糖尿病腎病的防治

教學內(nèi)容糖尿病腎病的中西醫(yī)結合防治進展-----4學時免疫抑制劑治療免疫性腎小球疾病的進展---4學時糖尿病腎病的中西醫(yī)結合防治進展陳明教授內(nèi)容糖尿病腎病的流行病學特征DKD的早期篩查糖尿病腎病的中西醫(yī)結合防治措施西醫(yī)綜合治療合理血糖控制合理控制血壓最大限度降低尿蛋白嚴格血脂調(diào)節(jié)中醫(yī)治療分期辯證論治分型辯證論治病癥結合辯證論治糖尿病腎病的流行病學特征糖尿病是全球最常見的慢性疾病之一

DiabetesResClinPract,2010;87:4-14

我國的糖尿病流行病學調(diào)查情況

YangW,etal.NEnglJMed.2010;362:1090-101我國新診斷的2型糖尿病

(T2DM)患者以餐后血糖升高為主隨年齡增加，糖尿病及前期患病率逐漸增加上海瑞金團隊2013年最新報告的糖尿病流行病學調(diào)查

-------------YuXu,etal.JAMA.2013;310:948-958我國糖尿病患病率高達11.6%（確診3.5%，未被診斷8.1%）糖尿病前期患病率高達50.1%僅有25.8%接受治療，僅有39.7%得到控制我國的20歲以上糖尿病患病率已達9240萬，占總人口的9.7%,在糖尿病患者中腎臟病的發(fā)病率為30%~40%；糖尿病腎病流行病學YangW,LuJ,WengJ,etal.NEnglJMed,2010，362(12):1090-11019

1/3的糖尿病患者最后會出現(xiàn)慢性腎臟受累

DKD是發(fā)達國家ESRD的首要病因，也是我國的第二主因

蛋白尿和GFR的不斷惡化，DKD心血管事件發(fā)生和死亡的風險不斷增加

國家和家庭及個人沉重的經(jīng)濟負擔我國老齡化現(xiàn)實更增加沉重的負擔Diabetickidneydisease(DKD)

現(xiàn)

狀9SheishrimalK,etal.CleveClinJMed.2009,76:649-55糖尿病腎病在我國的流行病學特點：

-------呈現(xiàn)“三高兩低”高患病率:在糖尿病患者中腎臟病的發(fā)病率為30%~40%致殘致死率高

微量蛋白尿患者，最終有10-20%進展到ESRD。治療費用高

成都市透析的費用大約每個患者每年需要7-10萬。知曉率低尤其是早期知曉率更低有效治療率低YangW,LuJ,WengJ,etal.NEnglJMed,,2010，362(12):1090-1101DKD的診斷和早期篩查糖尿病腎病的發(fā)展過程糖尿病腎病DiabeticNephropathy,DN糖尿病腎臟疾病DiabeticKidneyDisease,DKD運動后微量白蛋白尿(MAU)DM>5年5-10年高灌注、高濾過期DM<5年40-50%持續(xù)性微量白蛋白尿(MAU)DM10-15年臨床蛋白尿期糖尿病腎病

DM15-25年腎功能衰竭期(ESRD)DM>25年50%5-10年糖尿病腎病的發(fā)展過程2009美國糖尿病協(xié)會糖尿病診治指南2007美國腎臟基金會糖尿病腎病診治指南NKF-KDOQIADA三大學科相繼推出糖尿病腎病診治指南NKF-KDOQI2012美國腎臟基金會糖尿病腎病診治指南糖尿病患者應該每年常規(guī)進行糖尿病腎病篩查1型糖尿病在確診5年后進行篩查2型糖尿病確診后應該立即開始篩查糖尿病腎病篩查建議NKF-KDOQI-2012糖尿病腎病早期篩查指標的確定微量白蛋白尿的定義檢測方法尿Alb排泄率（UAE）清潔中段晨尿Alb/Cr比率（ACR）24h尿Alb定量1981年提出微量白蛋白尿（microalbuminuria）的概念:尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規(guī)方法可檢測到的尿蛋白水平

