腦栓塞治療中溶栓藥簡介

腦栓塞治療中溶栓藥簡介腦栓塞定義腦栓塞是指血液中各種栓子（如心臟內(nèi)附壁血栓、動脈粥樣硬化斑塊、脂肪、腫瘤細(xì)胞、纖維軟骨或空氣等）隨血流進(jìn)入腦動脈而阻塞血管，當(dāng)側(cè)支循環(huán)不能代償時(shí)，引起該動脈供血區(qū)腦組織缺血性壞死，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損。腦栓塞約占腦卒中15%~20%。[1][1]吳江.神經(jīng)病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：166.2020/11/142腦栓塞分類1.心源性腦栓塞：是腦栓塞中最常見，約75%心源性栓子栓塞于腦部。常見于心房顫動、心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、心臟手術(shù)等。2.非心源性腦栓塞；動脈粥樣硬化溢入血流、損傷動脈壁形成附壁血栓脫落，其他如脂肪、空氣等。3.來源不明：少數(shù)病例查不到栓子來源。2020/11/143腦栓塞輔助檢查①平掃CT:可準(zhǔn)確識別絕大多數(shù)顱內(nèi)出血,是首選影像學(xué)檢查方法;②多模式CT:灌注CT可區(qū)別可逆性及不可逆性缺血,因此可識別缺血半暗帶;③磁共振成像(MRI)在癥狀出現(xiàn)數(shù)分鐘內(nèi)就可發(fā)現(xiàn)缺血灶,并可早期確定大小、部位及時(shí)間,早期發(fā)現(xiàn)小梗死灶。2020/11/144腦栓塞常規(guī)治療溶栓治療降纖治療抗凝治療抗血小板凝集治療神經(jīng)保護(hù)治療常用藥物尿激酶、阿替普酶巴曲酶普通肝素、低分子肝素阿司匹林胞二磷膽堿用藥機(jī)理直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原(Pg),使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚岳w維蛋白溶解酶(Pm),溶解纖維蛋白。腦梗死急性期血漿中纖維蛋白原和血液粘滯增高。蛇毒制劑可以顯著降低血漿纖維蛋白原水平，尚有增加纖溶活性及抑制血栓形成作用。防止缺血性卒中早期復(fù)發(fā)、血栓延長及防止堵塞遠(yuǎn)端小血管繼發(fā)血栓形成，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)作用。對于降低死亡率和殘疾率有一定效果，癥狀性腦出血無顯著增加，但及溶栓藥物同時(shí)應(yīng)用可增加出血危險(xiǎn)。使用神經(jīng)保護(hù)劑可能減少細(xì)胞損傷、加強(qiáng)溶栓效果，或者改善腦代謝。注意事項(xiàng)治療時(shí)間窗為4.5~6小時(shí)內(nèi)(1)注意出血傾向;(2)12小時(shí)內(nèi)可選用降纖治療一般不推薦在24小時(shí)內(nèi)使用抗凝劑。應(yīng)在溶栓24小時(shí)后使用阿司匹林。2020/11/145腦栓塞溶栓治療依據(jù)腦血管由于栓塞造成狹窄或閉塞,使該血管供血區(qū)腦組織缺血、缺氧、壞死而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。梗死發(fā)生首先始于缺血最重或血流灌注缺如中心區(qū),而后逐漸向外蔓延和擴(kuò)大。進(jìn)展中腦梗死灶周邊半暗區(qū),仍保有部分血流灌注。該區(qū)內(nèi)神經(jīng)功能雖受到抑制,但細(xì)胞并沒有壞死,因而這一區(qū)域內(nèi)神經(jīng)功能如能盡早實(shí)施再灌注治療,則有可能被挽救。[2][2]王虹虹,曾紅.腦血栓診治[J].中國臨床醫(yī)生,2011,39(6):13-16.2020/11/146溶栓藥物溶栓機(jī)理當(dāng)機(jī)體出血時(shí)形成纖維蛋白完成止血過程,但如果纖維蛋白長期存在于血管內(nèi),就會引起血管內(nèi)腔狹窄、閉塞,發(fā)生血栓性疾病,應(yīng)用藥物使纖維蛋白凝塊溶解療法稱為纖溶療法或溶栓療法。在哺乳動物血液中存在一個(gè)纖溶系統(tǒng),它擔(dān)當(dāng)溶解血栓作用,纖溶過程包括兩個(gè)基本過程:一是在纖溶酶原激活劑(PA)作用下,纖溶酶原轉(zhuǎn)變成為纖溶酶。