抗凝相關(guān)性腦出血

抗凝相關(guān)性腦出血的診療進展

OAT-ICH流行病學病理生理學治療流行病學腦出血的發(fā)生率（10萬人年）西方國家為10-20;亞洲和非洲國家:26-60美國7萬人,中國30萬人死亡率高:30-50%;病因復雜OAT-ICH的發(fā)生率占所有卒中的１０％－１２％．發(fā)生率２-９（10萬人年）．美國每年有８０００-１００００患者OAT者ICH的發(fā)生率是未接受OAT者的7-10倍。英國的一項調(diào)查顯示，在過去的25年中，隨著高血壓的廣泛有效防治，高血壓性腦出血的發(fā)生率明顯下降，但75歲以上老年人群腦出血總數(shù)有所增加，其原因部分是由于抗凝抗栓藥物，部分是血管淀粉樣病變（圖1）房顫是老年人常見病之一.OAT-ICH死亡率高病理生理學觀點一：

ＯＡＴ－ＩＣＨ和SICH潛在病因相同，ＯＡＴ僅是加重因素,即ＯＡＴ可以使無癥狀性腦出血臨床化其證據(jù)有：梯度回旋ＭＲＩ顯示微出血可見于神經(jīng)功能學正常的患者(尤其是高血壓和腦血管病患者).而且檢出率與年齡和高血壓明顯相關(guān)．血管淀粉樣變性常見于６５歲以上的老年人中，而且是老年人SICH最主要的危險因素．高齡和腦血管淀粉樣變性也是接受抗凝治療患者發(fā)生腦葉出血的重要原因．提示，SICH和ＯＡＴ－ＩＣＨ有共同的內(nèi)在病因．

SICH和ＯＡＴ－ＩＣＨ病變部位相似4ＥＡＦＴ(EuropeanAtrialFibrillationTrial）和ＳＰＩＲＩＴ（StrokePreventioninReversibleIschemiaTrial）顯示，有潛在腦血管病者發(fā)生ＯＡＴ－ＩＣＨ的風險明顯增加．而且發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)損害(“白質(zhì)變性”)是SICH獨立危險因素．(HartRG,etal.whatcausesintracerebralhemorrhageduringwafarintherapy?Neu2000:55:907-908)觀點二：

OAT是ICH的直接病因

證據(jù):1盡管大多數(shù)OAT-ICH患者PT-INR在治療范圍內(nèi),當抗凝作用越強,OAT-ICH風險越高；2可服抗凝藥可以干擾VK依賴性凝血因子的合成.凝血過程抗凝藥物抗凝強度和ＯＡＴ－ＩＣＨ的關(guān)系ＯＡＴ－ＩＣＨ發(fā)生時,大多數(shù)患者凝血酶元時間（ＰＴ－ＩＮＲ）均在治療范圍內(nèi).抗凝強度越大，ＯＡＴ－ＩＣＨ發(fā)生率越高．ＩＣＨ發(fā)生時ＩＮＲ延長的程度可以預測血腫的擴大，功能預后和死亡率．ＩＮＲ大于３時,患者死亡率高達７５％OAT－ICH血腫擴大ICH是一個動態(tài)過程SICH發(fā)病早期血腫擴大發(fā)生率約40％，約46％SICH可見造影劑外滲現(xiàn)象（提示可能持續(xù)出血）。OTA－ICH血腫擴大確切的發(fā)生率和發(fā)生時間尚不清楚，但因OAT－ICH持續(xù)存在凝血病變，故血腫擴大發(fā)生率更常見，且持續(xù)時間更久：