VibertiGC,Lancet1982;1:1430ACR:albumin/creatinineratio

PCR:protein/creatinineratio微量白蛋白尿的定義VibertiGC,Lancet1982;1:1430RelationshipamongcategoriesforalbuminuriaandproteinuriaAER,albuminexcretionrate;PER,proteinexcretionrate;ACR,albumin/creatinineratio;PCR,protein/creatinineratio.NKF-KDOQI--2012微量白蛋白尿的臨床意義微量蛋白尿預示1型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的危險，預示2型糖尿病患者心血管死亡的危險UAE20~200μg/min或30~300mg/24h是預示糖尿病和非糖尿病患者心血管和腎病發(fā)展危險因素

尿白蛋白/尿肌酐比值每增加0.4mg/g，主要心血管事件的危險性（糾正的hazardratio）增加5.9%（95%CI4.9%-7.0%）DinneenSF,etal.ArchInternMed1997;157:1413HillegeHL,etal.Circulation2002;106:1777JAMA2001;286:421尿微量白蛋白檢測有關注意事項尿白蛋白/尿肌酐比清晨第一次尿比較好，隨意尿樣也可以與Cr比值校正了脫水引起的尿液濃度變化缺點：女性、老年人Cr排泄低，結果偏高UAE檢測24h尿標本一夜尿標本（12h）優(yōu)點：排除日間活動對尿白蛋白排泄的影響糖尿病微量白蛋白尿診斷流程檢測微量白蛋白尿陽性存在影響尿蛋白排泌的情況是去除影響因素再次檢測白蛋白陽性否3-6個月內(nèi)重復檢測2次是3次中有2次陽性確診微量白蛋白尿，開始治療否是否否1年內(nèi)復查是僅查尿白蛋白排泄率可能漏診慢性腎臟病成人T2DM可以無白蛋白排泄率升高，但是此時GFR可能已經(jīng)明顯降低。相當比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率可以不升高，而GFR＜60ml/min。糖尿病腎病的早期篩查因此，對于所有糖尿病應該每年至少測定一次eGFR腎小球濾過率（GFR）同位素法檢測GFR的金標準放射性污染、價格、設備等因素限制了臨床應用血清肌酐（Scr）受多因素決定及影響單純Scr指標不能用來評價腎功能(K/DOQI)內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）Ccr過高估算了GFR,隨腎功能↓這種偏差↑需留取24h尿，病人依從性差，樣本誤差大公式法校正GFR--eGFR通過建立數(shù)學模型，從Scr推算GFR或CcrMDRD公式考慮年齡、性別、種族等因素及部分血清指標模型建立于腎病患者人群，不一定適用于所有人群不同實驗室檢測指標檢測差異影響公式結果Cockroft-Gault（CG）方程缺點：建立于腎功能正常者，評價CRF時可能高估

eGFR=186×{[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154}×年齡-0.203×0.742(女性×1.21)Ccr＝(140-年齡)×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)(女性×0.85)SummaryofRelativeRisksfromCategoricalMeta-AnalysisNKF-KDOQI-2012糖尿病患者糖尿病腎病篩查指標尿微量白蛋白(B)血清肌酐和eGFR(B)微量白蛋白增高時應排除尿路感染，并在接下來3~6個月收集2次晨尿標本重復檢測(B)3次檢測中至少有2次符合標準方可診斷糖尿病腎病篩查建議NKF-KDOQI-2012糖尿病腎病的綜合防治措施2009美國糖尿病協(xié)會糖尿病診治指南2007美國腎臟基金會糖尿病腎病診治指南NKF-KDOQIADA三大學科相繼推出糖尿病腎病診治指南------強調(diào)糖尿病腎病一定綜合防治！?。KF-KDOQI2012美國腎臟基金會糖尿病腎病診治指南糖尿病腎病綜合防治措施合理血糖控制合理控制血壓嚴格血脂調(diào)節(jié)最大限度降低尿蛋白DKD的營養(yǎng)療法血糖的合理控制

糖尿病腎病綜合防治措施（一）

2007年指南：

高血糖是包括腎臟在內(nèi)的靶器官損害的基礎原因，強化(優(yōu)化)血糖控制可預防糖尿病腎病的發(fā)生，延緩已經(jīng)存在的腎臟疾病進展不論是否并發(fā)CKD，糖尿病患者的HbA1c目標值應該低于7.0%(A)

