新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合課件

第六章

膽堿受體激動藥第六章膽堿受體激動藥1本類藥又稱擬膽堿藥，是指能與膽堿受體結(jié)合并能激動受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似作用的藥物?？煞譃橹苯蛹幽憠A受體的藥物和膽堿酯酶抑制藥。本類藥又稱擬膽堿藥，是指能與膽堿受體結(jié)2學習目標1.掌握毛果蕓香堿的作用機理及臨床應(yīng)用。2.掌握新斯的明對骨骼肌、胃腸道和心血管的作用、用途、不良反應(yīng)和禁忌證；毒扁豆堿的臨床應(yīng)用。3.掌握有機磷酸酯的中毒機制，阿托品和碘解磷定（氯解磷定）的解毒機制。學習目標1.掌握毛果蕓香堿的作用機理及臨床應(yīng)用。2.掌握新3第一節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié)4傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)（自主神經(jīng)）一、傳出神經(jīng)的分類（傳統(tǒng)的解剖學）支配骨骼肌支配心臟、平滑肌和腺體等效應(yīng)器傳出神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)運動神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)（自主52、按遞質(zhì)來分膽堿能神經(jīng)去甲腎上腺素能神經(jīng)/腎上腺素能神經(jīng)絕大多數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維及運動神經(jīng)2、按遞質(zhì)來分膽堿能神經(jīng)絕大多數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維全部交感神6二、傳出神經(jīng)遞質(zhì)的體內(nèi)過程1、乙酰膽堿【合成】膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；傅淖饔孟潞铣梢阴Ｄ憠A?！举A存】囊泡【釋放】胞裂外排和量子化釋放

【消除

】

AChE

ACh

乙酸+膽堿二、傳出神經(jīng)遞質(zhì)的體內(nèi)過程【貯存】囊泡7【合成】

酪氨酸羥化酶脫羧酶多巴

-羥化酶多巴胺NA【貯存】

囊泡【釋放】

胞裂外排、溢流與藥物置換1.突觸前膜攝取----攝取175%-90%2.神經(jīng)末梢內(nèi)囊泡外的NA----MAO滅活3.非神經(jīng)組織攝取-----攝取2[COMT和MAO滅活]【消除】2、去甲腎上腺素【合成】羥化酶脫羧酶多巴-8三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體與效應(yīng)膽堿受體M受體N受體心臟、血管、平滑肌、腺體、瞳孔括約肌神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)、骨骼肌腎上腺素受體a受體b受體a1受體

a2受體皮膚、黏膜、內(nèi)臟血管、瞳孔開大肌突觸前膜b1受體b2受體心臟、脂肪支氣管平滑肌、骨骼肌血管、冠脈血管三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體與效應(yīng)膽堿M受體N受體心臟、血管、9受體類型分布效應(yīng)膽堿受體M1胃腺胃液分泌增加M2心臟、血管、內(nèi)臟平滑肌、瞳孔括約肌、(眼)腺體心臟抑制、血管擴張、內(nèi)臟平滑肌收縮、縮瞳、腺體分泌增加N1自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)神經(jīng)節(jié)興奮、分泌腎上腺素N2骨骼肌骨骼肌收縮受體類型分布效應(yīng)膽堿受體M1胃腺胃液10

受

體分

布

效

應(yīng)腎上腺素受體a1皮膚、黏膜、內(nèi)臟血管血管收縮a2突觸前膜NA釋放減少b1心臟、腎近球細胞、脂肪心臟興奮、腎素分泌、

脂肪分解b2支氣管平滑肌、血管（骨骼肌、冠脈）、

肝糖原和肌糖原、

突觸前膜支氣管擴張、血管擴張

、糖原分解、NA釋放增加多巴胺受體腎、腸系膜、冠脈血管血管擴張受體分布效11

四、傳出神經(jīng)藥物作用方式與分類（一）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用方式1.直接與受體結(jié)合激動藥，阻斷藥2.影響遞質(zhì)的生物合成、代謝、轉(zhuǎn)運和貯存（一）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用方式12擬似藥拮抗藥膽堿受體激動藥膽堿受體阻斷藥