二是纖溶酶降解纖維蛋白(原),溶解血栓。[3]姚天賜,許云祿.溶血栓藥物研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué),2010,22(6):1-4.2020/11/147溶栓治療適應(yīng)癥和禁忌癥適應(yīng)癥禁忌癥(1)年齡18~75歲(1)既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月有頭顱外傷史；近3周有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近兩周內(nèi)進(jìn)行過大外科手術(shù)；近一周內(nèi)在有不易壓迫止血部位動脈穿刺。(2)發(fā)病在6h以內(nèi)(3)腦功能損害體征持續(xù)存在超過1小時(shí)，且比較嚴(yán)重。(2)近3個(gè)月有腦梗死或心肌梗死史。但陳舊小腔隙未遺留神經(jīng)功能體征者除外。(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病者。(4)腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期腦梗死低密度改變及其他明顯早期腦梗死改變。(4)體檢發(fā)現(xiàn)有活動性出血或外傷(如骨折)證據(jù)。(5)已口服抗凝藥，且INR>1.5；48小時(shí)內(nèi)接受過肝素治療(aPTT超出正常值范圍)。(6)血小板計(jì)數(shù)<100，000/mm3，血糖<2.7mmol/L(50mg/dl)(5)患者或家屬簽署知情同意書。(7)血壓：收縮壓>180mmHg，或舒張壓>100mmHg。(8)妊娠。(9)不合作。[4]吳江.中國腦血管病防治指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：166.2020/11/148溶栓藥物分代第一代第二代第三代代表藥物尿激酶(UK)、鏈激酶(SK)阿替普酶（rt-PA）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）瑞替普酶（r-PA）、替尼普酶溶栓機(jī)制直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原(Pg),使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚岳w維蛋白溶解酶(Pm),溶解纖維蛋白。選擇性地及血漿中纖維蛋白結(jié)合，形成復(fù)合物及纖溶酶原(Pg)親和力較高，能將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶(Pm)使血栓溶解。對纖維蛋白特異性較二代溶栓藥強(qiáng)，對血凝塊有較強(qiáng)親和力，優(yōu)點(diǎn)應(yīng)用廣泛，有效、價(jià)廉及纖維蛋白原親和力低，因此具有一定溶栓特異性。溶栓作用強(qiáng)于一代。溶栓迅速、血漿中半衰期長、專一性強(qiáng)、安全性好等。缺點(diǎn)不具有纖維蛋白特異性，可導(dǎo)致系統(tǒng)性纖維蛋白（原）降解，易出現(xiàn)出血并發(fā)癥，血管開通率偏低。UK無抗原性和過敏反應(yīng)，SK有一定抗原性[5]。溶栓速度較慢，缺乏特異性，可導(dǎo)致全身纖溶亢進(jìn)，引起嚴(yán)重出血。[6]半衰期短，短時(shí)間內(nèi)需大量用藥，且價(jià)格昂貴，亦有一定出血副反應(yīng)，[5]吳丹明,張立魁.溶栓藥物分類及合理應(yīng)用[J].中國實(shí)用外科雜志,2011,31(12):1136-1137.[6]寧一.纖溶酶治療下肢深靜脈血栓療效觀察[J].中國誤診學(xué)雜志,2008,8(10):2292-2293.2020/11/149常見溶栓藥物特征比較鏈激酶(sk)尿激酶(UK)阿替普酶(rt-PA)瑞替普酶(r-PA)分代一代一代二代三代靜脈/動脈溶栓均可均可均可僅能用于靜脈給藥劑量150萬U100萬U~150萬U0.9mg/kg10MU×2次用法靜滴1小時(shí)靜滴30min先10%靜脈推入，剩余60min內(nèi)靜滴每次>2min靜脈注射抗原性及過敏反應(yīng)有無無無半衰期25min15min3~5min14~18min2020/11/1410腦血栓特異性治療——溶栓溶栓治療是目前國際公認(rèn)、最有效再灌注治療。