《中國溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》

3目錄3第一章抗腫瘤市場概覽全球及中國腫瘤發(fā)病人數(shù)------------------------------------------07全球及中國抗腫瘤藥物市場拆分------------------------------------------08腫瘤免疫療法發(fā)展與分類------------------------------------------10第二章溶瘤病毒療法概覽溶瘤病毒療法概覽------------------------------------------12溶瘤病毒的常見種類------------------------------------------13溶瘤病毒療法的發(fā)展歷程------------------------------------------14溶瘤病毒療法的優(yōu)化路徑------------------------------------------15溶瘤病毒療法的生產(chǎn)工藝------------------------------------------16美國、歐盟、中國溶瘤病毒監(jiān)管比較------------------------------------------17第三章已上市溶瘤病毒產(chǎn)品及在研管線已上市溶瘤病毒藥物及領(lǐng)先在研管線------------------------------------------19------------------------------------------20Imlygic------------------------------------------21Delytact------------------------------------------22溶瘤病毒在研管線分析按病毒種類、適應(yīng)癥拆分------------------------------------------23按研發(fā)階段、治療方式拆分------------------------------------------24目錄第四章溶瘤病毒聯(lián)合療法以溶瘤病毒為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法------------------------------------------26溶瘤病毒聯(lián)合化療------------------------------------------27溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑------------------------------------------28第五章溶瘤病毒藥物市場全球及中國溶瘤病毒治療藥物市場規(guī)模------------------------------------------30中國溶瘤病毒市場的驅(qū)動因素------------------------------------------31中國溶瘤病毒市場的發(fā)展趨勢------------------------------------------32第六章溶瘤病毒療法資本市場表現(xiàn)溶瘤病毒療法——收購、授權(quán)------------------------------------------34溶瘤病毒療法——投融資------------------------------------------35第七章溶瘤病毒領(lǐng)域部分公司介紹濱會生物------------------------------------------37亦諾微------------------------------------------39康萬達(dá)------------------------------------------41恒翼生物------------------------------------------43阿諾醫(yī)藥------------------------------------------45復(fù)諾健------------------------------------------4555目錄樂普生物------------------------------------------46榮瑞醫(yī)藥------------------------------------------46博騰生物------------------------------------------47和元生物------------------------------------------47法律聲明------------------------------------------48聯(lián)系我們------------------------------------------49《中國溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》|2023第一章抗腫瘤市場概覽6016? 全球及中國腫瘤發(fā)病人數(shù)腫瘤已成為危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，死亡率高，當(dāng)前傳統(tǒng)腫瘤治療手段仍存在許多未被滿足的臨床需求，溶瘤病毒療法提供了新的治療方式?全球腫瘤患者人群基數(shù)大，發(fā)病及死亡人數(shù)逐年增長2021年，全球惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)達(dá)到1,974萬人，隨著人口老齡化、不良生活習(xí)慣以及社會環(huán)境因素的影響，預(yù)計腫瘤發(fā)病人數(shù)將持續(xù)增加，2030年發(fā)病人數(shù)將達(dá)到2,404萬，2025至2030年復(fù)合年增長率為2.1。2021年，全球惡性腫瘤死亡人數(shù)約931萬人，預(yù)計2030年達(dá)到1,294萬人。溶瘤病毒作為一種新型腫瘤免疫療法，通過直接裂解腫瘤細(xì)胞或者抗腫瘤免疫反應(yīng)達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的，而不影響正常細(xì)胞的生長，為廣大惡性腫瘤患者帶來希望。全球腫瘤發(fā)病人數(shù)，2017-2030E萬人+2.82,404.41,764.01,973.7+2.82,404.41,764.01,973.72,161.8

全球腫瘤死亡人數(shù)，2017-2030E+2.4+2.7+2.4+2.7+2.61,294.0931.11,022.81,138.02017 2021 2025E 2030E

2017 2021 2025E 2030E?中國腫瘤發(fā)病及死亡人數(shù)均約占全球四分之一，溶瘤病毒療法領(lǐng)域具有強(qiáng)大的發(fā)展?jié)摿?021年，中國惡性腫瘤總發(fā)病人數(shù)約為469萬人，預(yù)計未來腫瘤發(fā)病人數(shù)將不斷增加，2030年將達(dá)到581萬，2025至2030年復(fù)合增長率為2.6。2021年，中國惡性腫瘤死亡人數(shù)約279萬人，預(yù)計2030年達(dá)到355萬人。在患者增加以及腫瘤領(lǐng)域大量未被滿足的臨床需求推動下，溶瘤病毒療法市場將不斷擴(kuò)大。中國腫瘤發(fā)病人數(shù)，2017-2030E萬人

中國腫瘤死亡人數(shù)，2017-2030E萬人+3.0+2.6+2.3581.2417.2+3.0+2.6+2.3581.2417.2468.8519.6+2.9354.5248.8278.9311.82017

2030E

2017

2030E來源：NationalCancerRegistry(NCCR),InternationalAgencyforResearchonCancer(IARC)，沙利文分析? 全球及中國抗腫瘤藥物市場近年來持續(xù)增長，隨著腫瘤患者的增加以及腫瘤治療技術(shù)不斷創(chuàng)新，預(yù)計全球及中國抗腫瘤藥物市場將進(jìn)一步擴(kuò)大?全球抗腫瘤藥物市場以靶向藥物為主，未來腫瘤免疫治療市場占比將擴(kuò)大全球抗腫瘤藥物市場蓬勃發(fā)展，尤其是免疫治療出現(xiàn)后，推動了抗腫瘤藥物市場的進(jìn)一步增長。目前全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模從2017年的1106億美元增長到2021年的1,817億美元，年復(fù)合增長率為13.2，并且預(yù)計到2030年，其市場規(guī)模將達(dá)到4,845億美元，年復(fù)合增長率為9.6。全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模，2017-2030E+9.6484.5+9.6484.5+13.9448.5376.1411.9+13.2341.1273.1306.1209.6239.8110.6128.1143.5150.3 181.72017201820192020 20212026E2027E2028E2029E2030E?中國腫瘤患者眾多，抗腫瘤藥物市場約占全球五分之一在中國藥物市場當(dāng)中，抗腫瘤藥物市場銷售近些年來一直呈現(xiàn)穩(wěn)步增長趨勢。從2017年到2021年，市場規(guī)模在2021年達(dá)到人民幣2,311億元，在過去5年當(dāng)中的復(fù)合年增長率達(dá)到13.5。癌癥治療方法的進(jìn)展使得中國抗腫瘤藥物市場未來幾年也處于上升態(tài)勢。預(yù)計中國抗腫瘤藥物市場在2025年將會達(dá)到人民幣4,005億元，2021-2025年年復(fù)合增長率為14.72030年達(dá)到6,513億元，2025-2030年年復(fù)合增長率為10.2。中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模，2017-2030E+10.2%651.3+10.2%651.3+14.7%597.5496.5546.2+13.5%448.5351.9400.5197.5231.1254.9303.4139.4157.5182.7201720182019202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E? 全球抗腫瘤藥物市場現(xiàn)以靶向藥物為主，中國抗腫瘤藥物市場滯后于全球，隨著技術(shù)不斷成熟，未來腫瘤免疫治療將占據(jù)全球及中國主要的抗腫瘤藥物市場?全球抗腫瘤藥物市場以靶向藥物為主，未來腫瘤免疫治療市場占比將擴(kuò)大2021年，全球的抗腫瘤藥物市場以靶向藥物為主導(dǎo)，占整體市場的61.0％，腫瘤免疫治療藥物，包括抗體和小分子靶向藥物等，占比23.4，化療僅占15.6，預(yù)計到2030年，靶向治療和免疫治療將分別占據(jù)全球癌癥藥物市場的44.9和44.7。全球抗腫瘤藥物市場按照治療方式拆分，2021VS2030E23.4%202161.0%15.6%44.923.4%202161.0%15.6%44.944.7203010.4靶向藥物腫瘤免疫治療藥物?中國抗腫瘤藥物市場中靶向藥物及腫瘤免疫治療占比將上升2021年，中國的抗腫瘤藥物市場以化療藥物為主導(dǎo)，占整體市場的60.4％，其他靶向藥物包括小分子靶向藥物、生物藥等占32.5％，其余7.1％為免疫治療藥物。隨著相關(guān)有利政策推動，新藥上市及患者負(fù)擔(dān)能力的提高，到2030年靶向治療和免疫治療預(yù)計分別占據(jù)市場的47.1和39.4。中國抗腫瘤藥物市場按照治療方式拆分，2021VS2030E7.1%32.5%202160.4%39.4%7.1%32.5%202160.4%39.4%47.1%203013.6%靶向藥物腫瘤免疫治療藥物? 腫瘤免疫療法發(fā)展與分類免疫療法由于其療效顯著、靶向性等優(yōu)勢為腫瘤治療帶來希望，在發(fā)展過程中其也面臨了諸多挑戰(zhàn)，隨著腫瘤微環(huán)境的深入探索，腫瘤免疫療法在不斷進(jìn)步腫瘤免疫療法的發(fā)展歷程IFN-α被批準(zhǔn)用

日本TasuuHunjo教授首次發(fā)現(xiàn)PD-

第一款靶向CTLA-4的抗體Ipilimumab獲FDA

諾華的Kymriah獲得FDA批準(zhǔn)，成為全球首款CAR-T產(chǎn)品 2021第一三共Delytact1893

免疫療法1986

1987

11992

2004全球第一款OV

2010

批準(zhǔn)上市，用于治療黑色素瘤20112014

2017

2018Opdivo和Keytruda獲NMPA批準(zhǔn)在中國上市

在日本獲批上市，治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注美國骨科醫(yī)生WilliamColey發(fā)現(xiàn)術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，揭開腫瘤免疫療法序幕