--主要依據(jù)DCCT/UKPDS實驗DKD的血糖控制強化血糖方案減少蛋白尿和ESRD的發(fā)生率強化血糖方案增加低血糖的發(fā)生率JunM,etal.ContribNephrol.2011,170:196-208ZoungasS,etal.NEnglJMed.2010,363:1410-8ADA.DiabetesCare.2014,37（Suppl.1）:s14-78.2012年指南：建議糖尿?。ò―KD）糖化血紅蛋白的控制目標為7%，來預防和延緩伴有CKD的糖尿病微血管并發(fā)癥。（1A）不推薦具有低血糖風險的患者糖化血紅蛋白控制目標<7%(1B)建議有合并癥或生存期限受限的患者HbA1c>7%。（2C）DKD的血糖控制不推薦具有低血糖風險的患者糖化血紅蛋白控制目標<7%ADVANCE、ACCORD、VADT顯示，常規(guī)治療組低血糖風險降低，但主要臨床終點事件（死亡、致命性CVD、非致命性CVD、腎功損害或ESKD）的發(fā)生率與強化治療組相似；研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病和2型糖尿病、CKD患者，HbA1c水平和死亡風險之間存在U型關系，當HbA1c<6.5%和>8.0持續(xù)超過4年，死亡率顯著增加。RheeCM,etal.SeminDial.2014,27:135-45RicksJ,etal.Diabetes,2012,61(3):708–715.血糖管理的歷史變革2012及以后：再次探索治療安全性和個體化治療

1980s-2000s:嚴格血糖控制和治療創(chuàng)新的時代DCCT／UKPDS研究等都證明了嚴格控制血糖的好處血糖控制和相關并發(fā)癥NICE-SUGAR

/ACCORD/VADT/ADVANCE:血糖并非越嚴越好最好的治療方案最好的時機最少并發(fā)癥的安全就是最好的RodbardHW,etal.DiabetesCare.2012,35:1364-79CKD3~5期的糖尿病患者發(fā)生低血糖風險增加，調(diào)整藥物劑量.CKD3~5期避免使用完全依賴腎臟排泄的口服降糖藥物如第一代磺脲類、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物等，最好選用胰島素。有研究提出噻唑烷二酮類（TZDs）可減少蛋白尿，但目前循證醫(yī)學證據(jù)不足.DKD的血糖控制特別提示DKD的血壓控制糖尿病腎病綜合防治措施（二）糖尿病患者高血壓發(fā)病率高高血壓在糖尿病人群中的總體患病率40%-55%40%-60%中國發(fā)達國家患病率中國高血壓防治指南2010年糖尿病腎病患者高血壓發(fā)病率高

中國高血壓防治指南2010年中國糖尿病防治指南2010年DeedwaniaPC.ArchInternMed.2000;160(11):1585-94.高血壓和糖尿病都是心血管和腎臟病變的重要危險因子高血壓可使糖尿病患者的心血管風險提高近2倍，同樣地，糖尿病也可使高血壓人群的心血管風險增加2倍。因此二者并存的心血管危害的凈效應是普通人群的4-8倍高血壓和糖尿病并存時，動脈粥樣硬化大大增加，患心血管疾病的概率可高達50%，心血管疾病死亡風險也顯著升高 高血壓＋糖尿?。绞录黾覤akrisetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.GFR

(mL/min/y)-14-12-10-8-6-4-209598101104107110113116119平均動脈壓(mmHg)r

=0.69;P<.05未治療高血壓140/90130/85

9項糖尿病腎病和非糖尿病腎病臨床研究強化降壓更有效延緩GFR下降

PohlMA,etal.JAmSocNephrol.2005Oct;16(10):3027-37肌酐加倍或終末期腎病患者比例(%)>149mmHg141-149mmHg134-140mmHg<134mmHg隨訪時間(月)IDNT研究DKD腎臟終點事件與治療后SBP水平正相關020406080624303642485412180大多糖尿病并發(fā)CKD患者存在高血壓，降壓治療可延緩慢性腎病進展合并高血壓的糖尿病患者:目標血壓：<130/80mmHg(B)糖尿病腎病一經(jīng)診斷,即使血壓正常也應使用ACEI或ARB治療(A)糖尿病腎病的血壓控制建議第一步首選ARB/ACEI＋利尿劑＋CCB＋β阻滯劑第二步第三步第四步降壓達標糖尿病腎病血壓達標