證據(jù)：

一組47例OAT－ICH臨床分析，發(fā)現(xiàn)28％患者在發(fā)病24小時內(nèi)出現(xiàn)血腫擴大。該研究中，病人接受了VK，新鮮干冷血漿（freshfrozenplasmaFFP）和凝血酶元復合提取物（prothromlincomplexconcentratesPCC）治療。另一組研究顯示，未接受OAT治療者7天內(nèi)血腫擴大發(fā)生率為10％（9/57），而OAT治療者為54％。OAT－ICH血腫周圍水腫ISCH研究提示，血腫周圍缺血作用很小OAT－ICH上尚缺乏類似的研究。理論上，止血藥物（如rFVⅡa），可以增加局部凝血酶的形成，從而加重腦水腫，但SICH臨床試驗未見到類似的情況。臨床診斷和表現(xiàn)華法令相關(guān)性ICH的平均發(fā)病年齡為70歲。抗凝治療患者出現(xiàn)局灶性神經(jīng)病學體征，尤其是伴有頭痛、惡心、嘔吐、昏睡（obtundation）和血壓升高，需要做急診ICH評估。癥狀出現(xiàn)突然（即卒中樣發(fā)病）。約半數(shù)患者在發(fā)病后12～24小時血腫逐漸擴大，同時神經(jīng)功能缺損加重。華法令相關(guān)性ICH中，血腫擴大常見于發(fā)病后6～12小時，但SICH中甚少。華法令相關(guān)性ICH的出血分布與ISCH相似，可累及小腦、腦葉、深部白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)。CT能立即顯現(xiàn)腦出血，表現(xiàn)為高密度區(qū)。INR特別長的患者中，血腫周圍有暗帶（推測是未凝血），提示活性出血。特殊梯度回旋MRI對腦出血的敏感度很高。大血腫（大于50ML），破入腦室和中線移位者預后較差。治療治療策略SICH+止血糾正抗凝血藥物的作用主要目的：限制繼續(xù)出血和血腫擴大。方法：新鮮干冷血漿（freshfrozenplasma，F(xiàn)FP）和凝血酶元復合提取物（prothromlincomplexconcentratesPCC）和rFVⅡa。評價：目前尚缺乏相關(guān)治療療效的隨機臨床試驗。VK一般使用方法：5～10mgivq12h，總量25mg。輸入速度1mg/min。（可用5％右旋糖酐或生理鹽水稀釋）。起效更慢且療效更不可靠。單用VK通常不能有效地糾正OAT患者的INR，而且至少需2～6小時（通常24小時）才能起效。因此，通常需與凝血因子聯(lián)用（如，Ⅱ因子聯(lián)用48～60小時，Ⅶ因子5～6小時，Ⅸ因子20～24小時，Ⅹ因子24～48小時）。主要不良反應是過敏反應，但發(fā)生率約為3/萬次。FFP（FreshFrozenPlasma）FFP含有所有的凝血因子。理論上1mlFFP/Kg可增加凝血因子1～2國際單位（1U/dL）。治療大量出血時，通常需用10～15ml/Kg血漿。問題:治療容量大,需要快速輸液，可帶來循環(huán)過載的風險，因此心功能不全的病人不適用。其他的副作用，如輸液相關(guān)性肺損傷、血源性感染、枸櫞酸中毒和過敏反應等。使用FFP前需作相關(guān)試驗和融化凝血酶元復合提取物（PPC）PPC（又名Ⅸ因子濃縮物）被歐洲推薦用于治療華法令相關(guān)性ICH。PPC主要含有因子Ⅶ、Ⅹ、Ⅸ和凝血酶元以及蛋白C,蛋白S和Z。1IU/Kg因子Ⅹ可提高1IU/dL的血漿Ⅸ。劑量：PPC劑量依體重、INR延長的程度和矯正目標水平而定。通常劑量25～501U/Kg。首劑500～1000IU，速度輸入25IU/min以下，然后以25IU/min以下維持。對華法令相關(guān)性ICH而言，推薦INR目標值1.2（以下）。首劑后30min應做INR檢查，如不正常再輸入一次PCC。主要副作用是，誘發(fā)血栓形成和DIC。有人建議同時使用小劑量低分子肝素，以減少血栓并發(fā)癥。PPC糾正INR的速度明顯快于FFP。不需要兼容試驗和融化重組因素Ⅶa（rFⅦa）rFⅦa是治療血友病的出血的有效藥物。近來研究顯示，SICH4小時內(nèi)使用rFⅦa可減慢血腫擴大速度，減少死亡率，改善90天功能預后。但治療組缺血事件（如缺血性卒中和缺血性心臟?。┯兴黾?。rFⅦa治療OAT－ICH的報道極少。目前認為rFⅦa僅能暫時性糾正華發(fā)令引起的VII因子缺陷，而不能替代口服Vk拮抗藥物引起的其他凝血因子缺陷。而且，rFⅦa半衰期短（2.5小時）。因此需重復注射（除外與Vk和FFP聯(lián)用）。目前尚無rFⅦa與PPC對比研究，但rFⅦa半衰期短，因此發(fā)生血栓事件的概率要小于PPC。rFⅦa治療OAT－ICH可能的優(yōu)勢：

1)在血管損傷部位迅速起效;

2)治療容積小，療效好且安全。

目前無OAT－ICH的標準化治療指南英國血液病學標準化委員會推薦：VK5mg靜注或口服。PCC50U/Kgiv;FFP15ml/Kgiv。英國北部血液病協(xié)作組公布的指南:PCC減少至30U/Kg。美國胸科協(xié)會推薦:Vk10mgiv和PPC，未明確PCC用量。澳洲血栓和止血協(xié)會建議:VK5～10mgiv，PCC25～50IU/Kg，F(xiàn)FP150～300ml。并推薦PCC