抗精神失常藥(2011樂)1

第14章抗精神失常藥DrugsUsedforTreatmentofPsychiatricDisorders藥理學教研室張新樂藥理學精神失常(psychiatricdisorders)

是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現為情感、思維和行為異常精神失常精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥第一節(jié)抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥也用于其他精神失常的躁狂癥狀精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協調，精神活動與現實脫離為特征的常見精神病。Ⅰ型Ⅱ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）對Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無效分為兩型：精神分裂癥

是以思維、情感、行為之間不協調，精神活動與現實脫離為特征的常見精神病。分為兩型：Ⅰ型Ⅱ型陽性癥狀為主（幻覺、妄想）陰性癥狀為主（情感淡漠，主動性缺乏）對Ⅰ型療效好，Ⅱ型療效差/無效常用抗精神失常藥物碳酸鋰*米帕明*氟西汀*苯二氮類丁螺環(huán)酮吩噻嗪類氯丙嗪*硫雜蒽類氯普噻噸其它類五氟利多丁酰苯類氟哌啶醇抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥腦內DA系統(tǒng)功能亢進

GABA神經元的退變NA功能的不足腦內5-HT能系統(tǒng)功能的缺損興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下精神分裂癥的病因學說中樞多巴胺系統(tǒng)與行為活動有關調控下丘腦內分泌激素錐體外系精神、情緒、*腦內DA能神經通路及其作用結節(jié)-漏斗通路與中腦-邊緣通路

中腦-皮質通路有關黑質-紋狀體通路與運動有關*延腦催吐化學感受區(qū)*下丘腦體溫調節(jié)中樞D1樣受體家族:(D1、D5)激動外周D1樣受體：心肌收縮↑、血管舒張激動中樞D1樣受體：作用復雜，也可能與精神病發(fā)病有關D2樣受體家族:(D2、D3、D4)激動中樞D2樣受體→精神失常DA受體分型氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）化學結構分類吩噻嗪類抗精神病藥氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）中樞神經系統(tǒng)

阻斷DA受體安定鎮(zhèn)靜和抗精神病作用中腦藥理作用（1）抗精神病作用（神經安定作用）機理：主要通過阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質系統(tǒng)的DA受體而發(fā)揮抗精神病作用。氯丙嗪與中樞抑制藥合用時，后者應適當減量中樞神經系統(tǒng)氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）中樞神經系統(tǒng)

阻斷DA受體安定鎮(zhèn)靜和抗精神病作用中腦鎮(zhèn)吐（小劑量、大劑量）延腦藥理作用（2）鎮(zhèn)吐作用小劑量阻斷延腦催吐化學感受區(qū)DA受體大劑量直接抑制嘔吐中樞中樞神經系統(tǒng)氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）中樞神經系統(tǒng)

阻斷DA受體安定鎮(zhèn)靜和抗精神病作用中腦鎮(zhèn)吐（小劑量、大劑量）延腦體溫調節(jié)下丘腦藥理作用氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）中樞神經系統(tǒng)

阻斷DA受體體溫調節(jié)下丘腦藥理作用（3）對體溫調節(jié)的作用降溫特點：不但降低發(fā)熱者體溫，還能降低正常人體溫（注意與解熱鎮(zhèn)痛藥比較）抑制體溫調節(jié)中樞→體溫調節(jié)失靈→體溫隨環(huán)境溫度變化而升降中樞神經系統(tǒng)氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）中樞神經系統(tǒng)

阻斷DA受體安定鎮(zhèn)靜和抗精神病作用中腦鎮(zhèn)吐（小劑量、大劑量）延腦自主神經系統(tǒng)阻斷α受體（血壓下降）阻斷M受體（阿托品樣癥狀）內分泌系統(tǒng)結節(jié)-漏斗通路體溫調節(jié)下丘腦藥理作用FSH、LH延遲排卵促性腺激素催乳素乳房腫大、泌乳催乳素抑制因子生長激素內分泌系統(tǒng)糖皮質激素ACTH氯丙嗪（Chlorpromazine,冬眠靈）兒童生長受抑應激能力下降氯丙嗪阻斷的受體種類DA受體（D2>D1）：抗精神病M-受體：抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）