PiereGoldstin首次發(fā)現(xiàn)CTLA-4，后被證實抑制CTLA-4可幫助釋放免疫系統(tǒng)的殺傷能力

產(chǎn)品Rigvir于拉脫維亞上市，用于治療黑色素瘤

FDA批準(zhǔn)首款治療性腫瘤疫苗Provenge，用于治療前列腺癌

BMS的Opdivo獲FDA批準(zhǔn)上市，為全球首款上市PD-1抗體；同年，默沙東的Keytruda也獲批上市

射液相繼獲NMPA批準(zhǔn)上市，中國CAR-T治療迎來商業(yè)化階段腫瘤免疫治療各分類的優(yōu)劣勢對比概述優(yōu)勢劣勢免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗體檢查點(diǎn)單克隆抗體和雙特異性抗體通過干擾癌細(xì)胞避免免疫系統(tǒng)攻擊，以幫助免疫系統(tǒng)更有效的抗擊癌癥細(xì)胞。阻斷通路并刺激免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號傳導(dǎo)以減少癌細(xì)胞免疫逃逸過敏反應(yīng)和副作用治療后復(fù)發(fā)率高由于抗原表達(dá)缺失和抗體敏感性的差異，對某些患者的影響有限細(xì)胞免疫療法一種將體內(nèi)承擔(dān)免疫功能的細(xì)胞移至體外大量增殖并提高其免疫力，然后再將其重新重新輸回患者體內(nèi)，借助增強(qiáng)的免疫細(xì)胞功能以對抗癌細(xì)胞的治療方法。CAR-T治療在臨床試驗中顯示出有顯著性差異的臨床結(jié)果，并且已經(jīng)有多款產(chǎn)品上市副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合征以及神經(jīng)毒性對于實體瘤治療還處于臨床開發(fā)中溶瘤病毒溶瘤病毒可以在癌細(xì)胞中復(fù)制，但不能在正常細(xì)胞中復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤腫塊的溶解，并且可以通過增強(qiáng)抗原釋放/識別和隨后的免疫激活來刺激免疫系統(tǒng)，以減弱惡性細(xì)胞的免疫逃避性。經(jīng)過基因編輯/基因工程改造的溶瘤病毒可以特異性識別腫瘤，從而增加有效性，減少副作用配合化療或者免疫類藥物可提升有效率，給藥途徑拓展進(jìn)一步增加臨床應(yīng)用細(xì)胞因子細(xì)胞因子是調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞擴(kuò)增、活化和存活的蛋白質(zhì)。它們促進(jìn)T細(xì)胞，B細(xì)胞和NK細(xì)胞增殖和功能，從而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。細(xì)胞因子能抑制腫瘤細(xì)胞的生長，顯著延長患者壽命缺乏特異性，毒性可導(dǎo)致自身免疫或組織損傷治療性癌癥疫苗旨在刺激增強(qiáng)患者自身針對腫瘤抗原的免疫系統(tǒng)。通過觸發(fā)免疫系統(tǒng)，治療性疫苗可以激發(fā)持久的抗腫瘤反應(yīng)，從而清除腫瘤細(xì)胞并提高生存率。副作用輕微，少數(shù)患者可能有嚴(yán)重的癥狀，如呼吸問題和高血壓治療效果有限《中國溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》|2023第二章溶瘤病毒療法概覽110211溶瘤病毒療法概覽溶瘤病毒治療腫瘤具有殺傷效率高、靶向性好、安全性高、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，溶瘤病毒療法已經(jīng)成為腫瘤治療研究領(lǐng)域的新熱點(diǎn)溶瘤病毒療法概覽溶瘤病毒是具有復(fù)制能力且可分解破壞腫瘤的一類病毒，利用病毒對腫瘤細(xì)胞的特異性選擇，在不殺傷正常細(xì)胞的情況下，選擇性地感染腫瘤組織并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，最終讓腫瘤細(xì)胞裂解，溶瘤后釋放的子代病毒繼續(xù)感染鄰近的腫瘤細(xì)胞。同時，溶瘤細(xì)胞死亡后，腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤相關(guān)抗原，誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，致使未暴露于病毒的遠(yuǎn)處腫瘤消退。目前，溶瘤病毒藥物已在多個實體瘤領(lǐng)域開展臨床試驗，包括黑色素瘤、頭頸部癌、膀胱癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤。溶瘤病毒療法的作用機(jī)制

病毒攻擊其他腫瘤細(xì)胞溶瘤病毒腫瘤細(xì)胞感染腫瘤細(xì)胞裂解溶瘤病毒腫瘤細(xì)胞感染腫瘤細(xì)胞裂解與病毒復(fù)制

以及釋放腫瘤抗原和細(xì)胞因子 腫瘤細(xì)胞碎

T細(xì)胞的激活和產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)

腫瘤細(xì)胞死亡?溶瘤病毒藥物與野生型病毒的區(qū)別溶瘤病毒根據(jù)所采用的毒株類型可以被分為天然病毒株（野生型病毒株）和基因改造病毒株兩類。天然病毒株可以優(yōu)先在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行自然復(fù)制，且對人體無致病性。但天然溶瘤病毒株具有可控性差、殺傷力有限和易被宿主免疫系統(tǒng)清除等局限性，因此目前的應(yīng)用有限。基因改造病毒株是經(jīng)人為基因改造的病毒株，改造方法包括插入腫瘤特異性抗體序列或敲除某致病序列等。其優(yōu)勢在于增強(qiáng)免疫原性的同時，通過使病毒喪失在正常細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的能力從而減弱致病性，避免了病毒引起的全身性免疫應(yīng)答而導(dǎo)致病毒被清除，最終達(dá)到延長病毒作用時間，增強(qiáng)病毒殺傷力的效果。由于溶瘤病毒藥物針對腫瘤特異性進(jìn)行基因改造，病毒只在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而不感染正常細(xì)胞，溶瘤病毒藥物的整體安全性較高。同時，溶瘤病毒藥物的給藥方式通常為局部注射，因此藥物的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生率極低。但是在病毒基因改造過程中，病毒有發(fā)生突變、進(jìn)化和重組的風(fēng)險，故而可能會造成病毒株產(chǎn)生較強(qiáng)毒性。來源：文獻(xiàn)檢索，沙利文分析溶瘤病毒的常見種類溶瘤病毒療法基于病毒的細(xì)胞裂解能力對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，有多種常用病毒并可通過基因編輯技術(shù)進(jìn)行修飾以提高靶向效率溶瘤病毒種類簡介病毒因其天然的細(xì)胞裂解功能，是殺傷腫瘤細(xì)胞的有效選擇。從最初的天然病毒到經(jīng)過基因編輯的病毒，溶瘤病毒的種類也從最初的皰疹病毒發(fā)展到十多種常用的病毒，其中腺病毒以其基因編輯的簡易性和使用的靈活性成為了最為常用的溶瘤病毒。其它常用的病毒包括單純皰疹病毒、痘苗病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒等。溶瘤病毒的種類跨越單鏈到雙鏈，從RNA到DNA，從天然到基因編輯，極大地提升了該療法的在實體瘤臨床治療中的靈活性。主要的溶瘤病毒對比 腺病毒 痘苗病毒 新城疫病毒 皰疹病毒 呼腸孤病毒 柯薩奇病毒基因組雙鏈DNA雙鏈DNA單鏈RNA雙鏈DNA雙鏈RNA單鏈RNA大小70-90nm70-100nm100-500nm150-200nm75nm28nm宿主種類分裂/非分裂細(xì)胞分裂細(xì)胞為主分裂細(xì)胞為主分裂/非分裂細(xì)胞分裂/非分裂細(xì)胞分裂細(xì)胞為主貨物基因容量8kb25kb>10kb30kb--常見基因改造E1敲除；GM-CSF嵌入F14.5L、J2R、A56R刪除；GM-CSF嵌入自然衰減；IL-12嵌入自然衰減；ICP34.5、ICP47敲嵌入--血腦屏障穿越××√×√×感染性滴度1012PFU/ml109PFU/ml108PFU/ml1010PFU/ml109PFU/ml109PFU/ml上市/臨床試驗產(chǎn)品舉例安柯瑞（已上市）Olvi-Vec（臨床III期）MEDI5395（臨床I期）Imlygic（I型，已上市）BS001（II型，臨床III期）Pelareorep（臨床III期）Cavatak（臨床II期）來源：文獻(xiàn)檢索、FDA、NMPA、clinicaltrials，沙利文分析溶瘤病毒療法的發(fā)展歷程溶瘤病毒療法經(jīng)歷了早期對于天然病毒的摸索，后期基因工程技術(shù)的進(jìn)步提升了OV及免疫致敏能力，推動其快速發(fā)展溶瘤病毒療法早期經(jīng)歷了長期探索溶瘤病毒的發(fā)現(xiàn)具有極大的偶然性，早在20世紀(jì)初，醫(yī)生就發(fā)現(xiàn)慢性粒細(xì)胞白血病病人在患上流感類病毒疾病后白血病病情得到緩解，同時期的罹患宮頸癌的病人也因為接種狂犬疫苗，病情得到改善。這些早期的臨床案例為日后溶瘤病毒療法的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。20世紀(jì)中期，伴隨著臨床試驗結(jié)構(gòu)的完善和對腫瘤療法的需求，溶瘤病毒療法的研究進(jìn)入快速發(fā)展階段，20世紀(jì)50到70年代，多個溶瘤病毒療法進(jìn)入臨床試驗，病毒種類包括腺病毒、新城疫病毒、細(xì)小病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒，治療適應(yīng)癥包括宮頸癌、白血病、肉瘤等其它實體瘤。但是局限于天然病毒的致病性、靶向性缺失、弱免疫致敏等缺點(diǎn)，適應(yīng)癥療效一直不佳，因此，在此后的約二十年里溶瘤病毒的研究局限在高校實驗室和少數(shù)具備較高臨床資質(zhì)的醫(yī)院?；蚬こ碳夹g(shù)不斷進(jìn)步為溶瘤病毒療法的發(fā)展提供了廣闊的創(chuàng)新空間1970年代，限制酶、DNA連接酶和凝膠電泳的聯(lián)合發(fā)現(xiàn)使DNA的特定片段能夠從一種環(huán)境移動到另一種環(huán)境，例如將特定基因從染色體剪切到質(zhì)粒上。20世紀(jì)末，對于溶瘤病毒的基因編輯大多停留在使用細(xì)菌或者酵母菌穿梭載體的同源重組技術(shù)上，雖然該技術(shù)效率底下，但特別適合對大型病毒的編輯，例如痘苗病毒和皰疹病毒。新的基因編輯技術(shù)例如鋅指核酸酶（ZFN）技術(shù)、轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶（TALEN）技術(shù)、成簇規(guī)律性間隔的短回文重復(fù)序列（CRISPR）技術(shù)和單堿基編輯（BaseEditing）技術(shù)也逐步運(yùn)用到溶瘤病毒的修飾中?；蚓庉嫷哪康脑谟趯Σ《局虏⌒缘幕蚯贸?，病毒靶向性的提升以及免疫致敏能力的加強(qiáng)，極大地豐富該療法的適應(yīng)癥范圍和使用的靈活性。溶瘤病毒療法的發(fā)展歷程發(fā)展階段發(fā)展階段安進(jìn)生物Imlygic于美國上市，治療黑色素瘤第一三共Delytact在日治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤截至2023.04,全球60種在研溶瘤病毒藥物處于臨床試驗階段病毒首次被發(fā)現(xiàn)有清除血液瘤的作用狂犬病毒疫苗有益于宮頸癌治療多個天然病毒首次用于系統(tǒng)性的臨床試驗首個基因編輯柯瑞被NMPA溶瘤病毒 批準(zhǔn)上市，治ONYX015進(jìn) 療難治性晚期入臨床試驗 鼻咽癌時間1904