抗高血壓藥物聯(lián)合用藥方法糖尿病患者血壓>130/80mmHg(eGFR≥50ml/min)SBP高于目標血壓<20mmHg)起始應用ARB或ACEI并逐步加至足量SBP高于目標血壓≥20mmHg)起始應用ARB或ACEI+噻嗪類利尿劑或CCB加用長效噻嗪類利尿劑或者CCB加用CCB或β受體阻滯劑2-3周內(nèi)復查血壓仍未達標使用醛固酮受體阻滯劑若已用CCB，加用另一亞類CCB藥物4周內(nèi)復查血壓仍未達標建議高血壓?？漆t(yī)生會診ASH推薦的糖尿病伴高血壓降壓達標流程2-3周內(nèi)復查血壓仍未達標2-3周內(nèi)復查血壓仍未達標GeorgeLetal.JClinHypertens.2008;10:707-13糖尿病患者強化降壓未能降低主要終點SBP<120mmHgSBP<140mmHg*主要結果伴有心肌血運重建術或非致死性心衰*主要冠狀動脈疾病是指致死性冠心病、非致死性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub49ACCORD：強化降壓治療嚴重不良事件發(fā)生率顯著增高*eGFR:腎小球濾過率評估值；**ESRD：終末期腎臟疾病+分別于隨機化后12月、36月和48月評估969例患者健康相關生命質量，癥狀超過30天ACCORDStudyGroup.NEnglJMedMarch14,2010.Epub2013年美國高血壓指南“三連發(fā)”2013年AHA/ACC/CDC高血壓管理科學建議2013ASH/ISH高血壓管理指南2014JNC8美國高血壓指南2013年11月15日2013年12月17日2013年12月18日JNC8推薦高血壓管理流程所有人種實施生活方式干預（連續(xù)貫穿整個治療過程）≥60歲根據(jù)患者年齡、是否有糖尿病、CKD確定降壓目標值并起始藥物治療<60歲所有年齡有糖尿病無CKD所有年齡有CKD伴或不伴糖尿病血壓目標值SBP<150mmHgDBP<90mmHg血壓目標值SBP<140mmHgDBP<90mmHg起始降壓治療，單用或聯(lián)合噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB起始降壓治療，單用或聯(lián)合噻嗪類利尿劑、CCB起始應用ACEI、ARB，單用或與其他類藥物聯(lián)用≥18歲的成人高血壓患者血壓目標值SBP<140mmHgDBP<90mmHg血壓目標值SBP<140mmHgDBP<90mmHg選擇一種藥物滴定策略A、在加用第二種藥物前使第一種藥物達到最大劑量B、在第一種藥物達到最大劑量之前加用第二種藥物C、起始應用2種藥物，可聯(lián)用多種藥物或應用固定劑量復方制劑一般人群（無糖尿病和CKD）糖尿病或CKD患者黑人非黑人達標加強藥物治療和生活方式干預對于策略A和B，加用并滴定噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB（加用的藥物類別不同于已用藥物，避免同時應用ACEI和ARB）對于策略C，滴定初始用藥劑量達最大達標加強藥物治療和生活方式干預的依從性加用并滴定噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB（加用的藥物類別不同于已用藥物，避免同時應用ACEI和ARB）達標加強藥物治療和生活方式干預的依從性加用其他類降壓藥（如β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑或其它）和（或）轉診至高血壓?？漆t(yī)生達標否否否否是是是繼續(xù)當前治療并監(jiān)測JNC8推薦高血壓管理流程（續(xù)）推薦5證據(jù)來源：SHEP、Syst-Eur和UKPDS

結論：

1）在高血壓合并糖尿病患者中，將SBP降低至150mmHg以下，可以改善心血管和腦血管預后，并降低死亡率，但沒有RCT證據(jù)表明降至140mmHg以下是否會帶來更好的預后。

2）根據(jù)專家共識，指南將這一人群目標血壓定義為SBP＜140mmHg，DBP＜90mmHg，與推薦3中60歲以下高血壓患者的目標血壓值一致，這樣更有利于指南的推廣5.在≥18歲糖尿病患者中，在SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg時起始藥物治療，將血壓降至SBP<140mmHg和DBP<90mmHg的目標值。