M、N受體激動藥

M受體阻斷藥（阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿）

M受體激動藥

N1受體阻斷藥

N2受體阻斷藥抗膽堿酯酶藥腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體阻斷藥

a、

受體激動藥

a受體阻斷藥

a受體激動藥

受體阻斷藥

受體激動藥

a

、

受體阻斷藥（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類擬似藥拮抗藥膽堿受體激動藥膽堿受體阻斷藥M13第三節(jié)

膽堿受體激動藥

膽堿受體激動藥能與膽堿受體結(jié)合，激動受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似的作用。膽堿受體激動藥分為M

N膽堿受體激動藥、

M膽堿受體激動藥和N膽堿受體激動藥。第三節(jié)膽堿受體激動藥

膽堿受體激動藥能與膽堿受14

M受體激動藥

該類藥物可直接興奮M受體，臨床最常用的是毛果蕓香堿。是從毛果蕓香屬植物葉中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成，水溶液穩(wěn)定。M受體激動藥

該類藥物可直接興奮M受體，臨床最常用的是15藥理作用能選擇性地激動M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。但其毒性大，屬于劇毒類藥，除非在特殊情況下全身用藥（抗膽堿藥阿托品中毒的搶救）。毛果蕓香堿對眼和腺體的作用最明顯，對心血管系統(tǒng)則無明顯作用。藥理作用能選擇性地激動M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。但其毒性大，161.對眼的作用

（1）縮瞳——虹膜有兩種平滑肌，一種是瞳孔括約肌，受動眼神經(jīng)的副交感神經(jīng)纖維（膽堿能神經(jīng)）支配，興奮時瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮??；另一種是瞳孔擴大肌，受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配，興奮時瞳孔開大肌向外周收縮，瞳孔擴大。用毛果蕓香堿后，可激動瞳孔括約肌的M膽堿受體，表現(xiàn)為瞳孔縮小。1.對眼的作用（1）縮瞳——虹膜有兩種平滑肌，一種是瞳孔17（2）降低眼內(nèi)壓：毛果蕓香堿可通過縮瞳作用使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，從而使處在虹膜周圍部分的前房角間隙擴大，房水易于通過小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇而進入循環(huán)，結(jié)果使眼內(nèi)壓下降。（2）降低眼內(nèi)壓：毛果蕓香堿可通過縮瞳作用使虹膜向中心拉18（3）調(diào)節(jié)痙攣（看近物清楚）——激動睫狀肌上M受體，使睫狀肌向中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸,屈光度增加，使眼處于近視狀態(tài)，視近物清晰，視遠物模糊，也稱導致近視。（3）調(diào)節(jié)痙攣（看近物清楚）——激動睫狀肌上M受體，使睫192.腺體

吸收后通過激動腺體的M受體，使腺體分泌增加，以汗腺、唾液腺分泌最為明顯,淚腺、胃腺等分泌也可增加。2.腺體20

臨床應(yīng)用

閉角型青光眼開角型青光眼

毛果蕓香堿能瞳孔括約肌收縮，前房角擴大，眼壓降低，緩解癥狀通過擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管，使房水易于經(jīng)小梁網(wǎng)滲入鞏膜靜脈竇，眼壓下降。1.青光眼

青光眼特征：頭痛、眼內(nèi)壓、視力減退、視神經(jīng)乳頭凹陷，嚴重者可致失明。2.虹膜炎：與擴瞳藥交替使用。3.膽堿受體阻斷藥中毒：全身用藥可用于膽堿受體阻斷藥中毒的救治。

青光眼

臨床應(yīng)用閉角型青光眼開角型青光眼毛果蕓香堿能瞳孔括約21[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?。[注意]1、滴眼濃度不宜過高，并應(yīng)注意滴眼壓迫內(nèi)眥。2、吸收中毒可用阿托品進行對抗治療。3、本品遇光易變質(zhì)，應(yīng)在暗處保存。[不良反應(yīng)]22第2節(jié)膽堿酯酶抑制藥易逆性膽堿酯酶抑制藥難逆性膽堿酯酶抑制藥【附】膽堿酯酶復活藥第2節(jié)膽堿酯酶抑制藥易逆性膽堿酯酶抑制藥23一、易逆性抗AChE藥