1912

2005

2015 2021 至今溶瘤病毒療法的優(yōu)化路徑為了降低病毒毒性并提高安全性、提高腫瘤靶向感染性、增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，目前溶瘤病毒大多經(jīng)過基因改造?早期溶瘤病毒療法的不足，生物技術(shù)的進(jìn)步為溶瘤病毒療法加碼因為技術(shù)的局限性和對人體微觀生物學(xué)了解的不足，早期溶瘤病毒療法大多使用天然病毒，該方法雖然在實體瘤和少量血液瘤的治療中取得了一定的效果，但是其局限性也較為突出。早期溶瘤病毒的不足主要體現(xiàn)在四個方面。第一，天然溶瘤病毒靶向性缺失，造成健康細(xì)胞被感染，副作用較大。第二，天然溶瘤病毒帶有致病因子，特別是可以和宿主染色體結(jié)合的病毒，會帶來長期的隱患。第三，天然溶瘤病毒無法突破免疫抑制的環(huán)境，即使能夠裂解一些腫瘤細(xì)胞，也無法吸引足夠的免疫細(xì)胞到達(dá)患病處。第四，給藥途徑局限于瘤內(nèi)注射，較多適應(yīng)癥無法有效給藥。21世紀(jì)以來，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展和人體生理學(xué)的進(jìn)步，溶瘤病毒療法逐步脫離了天然病毒的局限性，能夠針對適應(yīng)癥調(diào)整溶瘤病毒的基因序列和給藥途徑。溶瘤病毒療法提升方法舉例靶向性

基因修飾的溶瘤病毒可以克服天然溶瘤病毒受體親和力弱、感染效率低以及非特異性感染等問題，能更有效、更安全地靶向感染腫瘤細(xì)胞。武裝在溶瘤病毒體表的抗體可以有效地加強(qiáng)對于癌細(xì)胞的針對性打擊。構(gòu)建結(jié)合單抗的溶瘤病毒：如結(jié)合HER2的單抗的單純皰疹病毒1型能特異識別高表達(dá)HER2胞黏附分子（EpCAM）、癌胚抗原（CEA）等也是被設(shè)計單抗識別的備選蛋白。構(gòu)建結(jié)合雙特異性的T細(xì)胞適配蛋白（BiTE）的溶瘤病毒：EphA2-TEA-VV、EnAdSA-EpCAMBiTET細(xì)胞表面的CD3，也能特異結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，如EphA2、EpCAM，表現(xiàn)出良好的T細(xì)胞活化和抗腫瘤效應(yīng)。安全性

抑制致病基因和在正常細(xì)胞中病毒復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)，可以極大降低其致病性，提高安全性如被FDA批準(zhǔn)用于治療黑色瘤的Imlygic刪除了單純皰疹病毒1型中具有神經(jīng)毒性的ICP34.5和ICP47基因片段有效性

目前增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的3種策略重組表達(dá)活化性配體而促進(jìn)免疫細(xì)胞活化重組表達(dá)免疫刺激性細(xì)胞因子而促進(jìn)免疫細(xì)胞活化和增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)重組表達(dá)趨化因子，招募免疫細(xì)胞，促進(jìn)浸潤給藥方式

多途徑給藥包括靜脈注射為早期無法治療的實體瘤創(chuàng)造機(jī)會BS001治療黑色素瘤Pelareorep治療乳腺癌Tasadenoturev治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤Olvi-Vec治療卵巢癌CG0070治療膀胱癌溶瘤病毒療法的生產(chǎn)工藝溶瘤病毒生產(chǎn)工藝中病毒培養(yǎng)放大及下游純化工藝尤為重要，對于不同病毒種類采用的規(guī)?；囵B(yǎng)、收獲及純化方式存在差異?溶瘤病毒生產(chǎn)工藝簡介溶瘤病毒藥物生產(chǎn)步驟主要包括細(xì)胞培養(yǎng)，病毒的感染復(fù)制及規(guī)?；囵B(yǎng)、病毒收集與純化、質(zhì)量檢測及藥物包裝等。細(xì)胞培養(yǎng)根據(jù)相關(guān)工藝類型可分為加血清工藝、無血清貼壁工藝及無血清懸浮工藝。無血清懸浮培養(yǎng)由于可以避免血清中動物來源成分引入，降低下游純化成本以及易于放大生產(chǎn)等優(yōu)勢，成為生產(chǎn)中使用的重要培養(yǎng)方法。生產(chǎn)中細(xì)胞培養(yǎng)放大工藝尤為重要，微載體生物反應(yīng)器發(fā)展日趨成熟，由于細(xì)胞收獲相對容易等優(yōu)勢已被廣泛使用。對于細(xì)胞裂解型病毒和非細(xì)胞裂解型病毒一般采取不同的病毒收獲方式，收獲病毒后將進(jìn)行下游純化工藝去除雜質(zhì)，常見手段包括核酸酶處理、澄清、超濾濃縮、離子交換填料、分子篩及親和層析等。在最終包裝過程之前會進(jìn)行質(zhì)量分析，對病毒滴度、雜質(zhì)濃度、安全指標(biāo)等進(jìn)行評估，以測試批次質(zhì)量。溶瘤病毒生產(chǎn)主要步驟貼壁培養(yǎng)貼壁培養(yǎng)1細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞/病毒滴度較高，但細(xì)胞培養(yǎng)受到支撐表面面積限制，需要酶處理，工藝放大較為復(fù)雜懸浮培養(yǎng) 容易放大，更加安全，但細(xì)胞需要經(jīng)過長期馴化，難以達(dá)到高密度培養(yǎng)2病毒感染與規(guī)模化培養(yǎng)病毒微載體生物反應(yīng)器表面積/體積（S/V）大，單位體積培養(yǎng)液的用量小，培養(yǎng)基利用率較高而且細(xì)胞的收獲過程相對容易，但剪切力會降低細(xì)胞的活率，微載體與細(xì)胞分離困難普通攪拌式生物反應(yīng)器采購費(fèi)用較低，簡單易操作，使用方便，但剪切力過大，對某些剪切力反應(yīng)明顯的細(xì)胞，會增加培養(yǎng)難度細(xì)胞工廠適合于貼壁細(xì)胞，也可用于懸浮培養(yǎng)，規(guī)模放大不會改變細(xì)胞生長的動力學(xué)條件，其受污染風(fēng)險低，產(chǎn)率高，可降低企業(yè)的質(zhì)控成本和下游純化成本，但對人工操作質(zhì)量要求高，耗時較長3病毒收獲收集上清液收集沉積物細(xì)胞整體收集4病毒純化5質(zhì)量控制與藥物包裝注射溶瘤病毒療法由于病毒獨(dú)特的生物特性，對于實體瘤療效顯著，總體副作用較低，價格較其它創(chuàng)新療法低，為腫瘤患者提供了新的治療選擇溶瘤病毒療法的市場審批規(guī)定溶瘤病毒療法屬于基因治療產(chǎn)品。由于考慮在監(jiān)管過程中基因療法特有的風(fēng)險，基因療法產(chǎn)品在尋求市場批準(zhǔn)時通常面臨額外的監(jiān)管挑戰(zhàn)。用于市場批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法在美國，CBER負(fù)責(zé)人類基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管。在CBER內(nèi)部，對基因治療產(chǎn)品的監(jiān)督受管于OTAT，OTAT也發(fā)布了相應(yīng)的監(jiān)管政策和指導(dǎo)文件。溶瘤病毒療法屬于基因治療產(chǎn)品，受PHS法案第351條規(guī)管，簡稱“351產(chǎn)品”。食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)生物制品評估和研究中心(CBER)“351產(chǎn)品”美國在歐盟，基因療法必須通過EMA集中程序?qū)で笫袌鍪跈?quán)。它們被歸類為受ATMP法規(guī)管轄的高級治療產(chǎn)品。CAT負(fù)責(zé)規(guī)范ATMP的分類，并就基因產(chǎn)物是否應(yīng)被視為ATMP提出建議。歐洲藥品管理局(EMA)人用藥物委員會(CHMP)高級治療產(chǎn)品(ATMP)高級治療產(chǎn)品委員會(CAT)歐盟在中國，溶瘤病毒療法屬于癌癥免疫療法產(chǎn)品，也是基因療法CDE品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則（試行）》。國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)藥物評價中心(CDE)癌癥免疫治療產(chǎn)品生物制品臨床科中國溶瘤病毒療法的治療規(guī)定由于溶瘤病毒療法依賴于活的復(fù)制病毒或減毒病毒，它們?nèi)菀滓鹈庖叻磻?yīng)和毒性，因此它們在開發(fā)和患者使用過程中通常存在挑戰(zhàn)和風(fēng)險。在臨床前、臨床階段和上市后監(jiān)測期間，評估遞送機(jī)制和溶瘤病毒療法本身的安全性尤為重要。美國、歐盟、中國溶瘤病毒療法的監(jiān)管對比針對溶瘤病毒治療的指南臨床前臨床上市后監(jiān)督美國基于病毒或細(xì)菌的基因治動物物種選擇，疾病或損傷的模療和溶瘤產(chǎn)品的脫落研究型；概念驗證研究、毒理學(xué)、的設(shè)計和分析 品運(yùn)輸考慮、GLP、動物替換等問題應(yīng)詳細(xì)且合理非常謹(jǐn)慎應(yīng)持續(xù)監(jiān)測免疫原性、脫落、克隆生長研究脫落研究應(yīng)作為常規(guī)進(jìn)行。應(yīng)密切監(jiān)測延遲的不良反應(yīng)歐盟還應(yīng)進(jìn)行額外的臨床前研究，例ICH考慮因素–溶瘤病毒 如種系傳播、免疫原性和免疫毒風(fēng)險以及脫落研究等具有預(yù)先存在的免疫力的數(shù)據(jù)幾乎與FDA規(guī)定相同中國《溶瘤病毒療法臨床試驗 動物物種選擇，毒理學(xué)、病毒設(shè)計指南（試行》 源、病毒機(jī)制和毒力應(yīng)詳細(xì)說《溶瘤病毒產(chǎn)品藥物研究 并證明其合理性。還應(yīng)全面評與評價技術(shù)指南（試行》先前有關(guān)該病毒的臨床數(shù)據(jù)測病毒再激活的可能性脫落研究應(yīng)作為常規(guī)進(jìn)行。應(yīng)嚴(yán)格控制潛在毒性、傳染性和致病性的風(fēng)險?！吨袊芰霾《井a(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》|2023第三章180318? 截至目前，4款溶瘤病毒藥物獲批上市，60種在研藥物處于臨床實驗階段，其中6物處于臨床III期全球已上市的溶瘤藥物Delytact?Imlygic?Rigvir?安柯瑞?通用名稱teserpaturevTalimogeneLaherparepvecECHO–7重組人5型腺病毒公司第一三共安進(jìn)SiaLatima三維生物首次批準(zhǔn)日期2021-062015-102004-042006-01首次批準(zhǔn)國家日本美國拉脫維亞(已退市)中國病毒類型單純皰疹病毒單純皰疹病毒?？刹《鞠俨《具m應(yīng)癥&治療方式惡性膠質(zhì)瘤（單藥）黑色素瘤（單藥）黑色素瘤（單藥）鼻咽癌（與化療聯(lián)用）全球處于臨床III期的在研管線，以全球最高狀態(tài)統(tǒng)計BS001 Olvi-Vec CG0070

