幼嬰的免疫力和免疫接種

幼嬰的免疫力和免疫接種

1997年11月17~19日在法國昂西召開了關(guān)于幼嬰免疫力的國際研討會，會議由法國mérieux基金會和世界衛(wèi)生組織聯(lián)合主辦。討論免疫系統(tǒng)發(fā)育的專家、參加嬰兒疫苗研制和評價的兒科專家和疫苗制造業(yè)代表聚集一堂爭論了新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育和幼嬰免疫接種的策略?，F(xiàn)將會議內(nèi)容綜合報道如下。

新生兒的先天免疫

先天免疫是抗感染的第一屏障，在誘導(dǎo)獲得性免疫中起關(guān)鍵作用。新生兒骨髓儲量少，中性粒細胞的粘附、趨化性及其酶活性低下，從而使任何局部感染有向全身集中的危急。新生兒的單核/巨噬細胞、補體系統(tǒng)及自然殺傷（nK）細胞和淋巴細胞激活殺傷（lAK）細胞細胞毒性的水平有限，即使用外源性白細胞介素12（iL-12）/IL-15誘導(dǎo)，其水平仍低于成人。臍血（cB）中的樹突狀細胞（dC）在支持t細胞對抗原刺激的增殖應(yīng)答中的作用不如成人的dC，這可能是細胞上的人類白細胞抗原（hLA）分子、共同刺激/粘附分子及活化標(biāo)志的表達削減所致。如在培育物中增加有絲分裂原濃度或dC數(shù)量，或加入γ干擾素（iFN-γ），可使新生兒的dC功能得以部分恢復(fù)。

新生兒nK細胞功能低下，其細胞毒性僅為成人的50%，這與新生兒僅50%NK細胞為cD56+的事實相全都，而成人nK細胞幾乎全是cD56+，只有cD56+細胞才具細胞毒性。此外，與成人不同，iFN對新生兒nK細胞細胞毒性的增加作用非常微弱。

上述資料表明，新生兒先天免疫的主要組成細胞的功能低下，但由于上述討論主要局限于dB標(biāo)本，而非健康新生兒的外周血細胞，因此難以區(qū)分上述結(jié)果是胎兒發(fā)育不全還是圍產(chǎn)期應(yīng)激所致。重要的是需弄清爽生兒的先天免疫需要多少時間才能發(fā)育成熟達到成人樣的功能，及這種有限的先天免疫在胎兒和新生兒期的潛在生理作用。

新生兒的T細胞應(yīng)答

從新生兒易感的病毒譜中有力地提示，低弱的t細胞應(yīng)答限制了機體清除病毒的力量。體外檢測發(fā)覺，大多數(shù)人的cBcD4+/CD8+T細胞中存在cD45RA+“稚嫩”表型，與成熟的效應(yīng)t細胞相比，稚嫩型t細胞的t細胞受體（tCR）的激發(fā)需要更長的時間。新生兒t細胞激活時cD40配體活化標(biāo)志也削減，cD28共同信號與tCR結(jié)合所產(chǎn)生的對同種抗原的正常應(yīng)答、增殖應(yīng)答的增加及細胞因子的產(chǎn)生均提示，新生兒t細胞具有正常的力量，但應(yīng)答閾值轉(zhuǎn)變。雖從轉(zhuǎn)錄水平上見到對有絲分裂原刺激而產(chǎn)生的正常細胞因子應(yīng)答，但cBt細胞中的粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（gM-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（m-CSF）、iL-12和iL-15的mR-NA半衰期僅為成人外周血單個核細胞（aPBMC）的1/3。這種轉(zhuǎn)錄后調(diào)整受aUF-1等易變性調(diào)整蛋白的誘導(dǎo)，aUF-1能與mRNA的3′非翻譯區(qū)的重復(fù)序列結(jié)合并逾期快速降解，從而減低新生兒細胞因子的生物效應(yīng)。因此需要增加對新生兒t細胞適當(dāng)而長久的活化作用。

現(xiàn)已公認，新生兒t細胞具有免疫活性，但一般狀況下其分化傾向th2型，這種傾向空間是妊娠時的th2細胞因子環(huán)境所致，還是抗原遞呈細胞（aPC）與t細胞相互作用的轉(zhuǎn)變引起，迄今仍不清晰。動物和人的t細胞體外試驗表明，t細胞致敏時存在的iL-4，足以抑制稚嫩型t細胞表達iL-12Rβ2鏈，因此即使存在iL-12，仍可使t細胞傾向th2應(yīng)答。人γδt細胞、nK1.1+T細胞和堿性粒細胞能產(chǎn)生大量iL-4，而新生兒和成人的活化的稚嫩型t細胞也可產(chǎn)生大量iL-4。然而在t細胞致敏時中和掉iL-4，可使稚嫩型t細胞產(chǎn)生th1型細胞因子，并通過iL-12和iFN-α的刺激作用使iFN-γ水平大大提高，對不同趨化因子受體進行染色觀看和對th1/Th2的分布進行分析，進一步證明人cB細胞中的未成熟/Th2表型t細胞的極化現(xiàn)象。