新斯的明體內(nèi)過程特點：1.屬季銨化合物，口服吸收不規(guī)則，口服劑量明顯大于注射量(為注射量的10倍以上)。2.不易透過血腦屏障進入中樞，故無明顯的中樞作用。3.滴眼時，不易透過角膜進入眼前房，故對眼作用弱。一、易逆性抗AChE藥

新斯的明24[藥理作用]

新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合，使膽堿酯酶暫時失去活性，導致ACh堆積，從而激動膽堿受體,呈現(xiàn)M樣和N樣作用。[藥理作用]新斯的明與膽堿酯酶結(jié)合，使膽堿酯酶暫時失去活25１.M樣作用（1）興奮平滑?。簩ξ改c道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用。（2）減慢心率

2、N樣作用對骨骼肌的興奮作用最強。因為A.抑制膽堿酯酶；

B.直接激動骨骼肌運動終板上的N2膽堿受體；

C.促進運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。１.M樣作用因為A.抑制膽堿酯酶；B.26

1.重癥肌無力

重癥肌無力的特點:屬自身免疫性神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙性疾病。主要特征為短時間重復運動后,出現(xiàn)進行性肌無力,表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼、吞咽困難及呼吸困難.嚴重者出現(xiàn)重癥肌無力危象,表現(xiàn)為呼吸肌麻痹癥狀,如極度呼吸困難、嚴重缺氧、窒息、呼吸衰竭,甚至死亡。臨床應(yīng)用重癥肌無力1.重癥肌無力臨床應(yīng)用重癥肌無力27

利用新斯的明對骨骼肌的興奮作用最強，皮下或肌內(nèi)注射新斯的明后，可使癥狀減輕。除嚴重和緊急情況外，一般采用口服給藥，因需經(jīng)常給藥，故要掌握好劑量，以免因過量轉(zhuǎn)入抑制，引起“膽堿能危象”使肌無力癥狀加重。利用新斯的明對骨骼肌的興奮作用最強，皮下或肌內(nèi)注282.腹氣脹和尿潴留新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進排氣和排尿，適用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。3.陣發(fā)性室上性心動過速在壓迫眼球或頸動脈竇等興奮迷走神經(jīng)措施無效時，新斯的明通過擬膽堿作用使心室頻率減慢。4.用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過量時的解毒。2.腹氣脹和尿潴留29不良反應(yīng)

1.治療量時不良反應(yīng)較少，過量可產(chǎn)生膽堿能神經(jīng)過度興奮癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩等M樣癥狀及肌束顫動的N樣癥狀。中毒量可致膽堿能危象，表現(xiàn)為大汗淋漓、大小便失禁、心動過速等.2.M樣癥狀可用阿托品對抗.不良反應(yīng)1.治療量時不良反應(yīng)較少，過量可產(chǎn)生膽堿30禁忌癥機械性腸梗阻尿路梗塞支氣管哮喘禁忌癥機械性腸梗阻31毒扁豆堿

(依色林)從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。

水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成

紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。

抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。毒扁豆堿

(依色林)從非洲毒扁豆種子中提出的生物32毒扁豆堿特點1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用較毛果蕓香堿快、強、持久，可維持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。4.本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴重，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥。毒扁豆堿特點1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。33

特點：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。安貝氯銨

特點：安貝氯銨

34

加蘭他敏

特點：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救。加蘭他敏35其他抗膽堿酯酶藥作用比較藥物吡斯的明作用特點主要應(yīng)用毒扁豆堿易吸收、易入中樞、強持久青光眼依酚氯銨快、強、短診斷重癥肌無力加蘭他敏與新斯的明類似脊髓灰質(zhì)炎后遺癥起效緩慢，持續(xù)時間長重癥肌無力其他抗膽堿酯酶藥作用比較藥物吡斯的明作用特點主要應(yīng)用毒扁豆堿36二.難逆性抗AChE藥