Aglatimagene besadenovec原研公司

濱會生物

Genelux

CGOncology

SillaJen

CandelTherapeutics

Oncolytics病毒類型

單純皰疹病毒

痘苗病毒

腺病毒

痘苗病毒

腺病毒

呼腸孤病毒治療方式

單藥/聯(lián)藥 單藥

單藥/聯(lián)藥

單藥/聯(lián)藥 聯(lián)藥

單藥/聯(lián)藥給藥途徑

瘤內(nèi)注射

靜脈注射

膀胱內(nèi)注射

瘤內(nèi)注射

瘤內(nèi)注射

靜脈注射黑色素瘤、膀胱癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、肺癌、肝癌、

黑色素瘤、軟組織

非小細(xì)胞肺癌、膠

黑色素瘤、髓母細(xì)胞瘤、骨肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、輸卵軟組織肉瘤、腹膜癌、膠質(zhì)瘤、胰腺肉瘤、結(jié)直腸癌、

惡性胸腔積液、小

膀胱癌、尿路上皮

肉瘤、腎細(xì)胞癌、

質(zhì)瘤、胰腺癌、惡

癌、肛門癌、結(jié)直適應(yīng)癥

淋巴瘤、消化道癌、細(xì)胞肺癌、實體瘤、癌

肝細(xì)胞癌、肝癌、

性胸腔積液、室管

腸癌、橫紋肌肉瘤、實體瘤、頭頸癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

頭頸癌、卵巢透明細(xì)胞癌、卵巢癌

結(jié)直腸癌、實體瘤、膜瘤、前列腺癌乳腺癌

星形細(xì)胞瘤、實體瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、去勢抵抗性前列腺癌、卵巢上皮癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤注釋1：適應(yīng)癥為該在研藥物開展臨床試驗的適應(yīng)癥，并非所有適應(yīng)癥開展的臨床試驗均處于臨床III期來源：FDA、NMPA、CDE、clinicaltrials（統(tǒng)計截至2023.04），沙利文分析鼻咽癌是多發(fā)于亞洲的惡性腫瘤，傳統(tǒng)療法對于中晚期及復(fù)發(fā)患者預(yù)后不理想，OV的上市為這類患者帶來了創(chuàng)新療法鼻咽癌概覽鼻咽癌是多發(fā)于鼻咽腔或上咽喉部的實體瘤，是全球最為常見的頭頸部腫瘤之一，全球發(fā)病率約為1/10萬人。在亞洲某些地區(qū)和中國南部的廣東省和香港，該腫瘤最為常見，發(fā)病率可達(dá)80~100/10萬人，因此現(xiàn)階段主流意見認(rèn)為該腫瘤和遺傳有較大關(guān)聯(lián)。除了遺傳外，EB病毒感染、不良飲食習(xí)慣都是其危險因素。鼻咽癌的診斷通常包括臨床表現(xiàn)、活體檢驗和影像診斷。鼻咽癌大多數(shù)情況下不適合手術(shù)切除，早期根治依賴全身或局部放療，配合后期化療等治療手段5年生存率超80，是預(yù)期較好的實體瘤之一。中晚期患者和復(fù)發(fā)患者因為分型復(fù)雜和轉(zhuǎn)移率高，即使聯(lián)合化療或EGFR單抗，療效差異性也較大，總體預(yù)期不理想、總體生存率較低，而溶瘤病毒為這類患者提供了新療法。安柯瑞簡介安柯瑞是由上海三維生物研發(fā)，于2006年獲NMPA批準(zhǔn)在中國上市。對常規(guī)放療或放療加化療治療無效，并以5-FU、順鉑化療方案進(jìn)行姑息治療的晚期鼻咽癌患者可用安柯瑞與前述化療方案聯(lián)合使用，目前國內(nèi)單劑零售價為3,690人民幣。治療原理：安柯瑞是一款基于安柯瑞是利用基因工程技術(shù)對人5型腺病毒（Ad5）進(jìn)行基因重組而得到的一種溶瘤腺病毒藥物。其機(jī)理如下：1）利用腫瘤細(xì)胞p53基因突變或p53蛋白信號通路異常而達(dá)到特異性感染和裂解腫瘤細(xì)胞。2）安柯瑞在正常細(xì)胞中沒有E1B蛋白的協(xié)助不能完成出核，病毒復(fù)制受限；由于腫瘤細(xì)胞核孔變大、核膜不完整等，可以彌補(bǔ)E1B蛋白的作用，安柯瑞在腫瘤細(xì)胞內(nèi)晚期mRNA出核不受影響。3）溶瘤病毒裂解腫瘤細(xì)胞之后，可以釋放病毒抗原、腫瘤新抗原以及腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境，刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。安柯瑞可以殺傷腫瘤細(xì)胞，而不損害正常細(xì)胞。安柯瑞治療復(fù)發(fā)鼻咽癌的原理11E1b基因從腺病毒內(nèi)敲除2咽喉部腫瘤直接注射3E1b缺失加速細(xì)胞裂解釋放抗原和病毒致敏免疫細(xì)胞病毒抗原病毒抗原癌細(xì)胞Imlygic黑色素瘤是全球最為常見的實體瘤，也是發(fā)展中國家致死率最高的腫瘤之一，OV的發(fā)展為其開拓了治療路徑黑色素瘤概覽黑色素瘤是由人體表皮黑色素細(xì)胞異常增殖而來，是最為常見的惡性實體瘤之一，2021年，全球黑色素瘤病例數(shù)約為33.0萬例，中國的黑色素瘤病例數(shù)約為7,900例。因早期篩查不足，我國大多患者為中晚期，5年綜合生存率不足50。黑色素瘤的主要誘因為紫外輻射，患者通常長期無保護(hù)的在日照下工作或使用美黑機(jī)。黑色素瘤的診斷通常是組織活體檢查。黑色素瘤與其他實體瘤在治療路徑上相似，因為直接化療效果甚微，絕大多數(shù)早中期患者會選擇手術(shù)切除，術(shù)后輔助治療包括化療和含抗PD-1或抗CTLA-4的抑制劑的免疫療法。早期患者術(shù)后預(yù)期較好，中晚期患者手術(shù)風(fēng)險大、療效不理想、總體生存率較低，存在復(fù)發(fā)后面臨無藥可用或治療效果欠佳的問題。Imlygic簡介Imlygic是由安進(jìn)開發(fā)的一款針對局部不可切除的黑色素瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品，于2015年10月被FDA批準(zhǔn)在美國上市。單次定價約為6.5萬美金?；颊邇H需使用幾次或至黑色素瘤完全消失，不需長期用藥，但其上市后銷量平平，再加上關(guān)鍵專利于2022年3月到期，未來預(yù)期類似藥會在需求更大的中國和印度市場發(fā)揮其可代替手術(shù)的作用。治療原理：Imlygic是一個基于單純皰疹病毒的注射型基因藥物，它能夠引起局部炎癥，導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡。同時它所表達(dá)的人類GM-CSF蛋白能夠有效的聚集樹突狀細(xì)胞，從而增加抗原遞呈，以引起周邊CD4+、CD8+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，繼而對腫瘤細(xì)胞起到破壞的作用，形成了一個消滅癌細(xì)胞的正循環(huán)，達(dá)到一次或少次用藥即治愈的效果。Imlygic治療復(fù)發(fā)黑色素瘤的原理11藥物腫瘤直接注射2病毒破壞癌細(xì)胞釋放抗原3樹突狀細(xì)胞-遞呈抗原4T細(xì)胞免疫反應(yīng)消滅癌細(xì)胞T細(xì)胞T細(xì)胞病毒抗原皮膚癌細(xì)胞癌細(xì)胞Delytact神經(jīng)膠質(zhì)瘤是死亡率最高的腫瘤之一，患者通常局限于手術(shù)治療，OV療法為中晚期患者帶來了希望神經(jīng)膠質(zhì)瘤概覽神經(jīng)膠質(zhì)瘤是死亡率最高的腫瘤之一，是一種最為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其特點(diǎn)為分型眾多，治療困難，多發(fā)于白人，亞洲人和非洲人群中發(fā)病率則較為低。神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病和多種原因相關(guān)包括腫瘤起源、家族遺傳、病毒感染、生化環(huán)境、不良飲食習(xí)慣以及電磁輻射等。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷通常依靠神經(jīng)影像學(xué)檢查，神經(jīng)膠質(zhì)瘤主要治療手段為手術(shù)切除，但是手術(shù)風(fēng)險較大，特別是位于控制運(yùn)動和語言腦葉的腫瘤，切除不當(dāng)會導(dǎo)致患者的終身殘疾，如果切除不完全則可能需要二次開顱手術(shù)。其次術(shù)后顱內(nèi)壓力可能會升高，需做分流術(shù)。除了手術(shù)切除外，放射治療和化療也可作為次要治療手段，但是放療療效根據(jù)分型不同差異性大，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療則需要考慮血腦屏障，極大的限制了可使用的化藥類型，體現(xiàn)患者治療選擇的局限性，因此眾多藥企都對該適應(yīng)癥做出創(chuàng)新療法布局。Delytact簡介Delytact是由日本第一三共和東京大學(xué)聯(lián)合開發(fā)的一款針對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品，于2021年6月在日本獲條件性批準(zhǔn)上市，成為全球首款針對腦部腫瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品，定價約為1.25萬美元。根據(jù)其II期臨床中期結(jié)果顯示，13例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的1年生存率達(dá)到92.3，僅有兩名患者有嚴(yán)重不良反應(yīng)，均為2級發(fā)熱。治療原理：Delytact是一款基于第三代單純皰疹病毒的注射型基因藥物，通過基因工程的手段研究人員敲除了γ34.5、ICP6、α47基因，這些敲除減弱了病毒性、加強(qiáng)了靶向性、增強(qiáng)了病毒復(fù)制率，對溶瘤病毒的功能性和安全性有了飛躍性的提高。Delytact治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的原理1敲除γ34.5基因-減弱毒性1