體內(nèi)t細胞討論主要依靠動物模型，誘導(dǎo)幼鼠產(chǎn)生th1和cD8+細胞毒性t細胞（cTL）應(yīng)答需要特別的免疫接種方法，即用驅(qū)動th1的佐劑或活的復(fù)制性抗原，但其主要的局限性是對新生兒的反應(yīng)原性和潛在毒性。復(fù)制力量與th1/CTL誘導(dǎo)間的相關(guān)性提示，復(fù)制性抗原（如dNA疫苗）能增加aPC的活化水平。根據(jù)該觀點，在去除主要組織相容性復(fù)合物（mHC）Ⅱ類分子的小鼠中，感染流感病毒的dC細胞仍可誘導(dǎo)cTL應(yīng)答，無需任何cD4+T細胞。將抗體與dC上的cD40交聯(lián)可模擬這種cTL誘導(dǎo)。dC細胞表現(xiàn)為3種狀態(tài)：（1）失活的；（2）活化且能刺激cD4+細胞的；（3）超活化的、即使在無cD4+T細胞時仍能刺激cD8+T細胞。這可能是新生兒和成人dC充分活化所需的閾值不同。

雖可測出嬰兒對呼吸道合胞病毒和人類免疫缺陷癥病毒（hIV）感染的cTL應(yīng)答，但仍低于成人的應(yīng)答水平。這一作用是重要的，由于抗不同表位的細胞毒性效應(yīng)細胞的增加率與cD4+和cD8+細胞數(shù)較高有關(guān)，這可使hIV感染婦女所生嬰兒的體內(nèi)病毒負荷降低，并延緩hIV感染的進程。因此，對特定的新型小兒疫苗，應(yīng)評價其誘導(dǎo)新生兒劇烈cTL應(yīng)答的力量。

幼嬰的抗體應(yīng)答

新生兒和動物接觸抗原可產(chǎn)生igM、igG和igA抗體，但只有具備抗體譜多樣性才能使機體對全部抗原產(chǎn)生應(yīng)答。2~6月齡嬰兒可達到成人樣igM抗體譜，igG抗體可能較晚。嬰兒在2歲前對某些細菌的莢膜多糖（pS）不產(chǎn)生應(yīng)答，因此在母體抗體消逝后可消失一段對病原體易感的階段，對莢膜pS應(yīng)答減弱的基本原理現(xiàn)僅部分弄清。在成人，補體成分c3d與肺炎球菌莢膜pS相關(guān)，并能與b細胞上的cR21補體受體cD21結(jié)合。利用cD19作為信息傳導(dǎo)組分，將cD21與b細胞受體交聯(lián)，從而使b細胞發(fā)生協(xié)同活化。

新生兒cD21表達水平和補體活性的低下可使cD21/BCR失去協(xié)同作用，并使b細胞活化不完全。此外，莢膜pS抗原與載體蛋白偶聯(lián)能使b細胞應(yīng)答轉(zhuǎn)化為t細胞依靠型，如此改良的流感桿菌菌苗高度有效，而目前正在進行臨床試驗的肺炎球菌菌苗是否同樣有效，還有待評估。

母體或幼嬰的免疫接種

幼嬰在還未接受免疫接種前就可能發(fā)生嚴峻感染。為使愛護性抗體經(jīng)胎盤傳給胎兒而對孕婦進行免疫接種具有很多優(yōu)點：孕婦具有正常的免疫應(yīng)答；孕婦有接種破傷風(fēng)類毒素等滅活疫苗的長期平安記錄；能有效地經(jīng)胎盤傳輸igG。這種母胎傳輸是通過位于人胎盤合胞滋養(yǎng)層上的特異性fc受體而進行的，而帶fcγrⅠa、fcγrⅡa和fcγrⅢa的基質(zhì)巨噬細胞及胎兒毛細血管內(nèi)皮細胞上的fcγrⅡ能有效地捕獲和清除大多數(shù)抗胎兒抗體的事實清晰地表明，母體傳輸?shù)膇gG具有特異性和選擇性。

目前正在或方案進行幾項母體免疫接種臨床討論，然而，母傳抗體的長久性較短限制了母體免疫接種的應(yīng)用，需在母傳抗體存在期內(nèi)對嬰兒進行免疫接種。實際上，母傳抗體在肯定程度上能抑制嬰兒的免疫應(yīng)答，它取決于以下多種因素：母傳抗體的水平、疫苗抗原的表位特異性、嬰兒免疫接種的年齡、疫苗的劑量、抗原類型和接種途徑。這提示需要幾種免疫策略，包括母親和嬰兒應(yīng)用不同的疫苗結(jié)構(gòu)或采納受母傳抗體存在影響較小的粘膜免疫接種。在麻疹靈長類模型中證明的另一勝利方法是應(yīng)用免疫刺激復(fù)合物。初步的證據(jù)證明，盡管母傳抗體能抑制b細胞對疫苗的應(yīng)答，但仍可使嬰兒的疫苗特異性t細胞得以致敏，這對隨后免疫系統(tǒng)的增加有很大潛在重要性。

疫苗在新