專家意見——E級最大限度降低尿蛋白糖尿病腎病綜合防治措施（三）不同程度蛋白尿對糖尿病腎病GFR的影響基線蛋白尿是糖尿病腎病心血管危險的強預測因子蛋白尿每增加1g/g,心血管復合終點和心力衰竭危險增加17%和26%60402000122436486040200012243648心血管復合終點心血管復合終點(%)月≥3.0g/g≥1.5<3.0g/g<1.5g/g心力衰竭終點(%)心力衰竭月≥3.0g/g≥1.5<3.0g/g<1.5g/g蛋白尿以晨尿標本的ACR計算ZeeuwDD,etal.Circulation.2004;110:921-927SummaryofRelativeRisksfromCategoricalMeta-AnalysisNKF-KDOQI-2012

積極有效的控制血壓與血糖水平是治療MAU、改善患者心血管預后的根本保障。對于伴MAU的糖尿病患者，既要強調(diào)血壓和（或）血糖達標，也要強調(diào)尿蛋白排泄量的達標。血壓、血糖、MAU均達標高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識.中華高血壓雜志。2012;20（5）:423-428MAU的治療原則MAU的治療原則:多因素綜合防治TuSTetal.ArchInternMed.2010;170(2):155-161中國糖尿病患者4年前瞻性研究血壓、血糖和血脂達標可顯著降低MAU發(fā)生風險HbA1c<7%SBP<130mmHgHDL-C>50mg/dL(F)HDL-C>40mg/dL(M)27%*35%*28%*最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MAU累計發(fā)生率ObservationTime,mo0個治療目標達成1-2個治療目標達成3個治療目標達成1.尿蛋白排泄量減少至正常水平

(UACR<10mg/g或24小時尿蛋白定量<30mg)2.在患者耐受的情況下，努力使MAU降低至可能達到的最低水平經(jīng)過治療后尿白蛋白排泄量減少越明顯，心血管事件減少也越明顯。即使尿蛋白排泄量已經(jīng)達到目前所定正常范圍，使其進一步降低可使患者更多獲益，因此有學者認為目前使用的MAU正常值可能過高。在控制MAU時應努力達到可能達到的最低水平。MAU的治療目標高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識.中華高血壓雜志。2012;20（5）:423-428Rachmani.DiabRes(2000)49:187蛋白尿 (mg/24h)相關風險MAU強化達標：TheLowerTheBetter2型糖尿病患者，即使在正常MAU范圍內(nèi)MAU降低越顯著，心血管風險越低0-10 1 110-20 2.34 1.920-30 12.4 9.8進展為大量蛋白尿心血管終點對于伴MAU的高血壓和（或）糖尿病患者，應首選ARB或ACEI治療。以PRIME研究（包括IDNT和IRMA-2試驗）為代表的多項隨機化臨床試驗，均有力證實了ARB對于糖尿病患者的MAU具有可靠的治療作用。控制MAU：首選ARB或ACEI高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識.中華高血壓雜志。2012;20（5）:423-428為最大程度的減少尿蛋白排泄，MAU患者常需較大劑量的ARB或ACEI治療。我國患者應用較大劑量ACEI時其咳嗽發(fā)生率可能較高，用藥過程中需予注意。與之相比，ARB類藥物具有更佳的安全性與耐受性。參照多項臨床研究方案，可以在3～4周內(nèi)增加ARB用藥劑量，以期獲取最佳的治療效果?？刂芃AU：ARB足量是關鍵高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識.中華高血壓雜志。2012;20（5）:423-428糖尿病腎病綜合防治措施（四）糖尿病腎病的血脂調(diào)節(jié)Vidt等Strippoli等Fried等Takagi等他汀可以有效保護腎功能降脂保護腎小球濾過功能短期他汀可改善腎臟功能他汀無明顯腎功能保護作用KidneyInt.2001;59(1):260-269BMJ.2008;336(7645):645-651AmJCardiol.2006;97(11):1602-1606IntJCardiol.2011;152(2):242-244服用他汀顯著降低CKD患者心血管死亡率KidneyInt.

2002;61(1):297-304.服用他汀顯著降低CKD患者心血管死亡風險約37%納入3717例CKD伴糖尿病或不伴糖尿病患者，其中362例患者使用他汀類治療，評估這些患者的心血管死亡率KidneyInt.

2002;61(1):297-304.服用他汀顯著增