2敲除ICP6基因–加強(qiáng)靶向性2

3敲除α47基因–增強(qiáng)病毒復(fù)制效率3受毒性影響 無毒性影響? 全球在研溶瘤病毒藥物病毒種類呈現(xiàn)多樣化，主要針對黑色素瘤進(jìn)行開發(fā)，中國在研溶瘤病毒藥物病毒種類較全球少，預(yù)計未來病毒種類將不斷拓展?全球在研溶瘤病毒藥物病毒種類多樣，中國在研溶瘤病毒藥物以單純皰疹病毒為主截至2023年4月，全球60種溶瘤病毒藥物已處于臨床試驗階段，其中17種藥物在中國開展臨床試驗。全球在研溶瘤病毒藥物中，病毒種類多樣，以腺病毒、單純皰疹病毒、痘苗病毒為主，還包括水皰性口炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒塞內(nèi)卡谷病毒、細(xì)小病毒、M1病毒流感病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、流感病毒等。中國在研溶瘤病毒藥物病毒種類較全球少，單純皰疹病毒的占比超過一半(53)。此外，中國臨床試驗中還包括腺病毒、痘苗病毒及呼腸孤病毒。全球及中國在研溶瘤病毒藥物，按病毒種類拆分按藥品品種統(tǒng)計

全球 中321 11 1111111腺病毒 單純疹病

痘苗病毒

水皰性口炎病毒

脊髓灰質(zhì)炎病毒

呼腸孤病毒

新城疫病毒

細(xì)小病毒塞內(nèi)卡谷病毒

流感病毒柯薩奇病毒

RNA病毒M1病毒?全球及中國在研溶瘤病毒藥物適應(yīng)癥主要為黑色素瘤，同時開展了針對多種實體瘤的臨床應(yīng)用由于溶瘤病毒對于黑色素瘤的療效明顯及技術(shù)較為成熟，并在已上市產(chǎn)品Imlygic治療黑色素瘤的推動下，全球及中國均開展了較多針對黑色素瘤的臨床試驗。此外，全球主要臨床應(yīng)用還包括結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膠質(zhì)瘤、卵巢癌以及其它或多種實體瘤。中國臨床試驗還包括肝細(xì)胞癌、肝癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌、消化道癌、胰腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤以及其它或多種實體瘤。全球及中國在研溶瘤病毒藥物，按適應(yīng)癥拆分按藥品品種統(tǒng)計，存在同一藥物針對多個適應(yīng)癥開展臨床試驗

肝細(xì)胞癌黑色素瘤7結(jié)直腸癌黑色素瘤7結(jié)直腸癌胰腺癌4非小細(xì)全球 4肝細(xì)433膠質(zhì)卵巢癌

黑色素瘤7胞肺癌其他 癌鱗狀細(xì)胞癌

29

4中國 44

肝癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤結(jié)直腸癌乳腺癌多種實體瘤

多種實體瘤

4 胰腺癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤? 全球及中國大部分在研溶瘤病毒藥物仍處于早期研發(fā)階段，全球在研溶瘤病毒藥物的臨床試驗聯(lián)合治療占比近一半，預(yù)計中國臨床試驗中將應(yīng)用更多溶瘤病毒聯(lián)合療法?全球及中國在研溶瘤病毒藥物均主要處于早期階段截至2023年4月，全球60種在研溶瘤病毒藥物開展了222項臨床試驗（按登記號統(tǒng)計），I期占比超過一半，I/II期及II期占比分別為20及25，III期比例較低，僅有3的臨床試驗處于III期。中國17種溶瘤病毒在研藥物開展了38項臨床試驗（按登記號統(tǒng)計），I期占比超過一半，I/II期及II期占比分別為29及13，III期比例較全球高，達(dá)到5，預(yù)計在進(jìn)行的臨床試驗中研發(fā)上市成功的比例也會較高。全球及中國在研溶瘤病毒藥物，按研發(fā)階段拆分按臨床試驗登記號統(tǒng)計3%臨床II期3%臨床II期全球臨床I/II期臨床III期5 臨床II期13中國臨床I期

臨床I期臨床I/II期?全球在研溶瘤病毒藥物的臨床試驗聯(lián)合治療占比近一半，中國現(xiàn)階段多為單藥治療全球在研OV臨床試驗中，聯(lián)合治療占比近一半，達(dá)到42。中國現(xiàn)階段單藥治療占比為87，遠(yuǎn)高于聯(lián)合治療，由于聯(lián)合治療的協(xié)同優(yōu)勢明顯，預(yù)計未來將有更多聯(lián)合治療運(yùn)用于臨床探索中。全球及中國在研溶瘤病毒藥物，按治療方式拆分按臨床試驗登記號統(tǒng)計全球全球中國聯(lián)藥單藥單藥來源：clinicaltrials、CDE(統(tǒng)計截至2023.04)，沙利文分析2424《中國溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》|2023第四章溶瘤病毒聯(lián)合療法250425? 溶瘤病毒療法與化療藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等療法聯(lián)合應(yīng)用時，具有協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步提高腫瘤治療的效果?以溶瘤病毒為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法概述溶瘤病毒聯(lián)合化療或免疫類藥物可提高臨床治療效果，聯(lián)合用藥在臨床開發(fā)中具有重要意義，主要有以下原因：一方面，在于溶瘤病毒能否有效達(dá)到腫瘤細(xì)胞并有效感染，目前在研溶瘤病毒療法主要針對實體瘤，給藥方式多為瘤內(nèi)注射，增加了給藥難度。而對于轉(zhuǎn)移性腫瘤，靜脈注射是較好的選擇，但靜脈注射方式存在一定問題，溶瘤病毒需要克服血液的中和抗體、補(bǔ)體以及血紅細(xì)胞的非特異性結(jié)合等障礙才能到達(dá)病灶，期間可能會有大量的溶瘤病毒被清除。同時，由于血液的稀釋而降低有效感染滴度，腫瘤微環(huán)境的存在又進(jìn)一步增加溶瘤病毒感染難度。另一方面，病毒進(jìn)入人體后，會引起人體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗體來中和病毒并導(dǎo)致抗腫瘤效果降低?；谌芰霾《究鼓[瘤機(jī)制以及上述難題，研究人員發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒聯(lián)合其他治療方式能夠表現(xiàn)出“1+1＞2”的抗腫瘤效果。溶瘤病毒不僅可以作為抗腫瘤的武器，還可以作為激活抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵開關(guān)，促進(jìn)免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，誘導(dǎo)和激發(fā)固有免疫和腫瘤特異性的適應(yīng)性免疫。溶瘤病毒聯(lián)合療法臨床試驗舉例藥物名稱聯(lián)合藥物適應(yīng)癥臨床試驗階段BS001普特利單抗晚期實體瘤I/II期CG0070帕博利珠單抗非肌層浸潤性膀胱癌I期pexastimogenedevacirepvec伊匹木單抗實體瘤I期Pelareorep紫杉醇乳腺癌I期Tasadenoturev帕博利珠單抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤II期RP2納武利尤單抗實體瘤I期RP3納武利尤單抗頭頸部鱗狀細(xì)胞癌II期VG161納武利尤單抗胃食管交界處腺癌I/II期MVR-T3011帕博利珠單抗實體瘤I/II期Telomelysin帕博利珠單抗實體瘤I期Enadenotucirev納武利尤單抗上皮細(xì)胞癌I期Lerapolturev帕博利珠單抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤II期來源：clinicaltrials、CDE(統(tǒng)計截至2023.04)，沙利文分析? 溶瘤病毒聯(lián)合化療化療對實體瘤侵入性不足，療效通常不佳，結(jié)合溶瘤病毒療法可以顯著增強(qiáng)抗腫瘤療效，患者可獲得更大受益?安柯瑞聯(lián)合化療治療頭頸癌安柯瑞作為全球第二款上市的溶瘤病毒藥物，臨床上已開展與多種藥物聯(lián)合治療實體瘤的試驗，其中該藥物與化療治療頭頸癌效果顯著，不僅可直接在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解，還可增加腫瘤細(xì)胞對于放療和化療的敏感性，提高總有效率，而對正常人體細(xì)胞無明顯的細(xì)胞毒作用。溶瘤病毒藥物安柯瑞聯(lián)合化療患者分組 適應(yīng)癥患者分組適應(yīng)癥66名接受安柯瑞和化療的患者和57名接受了化療的患者的數(shù)據(jù)納入分析