-受體：致體位性低血壓H1-受體：鎮(zhèn)靜5-HT受體：潛在的抗精神病1.精神分裂癥對急性患者效果顯著，對慢性療效差，不能根治，需長期用藥甚至終生治療。對精神分裂癥主要用于Ⅰ型，對Ⅱ型療效差甚至加重病情。臨床應用2.嘔吐和頑固性呃逆多種藥物（強心苷、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐。對暈動癥所致的嘔吐無效，因由前庭刺激引起，可應用抗組胺藥止嘔。臨床應用3.低溫麻醉和人工冬眠提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥體溫基礎代謝組織耗氧量人工冬眠冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪臨床應用主要經腎臟排泄，排泄緩慢，停藥后數周仍可檢測到其代謝產物口服吸收慢且不規(guī)則肝臟代謝90％與血漿蛋白結合，高親脂性

易透過血腦屏障，腦內藥物濃度高吸收分布代謝排泄血藥濃度個體差異明顯堅持劑量個體化氯丙嗪體內過程不良反應氯丙嗪（冬眠靈）常見不良反應錐體外系反應急性肌張力障礙帕金森綜合征靜坐不能阻斷DA受體導致膽堿能神經功能相對亢進治療苯海索

(安坦)?

錐體外系反應遲發(fā)性運動障礙(遲發(fā)性多動癥)DA受體上調

突觸前膜DA釋放

錐體外系反應氯氮平治療?不良反應氯丙嗪（冬眠靈）常見不良反應錐體外系反應藥源性精神異常驚厥與癲癇過敏反應心血管和內分泌系統(tǒng)反應急性中毒急性中毒洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴重者進行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害昏迷、死亡問：氯丙嗪過量中毒引起的低血壓可否用腎上腺素解救？其他吩噻嗪類藥物哌嗪衍生物：奮乃靜、氟奮乃靜及三氟拉嗪抗精神病作用強錐體外系副作用顯著鎮(zhèn)靜作用弱哌啶類：硫利達嗪療效差錐體外系副作用少鎮(zhèn)靜作用強硫雜蒽類氯普噻噸（chlorprothixene，泰爾登）控制焦慮抑郁的作用較氯丙嗪強抗幻覺妄想作用不如氯丙嗪抗腎上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應較輕錐體外系癥狀也較少適用于伴有焦慮抑郁情緒的精神分癥患者丁酰苯類氟哌啶醇（haloperidol）

選擇性阻斷D2樣受體，有很強的抗精神病作用，但錐體外系反應明顯。氟哌利多（droperidol）

與芬太尼配合使用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚，對環(huán)境淡漠，被稱為神經阻滯鎮(zhèn)痛術，作為一種外科麻醉，可以進行小的手術，如燒傷清創(chuàng)、窺鏡檢查、造影等。其他類舒必利（sulplride)對緊張型精神分裂癥療效高，奏效快，有藥物電休克之稱選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)D2受體對黑質-紋狀體D2受體親和力低，因此錐體外系不良反應少

氯氮平混合性5-HT2/D4拮抗劑對精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀都有治療作用幾無錐體外系反應適用于精神分裂癥,尤其是對其它藥物無效的難治病例可引起粒細胞減少發(fā)病機理：均有腦組織5-HT↓

腦NA↑：躁狂——情緒高漲，聯想敏捷，活動增多躁狂抑郁癥腦NA↓：抑郁病因NA功能亢進NA功能不足躁狂抑郁5-HT缺乏抑制性神經遞質抗躁狂抑郁癥藥碳酸鋰、氯丙嗪、氟哌啶醇、卡馬西平米帕明、氟西汀碳酸鋰歷史1949年，Cade發(fā)現鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應用于躁狂病人

至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預防復發(fā)的首選藥物

1817年發(fā)現。首先用于治療痛風

碳酸鋰作用機制降低受體對兒茶酚胺的敏感性藥理作用正常人：對精神運動幾無影響躁狂癥者：能控制病人的躁狂表現抑制腦內NA的釋放，促進再攝取→突觸間隙NA濃度→抗躁狂抑制腺苷酸環(huán)化酶碳酸鋰臨床應用躁狂癥躁狂抑郁癥不良反應胃腸道刺激癥狀安全范圍窄，易蓄積