卷審查性質(zhì)：資料完整性審查11選擇最關(guān)鍵問(wèn)題，而不是面面俱到，不局限于注冊(cè)申報(bào)資料編號(hào)。立卷審查要點(diǎn)包括六個(gè)部分

—基本信息—管理信息—藥學(xué)研究信息—藥理毒理研究信息—臨床研究信息—審查結(jié)論12選擇最關(guān)鍵問(wèn)題，而不是面面俱到，不局限于注12藥學(xué)研究

原料藥申請(qǐng)質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究立題目的劑型規(guī)格啟動(dòng)一個(gè)專業(yè)技術(shù)審評(píng)的審評(píng)的程序藥理毒理研究特殊安全性其他實(shí)驗(yàn)臨床研究資料

臨床試驗(yàn)生物等效性

其他圖譜資料核查報(bào)告

13藥學(xué)研究立題目的啟動(dòng)一個(gè)專業(yè)技術(shù)審評(píng)的審評(píng)的程序藥理毒理研究審查要點(diǎn)—立題目的與基礎(chǔ)依據(jù)

《注冊(cè)辦法》第47條及74條分別對(duì)改劑型“優(yōu)”以及仿制藥“同”做出明確規(guī)定。關(guān)注！

原藥品（原劑型、被仿制藥品）：上市基礎(chǔ)牢靠程度，安全性、有效性及質(zhì)量情況，近來(lái)臨床應(yīng)用情況。

改劑型：立題的必要性，技術(shù)優(yōu)勢(shì)，質(zhì)量及安全性的提高情況，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

仿制藥：應(yīng)擇優(yōu)選擇具有系統(tǒng)研究基礎(chǔ)和研究信息的原研產(chǎn)品作為對(duì)照藥品，進(jìn)行系統(tǒng)對(duì)比研究。審查要點(diǎn)原藥品（原劑型或被仿制藥）的上市基礎(chǔ)如何？是否提供了充分的原藥品安全性有效性信息？原產(chǎn)品是否明確？原產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)？批準(zhǔn)文號(hào)？14審查要點(diǎn)—立題目的與基礎(chǔ)依據(jù)14審查要點(diǎn)—規(guī)格合理性依據(jù)《關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》[國(guó)食藥監(jiān)注(2004)91號(hào)]關(guān)注！必要性及合理性原則，已上市規(guī)格對(duì)臨床用藥的基本滿足程度；當(dāng)已上市規(guī)格不再符合臨床用藥需要時(shí)，則不予以批準(zhǔn)。審查要點(diǎn)是否大于成人單次最大劑量？是否小于最小使用劑量？是否論證其合理性？是否與已上市同品種規(guī)格一致？是否不再符合臨床用藥需要？注射劑：是否符合常用規(guī)格要求？15審查要點(diǎn)—規(guī)格合理性依據(jù)15審查要點(diǎn)—?jiǎng)┬秃侠硇砸罁?jù)：

《中國(guó)藥典》關(guān)注！

藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、臨床用藥順應(yīng)性。5類藥物申請(qǐng)更應(yīng)加以關(guān)注。審查要點(diǎn)是否水溶性藥物制成分散片？干混懸劑？是否難溶性藥物制成泡騰片？泡騰顆粒？互改注射劑的無(wú)菌保證水平如何?16審查要點(diǎn)—?jiǎng)┬秃侠硇砸罁?jù)：163號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）1.品種的基本情況2.立題背景（國(guó)外上市、市場(chǎng)銷(xiāo)售情況等×）3.品種的特點(diǎn)4.國(guó)內(nèi)外有關(guān)品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況5.綜合分析（規(guī)格、劑型的選擇依據(jù)）6.參考文獻(xiàn)側(cè)重點(diǎn)：新藥要“新”；改劑型要“優(yōu)”；仿制藥要“同”。173號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）1.品種的基本情況17審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

原料藥申請(qǐng)（1）依據(jù)：

《指導(dǎo)原則》:為保證原料藥和制劑質(zhì)量，需要對(duì)起始原料和生產(chǎn)工藝充分研究，制定詳細(xì)可靠過(guò)程控制方法。關(guān)注！起始原料、試劑、溶劑、制備中間體的質(zhì)量控制;工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化及控制方法。審查要點(diǎn)是采用粗品精制制備嗎？是采用購(gòu)買(mǎi)中間體一步合成反應(yīng)制備嗎？是采用購(gòu)買(mǎi)游離酸、游離堿一步成鹽制備嗎？是否提供充分、詳細(xì)的粗品、中間體、游離酸、堿生產(chǎn)工藝、過(guò)程控制資料？18審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

原料藥申請(qǐng)（1）18審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

原料藥申請(qǐng)（2）依據(jù)：

《指導(dǎo)原則》：在原料藥、輔料及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用一類溶劑，當(dāng)涉及使用時(shí)，重新設(shè)計(jì)不使用的合成路線，或進(jìn)行替代研究。一類溶劑：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷。關(guān)注！

必須使用時(shí)，提供證據(jù)，證明不可替代性；嚴(yán)格控制殘留量，進(jìn)行殘留量檢查。審查要點(diǎn)是否使用了《指導(dǎo)原則》界定的一類溶劑？是否進(jìn)行了替代研究？是否具有不可替代性證明和支持性資料？19審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