無法切除或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的頭頸食管鱗癌的成人，腫瘤需符合注射要求試驗藥物 終點(diǎn)指標(biāo)試驗藥物終點(diǎn)指標(biāo)33

主要終點(diǎn)為客觀有效率包括完全緩解、部分緩解及病情進(jìn)展等，次要終點(diǎn)為腫瘤進(jìn)

化療 安柯瑞+化療展時間

完全緩解

部分緩解?lmlygic聯(lián)合化療治療乳腺癌lmlygic是一款以基因修飾的減毒1型單純皰疹病毒（HSV1）為基礎(chǔ)的溶瘤病毒藥物，最初由BioVex開發(fā)，后于2011年被Amgen公司收購。2015年，lmlygic獲FDA批準(zhǔn)治療術(shù)后復(fù)發(fā)的不可切除的黑色素瘤，目前l(fā)mlygic還有多項II-III期針對黑色素瘤和其他適應(yīng)癥的臨床試驗正在開展。紫杉醇是一種二萜類抗腫瘤藥物，通過作用于微管蛋白抑制細(xì)胞紡錘體的形成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。在黑色素瘤的治療中，紫杉醇與其他藥物的組合常被用于一線治療。在一項II期臨床研究（NCT02779855）中，37位II-III期的三陰乳腺癌（TNBC）患者接受了5次腫瘤內(nèi)的lmlygic+紫杉醇聯(lián)合注射，后又接受阿霉素+環(huán)磷酰胺常規(guī)化療和腫瘤切除手術(shù)。結(jié)果顯示，在完成試驗的32名受試者當(dāng)中，16名患者的殘余病灶評分達(dá)到RCB0，即完全清除；8名患者達(dá)到RCB1，即殘余微小病灶。在后續(xù)平均長達(dá)30個月的隨訪中，僅發(fā)生4例復(fù)發(fā)事件。此外，免疫學(xué)指標(biāo)檢測表明腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞被激活。該實驗結(jié)果表明化療與溶瘤病毒的聯(lián)合治療有助于減少三陰乳腺癌的病灶殘留。來源：文獻(xiàn)檢索，沙利文分析溶瘤病毒誘導(dǎo)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉(zhuǎn)變、改善腫瘤微環(huán)境、重組免疫活化因子的表達(dá)等一定程度上能彌補(bǔ)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的不足聯(lián)合療法當(dāng)前，免疫療法作為腫瘤治療的新興療法，在腫瘤治療中取得了重大進(jìn)步，如PD-1及其配體PD-L1抑制劑。PD-1或PD-L1抑制劑主要被應(yīng)用于“熱腫瘤”治療，即腫瘤細(xì)胞突變數(shù)目多、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）表達(dá)高、PD-L1表達(dá)增加的腫瘤。這一類腫瘤能很好地響應(yīng)PD-1/PD-L1抑制劑，從而使PD-1/PD-L1有效發(fā)揮其抗腫瘤作用。而“冷腫瘤”與之相反，缺少免疫細(xì)胞且難以被浸潤，因此對PD-1/PD-L1抗體治療不敏感，無法獲得良好的抗腫瘤療效。鑒于目前尚未有非常精確的篩選“冷”“熱”腫瘤患者的方法，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”是當(dāng)前抗腫瘤治療的研究熱點(diǎn)之一。溶瘤病毒利用病毒感染腫瘤細(xì)胞以腫瘤增強(qiáng)TILs和PD-L1表達(dá)，可以有效提升PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果。如在一項II期臨床試驗中（NCT03069378），應(yīng)用Imlygic和帕博麗珠單抗作為干預(yù)藥物治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性肉瘤，結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法的實體瘤療效評價新標(biāo)準(zhǔn)制定的24周最佳客觀緩解率（完全和部分緩解）為30，中位緩解持續(xù)時間為56.1周，反映了該聯(lián)合療法更好的抗腫瘤活性和持續(xù)控制疾病能力。治療后IFN-γ水平升高，證明了腫瘤微環(huán)境中治療相關(guān)變化的額外支持證據(jù)。溶瘤病毒+CTLA-4聯(lián)合療法除PD-1/PD-L1抑制劑外，溶瘤病毒聯(lián)合CTLA-4抑制劑在在臨床治療腫瘤疾病也頗有效果。如在一項治療黑色素瘤（晚期/轉(zhuǎn)移）的II期臨床實驗中（NCT01740297），Imlygic+伊匹木單抗聯(lián)合治療組比伊匹木單抗單藥治療組在主要和次要結(jié)果指標(biāo)都有更好的療效。在腫瘤治療中，利用溶瘤病毒調(diào)控腫瘤微環(huán)境，使其產(chǎn)生免疫殺傷機(jī)制，再配合免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，能夠顯著提升抗腫瘤效果。NCT01740297臨床試驗結(jié)果患者入組（N=198）患者入組（N=198）試驗組（N=98）Imlygic+伊匹木單抗對照組（N=100）伊匹木單抗主要終點(diǎn)ORR(客觀緩解率)35.716.6次要終點(diǎn)DRR(持續(xù)反應(yīng)率)33.713mPFS(中位無進(jìn)展生存期)13.5個月6.4個月mDoR(中位緩解持續(xù)時間)69.2個月未達(dá)到5年OS(總生存期)54.748.4DCR(疾病控制率)56.140.0來源：clinicaltrials，文獻(xiàn)檢索，沙利文分析《中國溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》|2023第五章溶瘤病毒藥物市場290529? 全球及中國溶瘤病毒治療藥物市場規(guī)模在技術(shù)創(chuàng)新、政策利好及研發(fā)投入增長的背景下將快速擴(kuò)增?全球溶瘤病毒治療藥物市場市場規(guī)模2021年，全球溶瘤病毒治療藥物市場總額達(dá)到0.6億美元，全球溶瘤病毒治療藥物市場仍保持快速增長，預(yù)計到2025年和2030年，市場總額將分別達(dá)到67.9億美元和247.9億美元，2021-2025年的復(fù)合年增長率為233.2，2025-2030年的復(fù)合年增長率為29.6。全球溶瘤病毒治療藥物市場規(guī)模，2017-2030E十億美元0.1