本類藥物主要為有機磷酸酯類，能與膽堿酯酶牢固結(jié)合,時間稍久,膽堿酯酶便難以復活。1.殺蟲劑毒性相對較低的敵百蟲、馬拉硫磷、樂果;

強毒性為敵敵畏、對硫磷(1605)、內(nèi)吸磷(1059)、甲拌磷(3911)作為農(nóng)業(yè)殺蟲劑.2.戰(zhàn)爭神經(jīng)毒氣沙林、索曼、塔崩等為劇毒類。二.難逆性抗AChE藥本類藥物主要為有機磷酸酯37特點及中毒途徑

脂溶性高,易揮發(fā)。在氣溫高時,揮發(fā)更快?？山?jīng)呼吸道吸入中毒;皮膚接觸也可吸收中毒;經(jīng)胃腸道中毒多是自殺或由誤食引起。特點及中毒途徑脂溶性高,易揮發(fā)。在氣溫高時,揮發(fā)38中毒機制有機磷酸酯類磷原子與膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸上的羥基形成共價鍵磷?；憠A酯酶失去水解乙酰膽堿的能力“老化”乙酰膽堿堆積M-R+N-R+中樞興奮中毒機制有機磷酸酯類磷原子與膽堿酯酶的酯解部位磷?；憠A酯39急性中毒癥狀M樣癥狀瞳孔括約肌和睫狀肌收縮瞳孔縮小、視力模糊腺體分泌增加流涎、大汗淋漓。支氣管平滑肌痙攣呼吸困難胃腸平滑肌興奮惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁膀胱逼尿肌收縮小便失禁激動心臟的M受體心率減慢、血管擴張、血壓下降。N樣癥狀心率加快、血壓升高肌束顫動，甚至出現(xiàn)肌麻痹中樞癥狀

先興奮后抑制煩躁不安、失眠、幻覺、譫妄，甚至抽搐、驚厥，最后昏迷血管運動中樞和呼吸中樞抑制，導致循環(huán)衰竭和呼吸停止。輕度中度重度急性中毒癥狀M樣癥狀N樣癥狀中樞癥狀40急性中毒的解救原則1.清除毒物經(jīng)皮膚吸收中毒者,應(yīng)用溫水或肥皂水清洗皮膚;經(jīng)環(huán)境污染經(jīng)呼吸道中毒者,應(yīng)立即脫離現(xiàn)場；經(jīng)消化道中毒者,應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用2%碳酸氫鈉溶液或1%鹽水反復洗胃,直至抽出的洗胃液無農(nóng)藥味。然后用硫酸鎂導瀉。2.對癥治療除吸氧、人工呼吸、補液等措施外,應(yīng)積極使用對癥治療藥M受體阻斷劑(阿托品）3.應(yīng)用膽堿酯酶復活藥膽堿酯酶復活藥及早、足量使用。急性中毒的解救原則1.清除毒物經(jīng)皮膚吸收中毒者,應(yīng)用溫水41阿托品使用的原則：早期、足量、反復使用,直至阿托品化。給藥劑量視病情輕重而定阿托品化的指標為：瞳孔擴大、口干、皮膚干燥、顏面潮紅、微有不安或輕度躁動、肺部濕性羅音消失、呼吸改變、意識恢復。有機磷中毒患者，對阿托品的耐受量明顯提高，可超過極量，但應(yīng)注意阿托品中毒。阿托品使用的原則：早期、足量、反復使用,直至阿托42慢性中毒

長期接觸有機磷的人員可發(fā)生慢性中毒,主要癥狀有頭痛、頭暈、視力模糊、記憶力減退、精力不集中、多汗、失眠、乏力等，類似與神經(jīng)衰弱綜合癥。慢性中毒主要采取對癥治療和預(yù)防措施，如避免與有機磷類長期接觸，加強保護。慢性中毒長期接觸有機磷的人員可發(fā)生慢性中毒,主要43遲發(fā)型神經(jīng)損害

部分有機磷酸酯類嚴重中毒者，在急性中毒癥狀消失后數(shù)周乃至月余，可出現(xiàn)進行性上肢或下肢麻痹，其機制不明。遲發(fā)型神經(jīng)損害部分有機磷酸酯類嚴重中毒者，