目前認(rèn)為有效搶救半暗帶組織時(shí)間窗為4.5小時(shí)內(nèi)或6小時(shí)內(nèi)。目前臨床常采用靜脈溶栓及動脈溶栓兩種方法。2020/11/1411常見溶栓方案靜脈溶栓動脈溶栓優(yōu)點(diǎn)給要及時(shí)、操作簡便、無需特殊設(shè)備，并且累計(jì)經(jīng)驗(yàn)也較多，因而至今仍廣為應(yīng)用具有用藥少、作用強(qiáng)、特異性高、對身體其他部位影響小等優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)用藥量大、特異性低、療效欠佳且并發(fā)出血可能性較大。受到設(shè)備條件限制，并且由于操作耗時(shí)，容易錯(cuò)過最佳搶救時(shí)機(jī)操作方法①對發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)腦血栓患者,應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證嚴(yán)格篩選患者,盡快靜脈給予溶栓治療。用藥前后嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者,出現(xiàn)神智等病情加重情況隨時(shí)行頭顱CT以除外是否有腦出血情況。②對發(fā)病6小時(shí)內(nèi)腦血栓患者,在進(jìn)行嚴(yán)格利弊評估后,也可酌情予靜脈溶栓治療。局部動脈內(nèi)灌注溶栓劑治療，微導(dǎo)管可以達(dá)到血栓或血栓附近，用藥量小[8]黃繼林,譚盛.腦血栓溶栓療法現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].血栓及止血學(xué),2001,7(4):175-176.2020/11/1412結(jié)論一：常用腦栓塞溶栓藥物鏈激酶(SK)由β溶血鏈球菌產(chǎn)生，具有很強(qiáng)抗原性，易導(dǎo)致發(fā)熱反應(yīng)和其他變態(tài)反應(yīng)。現(xiàn)逐步被淘汰。UK在全國范圍內(nèi)使用非常廣泛，尤其是基層醫(yī)院，使大量急性腦梗死患者受益。UK容易獲得，可從人尿液中直接提取，也可利用大腸埃希菌通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)UK，因此其價(jià)格低廉，應(yīng)用更符合我國國情。[7][7]鮑宇,李國忠.急性腦梗死溶栓藥物及安全性研究[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(11):2059-2061.2020/11/1413結(jié)論一：常用腦栓塞溶栓藥物溶栓治療是目前最重要回復(fù)血流措施，重組組織型纖維酶原激活劑(rt-PA)和尿激酶(UK)是我國目前使用主要溶栓藥物。溶栓藥物治療方法①尿激酶：100萬IU-150萬IU，溶于生理鹽水100-200ml中，持續(xù)靜滴30min。②rt-PA：劑量為0.9mg/kg(最大劑量90mg)，先靜脈推注10%(1min)，其余劑量連續(xù)靜滴，60min滴完。[8][8]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志：電子版,2011,14(35):16-19.2020/11/1414結(jié)論二：動脈溶栓or靜脈溶栓臨床提倡對于早期發(fā)生急性腦梗死患者行超早期動脈溶栓治療，可迅速溶解血栓，提高血管再通率，緩解腦組織缺血缺氧，修復(fù)腦神經(jīng)損傷，被認(rèn)為是最有效治療方法之一。[9][9]張昱,何莉,張紅艷.急性缺血性腦梗死超早期動脈溶栓治療臨床探討[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2013,(4):329-330.2020/11/1415結(jié)論二：動脈溶栓or靜脈溶栓動脈溶栓治療是首選溶栓治療方法，通過溶解閉塞血管，恢復(fù)血流，搶救尚處于可逆性損傷狀態(tài)神經(jīng)細(xì)胞，最大限度恢復(fù)神經(jīng)功能，極大降低了患