原料藥申請(qǐng)（2）19審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

注射劑申請(qǐng)（1）依據(jù)

注射劑技術(shù)要求關(guān)注！原、輔料：合法來(lái)源精制并制定符合注射級(jí)別的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

輔料：種類及用量盡可能少、常用終端滅菌條件F0≥8無(wú)菌工藝除菌過(guò)濾微孔濾膜孔徑≤0.22μm審查要點(diǎn)原、輔料是否符合注射級(jí)別？無(wú)菌保證：濕熱滅菌：F0大于8？__℃，__分鐘？無(wú)菌工藝：微孔濾膜孔徑___μm？生產(chǎn)環(huán)境？GMP？工藝驗(yàn)證？20審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

注射劑申請(qǐng)（1）依據(jù)20審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

制備工藝依據(jù)：《注冊(cè)辦法》規(guī)定：工藝研究試制、工藝驗(yàn)證資料及核查。關(guān)注！6類申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查在前，資料應(yīng)如實(shí)反映試制制備情況。審查要點(diǎn)試制規(guī)模？是否提供工藝驗(yàn)證資料？21審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

制備工藝依據(jù)：21審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究

依據(jù)：《注冊(cè)辦法》、《指導(dǎo)原則》、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注！

質(zhì)量研究的針對(duì)性、全面性，應(yīng)對(duì)反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)研究。審查要點(diǎn)是否進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究和考察？有關(guān)物質(zhì)研究圖譜？是否進(jìn)行難溶性固體口服制劑的溶出度/釋放度研究？是否對(duì)復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究？注射劑抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究？滴眼劑已有要求。是否對(duì)未研究項(xiàng)目做出合理說(shuō)明和論述？22審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

質(zhì)量研究

依據(jù)：22審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

穩(wěn)定性研究

依據(jù)《穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《中國(guó)藥典》關(guān)注！起始和試驗(yàn)中間各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，附相應(yīng)圖譜。如在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有檢測(cè)結(jié)果及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。審查要點(diǎn)考察批次？樣品批量？包裝？考察條件及時(shí)間點(diǎn)？加速？長(zhǎng)期？考察指標(biāo)是否全面？是否提供有關(guān)物質(zhì)等考察圖譜？23審查要點(diǎn)—藥學(xué)研究資料

穩(wěn)定性研究

依據(jù)23審查要點(diǎn)—藥理毒理研究資料

制劑特殊安全性實(shí)驗(yàn)過(guò)敏性試驗(yàn)靜脈注射肌肉注射主動(dòng)全身過(guò)敏實(shí)驗(yàn)被動(dòng)皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)外用制劑主動(dòng)皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)刺激性試驗(yàn)靜脈注射血管刺激性肌肉注射肌肉刺激性皮膚給藥皮膚刺激性溶血性試驗(yàn)注射劑24審查要點(diǎn)—藥理毒理研究資料

制劑特殊安全性實(shí)驗(yàn)靜脈注射主動(dòng)全16~27號(hào)資料（藥理毒理）1.與委托研究單位簽訂委托試驗(yàn)合同。2.依據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，仔細(xì)驗(yàn)收試驗(yàn)報(bào)告。查對(duì)圖片和圖譜。3.若未進(jìn)行某項(xiàng)研究，需要說(shuō)明原因。4.合格的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。2516~27號(hào)資料（藥理毒理）1.與委托研究單位簽訂委托試驗(yàn)審查要點(diǎn)—臨床研究資料生物等效性試驗(yàn)依據(jù)：《人體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則》關(guān)注！實(shí)驗(yàn)方法、參比制劑要求、結(jié)果參數(shù)、全部圖譜審查要點(diǎn)受試者例數(shù)？消除半衰期？給藥方法是否與臨床推薦用藥方法相符？清洗期？100%受試者樣品測(cè)試的色譜圖？相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線的色譜圖？相應(yīng)批次質(zhì)控樣品的色譜圖？

AUC0-t（1-2ɑ）%置信區(qū)間？80%-125%Cmax（1-2ɑ）%置信區(qū)間？70%-143%參比制劑：藥品名稱？批準(zhǔn)文號(hào)？生產(chǎn)企業(yè)？是否符合臨床批件要求？26審查要點(diǎn)—臨床研究資料生物等效性試驗(yàn)26審查要點(diǎn)—臨床研究資料臨床試驗(yàn)審查要點(diǎn)

臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案？

統(tǒng)計(jì)報(bào)告？分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)報(bào)告？臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)？

臨床批件要求補(bǔ)充的研究資料？（申請(qǐng)生產(chǎn)）27審查要點(diǎn)—臨床研究資料臨床試驗(yàn)27審查要點(diǎn)—其他資料申報(bào)生產(chǎn)資料特別關(guān)注！

與臨床前是否有所不同，是否有補(bǔ)充研究事項(xiàng)，研究的整體性，臨床批件是否留有繼續(xù)研究事項(xiàng)要求。審查要點(diǎn)

(1)變化補(bǔ)充研究與申報(bào)臨床試驗(yàn)資料相比，處方、工藝是否發(fā)生變化？是否進(jìn)行了相應(yīng)研究？是否進(jìn)行后續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料？

(2)臨床批件要求事項(xiàng)是否按臨床臨床