-5.00.1 0.1 0.0

+233.20.2 0.8

3.1

6.8

+29.614.8

24.82017

2024E

2026E 2027E 2028E

2030E?中國溶瘤病毒治療藥物市場市場規(guī)模2021年，中國溶瘤病毒治療藥物市場總額達(dá)到人民幣0.2億元，中國溶瘤病毒治療藥物市場仍保持快速增長，預(yù)計到2025年和2030年，市場總額將分別達(dá)到69.2億元和338.3億元，2021-2025年的復(fù)合年增長率為327.4，2025-2030年的復(fù)合年增長率為37.4。中國溶瘤病毒治療藥物市場規(guī)模，2017-2030E37.433.837.433.828.522.917.0327.4-11.411.56.90.00.00.00.00.00.00.11.9201720182019202020212022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E? 基因工程技術(shù)進(jìn)步溶瘤病毒是一類天然的或經(jīng)基因工程改造的病毒，可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性復(fù)制，對正常組織影響小。安全性、有效性等因素是腫瘤治療的主要考慮因素，部分溶瘤病毒通過基因改造以進(jìn)一步降低病毒對正常組織的感染，提升溶瘤病毒安全性，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的靶向性并提升病毒的復(fù)制能力，以加強(qiáng)其對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。此外，經(jīng)基因改造的溶瘤病毒可加強(qiáng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對病毒表位的免疫應(yīng)答，以實現(xiàn)大范圍抗腫瘤治療。腫瘤患者人數(shù)增長中國癌癥新發(fā)病例數(shù)整體呈上升趨勢，癌癥新發(fā)病例數(shù)將逐年增加。以2021年新發(fā)病例數(shù)計，在各類高發(fā)病率的癌種當(dāng)中，肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌位居前五。這五類癌癥的發(fā)病率合計占到中國癌癥總體新發(fā)病例數(shù)的50以上。正在開發(fā)的溶瘤病毒藥物的適應(yīng)癥基本上涵蓋了上述高發(fā)病率的癌癥。腫瘤患者人數(shù)的增長推動了對溶瘤病毒藥物的需求。政策利好，我國溶瘤病毒領(lǐng)域已進(jìn)入規(guī)范化發(fā)展階段此前，溶瘤病毒的發(fā)展一度因為對其安全性質(zhì)疑而受挫。但從國家政策層面來看，經(jīng)過十余年的鼓勵與規(guī)范化政策指導(dǎo)，我國溶瘤病毒領(lǐng)域已進(jìn)入規(guī)范化發(fā)展階段。2021年2月，為指導(dǎo)和規(guī)范溶瘤病毒類藥物臨床試驗設(shè)計，CDE頒布《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則（試行）》。2023年2月，為規(guī)范和指導(dǎo)溶瘤病毒產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)、生產(chǎn)和注冊，CDE頒布《溶瘤病毒產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）聯(lián)合療法帶動市場快速發(fā)展溶瘤病毒作為單藥治療時，仍存在一定的局限性。為克服治療局限，溶瘤病毒可開展與放療、化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs)、CAR-T細(xì)胞治療等多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)療效。以ICIs為例，溶瘤病毒可與其聯(lián)合使用，利用ICIs阻斷腫瘤抑制免疫信號，以恢復(fù)提升機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同增強(qiáng)免疫應(yīng)答微環(huán)境，增強(qiáng)療效。聯(lián)合療法現(xiàn)已成為溶瘤病毒療法發(fā)展的新方向，其將帶動溶瘤病毒藥物市場快速發(fā)展。? 更廣泛的適應(yīng)癥目前，已上市的溶瘤病毒產(chǎn)品適應(yīng)癥相對有限，首個獲FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒藥物Imlygic用于治療無法通過手術(shù)切除的皮膚或淋巴結(jié)中的晚期黑色素瘤，首個獲NMPA批準(zhǔn)的溶瘤病毒藥物安柯瑞與化療聯(lián)合使用用于對常規(guī)放療或放療加化療治療無效晚期鼻咽癌。目前，中國各大藥企也在研發(fā)拓展溶瘤病毒藥物的適應(yīng)癥，目前，在中國開展臨床試驗的溶瘤病毒藥物適應(yīng)癥包括黑色素瘤、肝癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌等。隨著對溶瘤病毒研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)成熟以及臨床試驗推進(jìn)，未來溶瘤病毒不斷拓展疾病應(yīng)用領(lǐng)域。與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合療法由于單獨(dú)使用溶瘤病毒的療效有限，與其他抗腫瘤療法（例如化療和放療、小分子療法等）聯(lián)合治療可能會提供更好的結(jié)果，尤其與是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）和過繼性T細(xì)胞療法（ACT)。例如，結(jié)合T細(xì)胞療法，通過輔助T細(xì)胞在局部腫瘤微環(huán)境中的增殖和運(yùn)動達(dá)到更好的療效。免疫檢查點(diǎn)抑制劑完全依賴于腫瘤滲入淋巴細(xì)胞的數(shù)量，溶瘤病毒感染可誘導(dǎo)大量免疫細(xì)胞滲入腫瘤。因此，兩者結(jié)合可以很好地相補(bǔ)并有效提高治療有效率。更多耐藥性解決方案傳統(tǒng)的溶瘤病毒治療認(rèn)為病毒需要選擇性的感染腫瘤細(xì)胞來促使它們釋放腫瘤相關(guān)抗原并增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，推動T細(xì)胞進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞。然而，溶瘤病毒的二次治療會引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致藥物耐受。隨著藥企對導(dǎo)致耐藥性的因素和靶點(diǎn)的認(rèn)識不斷加深，可以利用相關(guān)抑制劑來提高耐藥性，取得更好的效果。給藥途徑多樣化現(xiàn)階段研究中，溶瘤病毒藥物的主要給藥途徑為局部給藥（瘤內(nèi)、腹腔內(nèi)或顱內(nèi)），但局部給藥的方式臨床使用范圍有限，一定程度限制了溶瘤病毒藥物的應(yīng)用。對給藥途徑多樣化的研究，更有利于晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的治療同時降低瘤內(nèi)注射存在的（如靜脈注射）相較于局部給藥更具有臨床應(yīng)用前景和商業(yè)《中國溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》|2023第六章330633? 近年來，醫(yī)藥企業(yè)通過收購、授權(quán)等多種資本交易形式，吸收標(biāo)的公司的先進(jìn)技術(shù)和經(jīng)驗，布局溶瘤病毒賽道溶瘤病毒領(lǐng)域主要的收購、授權(quán)合作案例時間交易公司OV領(lǐng)域公司交易類型交易金額交易描述2022-08華潤生物亦諾微合作/亦諾微與華潤生物在大中華區(qū)合作開發(fā)用于治療以神經(jīng)膠質(zhì)瘤為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品MVR-C52522021-09恒翼生物Genelux授權(quán)/許可首付款：1,100萬美元里程碑付款：1.6億美元Genelux授予恒翼生物Olvi-Vec及其在大中華區(qū)的溶瘤病毒庫的許可，并合作在中國開展Olvi-Vec靜脈給藥方式的2期臨床試驗，以及開發(fā)其他新型溶瘤病毒免疫療法2020-12安斯泰來KaliVirImmunotherapeutics授權(quán)/許可首付款：5,600萬美元里程碑付款：5.78億美元KaliVir與安斯泰來合作研究、開發(fā)和商業(yè)化靜脈注射溶瘤病毒候選產(chǎn)品VET2-L22020-08上海醫(yī)藥亦諾微授權(quán)/許可總價值：11.5億人民幣上海醫(yī)藥獲得亦諾微的溶瘤病毒產(chǎn)品T3011（瘤內(nèi)注射）在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化等權(quán)益2020-07遠(yuǎn)大醫(yī)藥行深生物投資授權(quán)/許可投資額：3,000萬人民幣遠(yuǎn)大醫(yī)藥獲得行深生物的溶瘤病毒產(chǎn)品VSV-GOM的全球開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)益以及行深生物其他產(chǎn)品的優(yōu)先合作權(quán)等2020-01普米斯生物TILTBiotherapeutics授權(quán)/許可/TILT授予普米斯在大中華區(qū)合作開發(fā)與商業(yè)化溶瘤病毒產(chǎn)品TILT-123的權(quán)益2019-11再生元Vyriad投資，期權(quán)/Vyriad和再生元合作研發(fā)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌的溶瘤病毒Voyager-V12019-05阿斯利康Transgene合作，期權(quán)預(yù)付款：1,000萬美元Transgene利用技術(shù)平臺Invir.IO與阿斯利康合作開發(fā)5個臨床前OV藥物2018-07天士力Transgene投資授權(quán)/許可股權(quán)置換：4,800萬美元天士力獲得Transgene開發(fā)的溶瘤病毒產(chǎn)品T601以及乙肝疫苗T101在大中華區(qū)研發(fā)及商業(yè)化的權(quán)益2018-09勃林格殷格翰ViraTherapeutics收購2.1億歐元ViraTherapeutics是一家專注于溶瘤病毒療法研發(fā)的生物制藥公司。該收購為勃林格殷格翰的腫瘤免疫療法提供了聯(lián)用OV的機(jī)會，并積累OV療法技術(shù)經(jīng)驗2017-11阿諾醫(yī)藥OncolyticsBiotech授權(quán)/許可首付款：530萬美元里程碑付款：8,130萬美元阿諾醫(yī)藥獲得Oncolytics公司開發(fā)的溶瘤病毒產(chǎn)品Pelareorep在大中華區(qū)、新加坡和南韓的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益? 中國多家上市公司布局溶瘤病毒賽道，主要布局溶瘤病毒藥物的研發(fā)企業(yè)融資總額較大，得到資本市場的認(rèn)可上市公司布局溶瘤病毒管線匯總公司IPO時間溶瘤病毒相關(guān)管線自研/引進(jìn)全球最高狀態(tài)中國最高狀態(tài)適應(yīng)癥中國在研狀態(tài)樂普生物2022CG0070引進(jìn)臨床III期臨床I期臨床I期:非肌層浸潤性膀胱癌天士力2002重組溶瘤痘苗病毒注射液T601引進(jìn)臨床I/II期臨床I/II期臨床I/II期:消化道癌李氏大藥廠2022pexastimogenedevacirepvec引進(jìn)臨床III期臨床III期臨床III期:肝細(xì)胞癌臨床I/II期:黑色素瘤養(yǎng)生堂(萬泰生物)2020重組人PD-1抗體I型單純皰疹病毒自研臨床I期臨床I期臨床I期:實體瘤、膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、實體瘤腦轉(zhuǎn)移來源：CDE，clinicaltrials（統(tǒng)計截至2023.04），沙利文分析布局溶瘤病毒藥物的研發(fā)企業(yè)融資情況列舉公司成立時間融資最新時間融資輪次融資總額投資方濱會生物20102022B+輪10.59億+人民幣揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)、九州通醫(yī)藥集團(tuán)、德諾資本、湖北高投、MingCapital、龍磐資本、祥峰投資、中金資本、前海母基金、分享投資、亦諾微20152022C+輪未披露大灣區(qū)共同家園發(fā)展基金、OctagonCapital八方資本、招商局資本、高瓴創(chuàng)投、上海生物醫(yī)藥基金、華蓋資本、杏澤資本、同創(chuàng)偉業(yè)、涌鏵投資、勤智資本、泰福資本、薄荷天使基金、力合科創(chuàng)、冪方資本，招商局中國基金復(fù)諾健生物20152021D+輪2.62億+美元國壽大健康基金、磐霖資本、乾和投資、中信建投、深創(chuàng)投、領(lǐng)道資本光遠(yuǎn)資本、金浦投資、中國國有企業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整基金、曉溪控股、KoreaInvestmentPartners、鼎暉投資、健壹資本、復(fù)容投資、PurityStar、仙瞳資本、博潤投資阿諾醫(yī)藥20162021D輪2.5億+美元國投招商、泰格醫(yī)藥、聯(lián)想之星、藥明生物、勤智資本、航天科工投資國聯(lián)投資、天鴿互動、ATCGHoldings、銳合資本、盛鑫創(chuàng)投、浦信睿遠(yuǎn)、工銀資管全球、盈科資本、雅惠投資、元明資本、德同資本、經(jīng)緯創(chuàng)投普米斯20182021B輪億+人民幣IDG資本、同創(chuàng)偉業(yè)、CPE源峰、GeneralAtlantic、弘暉資本、聯(lián)新資本昆侖資本、拾玉資本、華金投資、翰頤資本、珠?？苿?chuàng)投恒翼生物20182021C+輪未披露紅杉資本中國、粵民投、啟明創(chuàng)投、云鋒基金、雙湖資本、盈科資本、博遠(yuǎn)資本、蘇州胡楊林資本、國方資本、聚明創(chuàng)投、春風(fēng)創(chuàng)投、泰格醫(yī)藥、泰福資本注釋1：融資總額按公開披露統(tǒng)計《中國溶瘤病毒產(chǎn)業(yè)發(fā)展藍(lán)皮書》|2023第七章360736? ?公司簡介——濱會生物濱會生物于2010年成立，由唯一獲得美國FDA批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒T-VEC原研團(tuán)隊主要成員劉濱磊博士創(chuàng)辦，是一家專業(yè)從事生物新藥研發(fā)、生產(chǎn)和技術(shù)服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)。公司建立了擁有自主知識產(chǎn)權(quán)、行業(yè)領(lǐng)先的溶瘤病毒（oHSV2）免疫治療平臺，與核酸藥物、蛋白藥物及細(xì)胞治療多平臺協(xié)同開發(fā)Ⅰ類生物新藥。公司主打溶瘤病毒產(chǎn)品BS001（OH2）注射液先后獲得NMPA和FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗，成為全球首個以Ⅱ型單純皰疹病毒為載體進(jìn)入臨床研究的溶瘤病毒。同時，BS001被CDE納入突破性治療品種，并獲得FDA孤兒藥認(rèn)定以及快速通道資格。公司建立了NMPA和FDA認(rèn)可的生產(chǎn)工藝，產(chǎn)研一體化可充分滿足臨床研究和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，已成為腫瘤免疫治療多平臺技術(shù)協(xié)同探索的行業(yè)先鋒。）全閉環(huán)產(chǎn)學(xué)研一體化平臺）中國唯一一個實現(xiàn)全閉環(huán)開發(fā)和生產(chǎn)溶瘤病毒（oHSV2)候選藥物的企業(yè)POC（ProofofConcept）CMC（Chemistry,ManufacturingandControls）ClinicalTrialAPI（ActivePharmaceuticalIngredient評估候選藥物的安全性、藥效性和可行性機(jī)制研究概念驗證開發(fā)安全有效、質(zhì)量可控的候選藥物基因克隆和表達(dá)細(xì)胞培養(yǎng)、分離和純化工藝開發(fā)和優(yōu)化完整質(zhì)量管理體系藥品臨床試驗及注冊申報技術(shù)服務(wù)臨床試驗方案設(shè)計臨床試驗管理數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析IND和按照國家法規(guī)要求和藥典規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥物原料和中間體制備藥物制劑制備藥品包裝和貯存藥品質(zhì)量管理體系藥品銷售和分銷?實現(xiàn)產(chǎn)能8,800pcs/batch（E7）；88,000pcs/batch（E6）?研發(fā)和生產(chǎn)成本可控濱會生物的核心技術(shù)團(tuán)隊創(chuàng)始人&

教育背景南安普敦大學(xué)博士/博士后職業(yè)經(jīng)歷2000-2009年就職于英國BIOVEX生物制藥公司歷任資深科學(xué)家、分子生物學(xué)首席科學(xué)家、T-VEC(lmlygic)原研團(tuán)隊主要成員BIOVEX的T-VEC被Amgen以10億美金收購，2015年和2016年分別獲得美國FDA和歐盟EMA批準(zhǔn)，成為首個歐美上市的溶瘤病毒藥物帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊搭建溶瘤II型單純皰疹病毒平臺，承擔(dān)了國家重大新藥創(chuàng)制、863、973、國家創(chuàng)新基金等多項國家科技計劃項目發(fā)表論文40余篇，專利授權(quán)多項? 濱會生物的4大技術(shù)服務(wù)平臺 、、。細(xì)胞治療平臺在研療法包括溶瘤病毒激活的免疫細(xì)胞治療技術(shù)（VAK）和雙特異性抗體（Bat-T）。除滿足自身研發(fā)需求外，濱會生物可提供包括針對T細(xì)胞、DC細(xì)胞等細(xì)胞治療的臨床前及臨床研究的全流程設(shè)計。同時，能夠提供符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的中試規(guī)模潔凈間的咨詢設(shè)計服務(wù)。細(xì)胞治療平臺蛋白藥物平臺可對外提供小分蛋白藥物平臺核酸藥物平臺（BH-RACE平臺擁有四大顯著特點(diǎn)：快速、易于放大、無帽和成本低。依托BH-RACE平臺，濱會生物可對外提供包括質(zhì)粒制備、mRNA體外轉(zhuǎn)錄、mRNA/DNA純化、脂質(zhì)體制備、mRNA/DNA包封、灌裝及相關(guān)質(zhì)控等服務(wù)，同時，提供包封儀器及部分核酸原料供應(yīng)，有力滿足客戶研究級、GMP級對mRNA疫苗/藥物的高質(zhì)量需求核酸藥物平臺濱會生物搭建了成熟的病毒載體平臺，研發(fā)的首款產(chǎn)品BS001是國內(nèi)首個以Ⅱ型單純皰疹病毒為載體進(jìn)入臨床研究的溶瘤病毒。除滿足自身研發(fā)需求外，濱會生物通過該平臺可對外提供單純皰疹病毒、腺病毒、痘病毒慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等多種病毒載體的研發(fā)與生產(chǎn)服務(wù)，幫助客戶加快研發(fā)進(jìn)程、降低生產(chǎn)成本。病毒載體平臺濱會生物溶瘤病毒產(chǎn)品管線候選藥物適應(yīng)癥臨床前研究IND臨床I期臨床II期臨床III期BS001中國臨床黑色素瘤結(jié)直腸癌膠質(zhì)母細(xì)胞瘤肉瘤其他癌腫BS001美國臨床黑色素瘤等多種實體瘤BS001聯(lián)合PD-1/PD-L1中國臨床黑色素瘤肝癌胃腸道腫瘤BS006中國臨床多種實體瘤（IIT）BS006美國臨床多種實體瘤?公司簡介——亦諾微亦諾微醫(yī)藥是一家專注于研發(fā)合成生物載體遞送平臺的技術(shù)型公司。公司建設(shè)了集完整的科學(xué)邏輯、OVPENS（OpenVectorPotent,EnablingNovel&Safe）平臺，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展出溶瘤病毒、腫瘤疫苗、生物工程化外泌體等三大子平臺，用于支持BestinClass的單藥管線與聯(lián)合用藥的早期研發(fā)，臨床研究及商業(yè)化合作進(jìn)程，滿足腫瘤與非腫瘤領(lǐng)域的臨床需求。亦諾微的發(fā)展及融資歷程發(fā)展歷程發(fā)展歷程6月首次提交申請

MVRT3011架構(gòu)建完成符合GMP準(zhǔn)的CMC研究

MVR-T3011IT中國IND批準(zhǔn)澳大利亞OGTR床許可證批準(zhǔn)

MVR-T3011IT臨床I期FPIMVR-T3011國IND許可MVR-T3011IT臨床I期FPIMVR-T3011IT大中上海醫(yī)藥

MVR-T3011IT臨床II期FPIMVR-T3011IT臨床II期FPI中試生產(chǎn)線（深圳正式投產(chǎn)MVR-T3011IV中國IND批準(zhǔn)MVR-C5252國IND許可MVR-T3011IV國臨床I期FPI

MVR-T3011IV國臨床I期FPI在美國與羅氏開發(fā)MVR-T3011IT和MEK抑制劑聯(lián)合療法MVR-C5252（針對腦膠質(zhì)瘤）FDA“孤兒藥”認(rèn)定2019.012020.062020.092021.012022.102015-20162019.012020.062020.092021.012022.10

2017-2018

2019

2020

2021

2022C+輪C+輪C輪B+輪B輪未披露A+輪未披露A輪1,000萬美元融資歷程2016.095,800萬美元1,500萬美元投資方? 亦諾微OVPENS新藥研發(fā)平臺介紹多種載體多種載體利用病毒及非病毒載體的遞送能力安全第一對天然載體進(jìn)行改造，優(yōu)化安全性自主創(chuàng)新通過創(chuàng)新性改良、應(yīng)用及聯(lián)用，打造開創(chuàng)式載體平臺賦能聯(lián)用增進(jìn)其他治療藥物的療效強(qiáng)大藥效開發(fā)具有卓越效力的新型載體亦諾微的研發(fā)管線產(chǎn)品適應(yīng)癥藥物發(fā)現(xiàn)臨床前INDI期IIa期IIb/III期BLA合作伙伴權(quán)益地區(qū)溶瘤病毒MVR-T3011IT頭頸癌、肉瘤美國臨床IIa期MVR-T3011ITcomboMEKi頭頸癌、肉瘤中國臨床IIa期大中華區(qū)MVR-T3011IT黑色素瘤美國國臨床IIa期MVR-T3011IV結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌美國臨床I期MVR-T3011IV結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌中國臨床I期MVR-T3011IP膀胱癌、惡性胸腹水IND準(zhǔn)備MVR-C5252膠質(zhì)母細(xì)胞瘤美國INDMVR-C5252膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中國INDMVR-T7seriesCD19/BCMA/Trop-2/HER2CAR-T/BiTE/ADC聯(lián)用腫瘤疫苗MVR-V01KRAS突變腫瘤MVR-V02病毒相關(guān)腫瘤外泌體MVR-EX101糖尿病足潰瘍MVR-EX102肺纖維化MVR-EX103衰老、皺紋、皮膚擴(kuò)張紋MVR-EX104脫發(fā)MVR-EX105神經(jīng)退行性疾病MVR-EX106呼吸系統(tǒng)疾病預(yù)防?公司簡介——康萬達(dá)公司自2016年開始致力于自主研發(fā)，獲晨興創(chuàng)投、華潤集團(tuán)、貝達(dá)產(chǎn)業(yè)基金等戰(zhàn)略資本助力，集結(jié)了一支擁有國際研發(fā)經(jīng)驗的全流程新藥創(chuàng)制團(tuán)隊，打造三種新型溶瘤病毒藥物開發(fā)核心技術(shù)平臺，包括痘苗病毒、腺病毒和單純皰疹病毒，平臺擁有清晰的自主知識產(chǎn)權(quán)及新一代溶瘤病毒項目管線。此外，康萬達(dá)還建立了系統(tǒng)免疫療