避孕藥物的臨床應用和安全性2016.1.15

避孕藥的臨床應用及安全性北京大學人民醫(yī)院

劉春蘭避孕藥的發(fā)展史RusselMarker先生---美國的藥劑師從動物身上獲得黃體酮很不不合算澳大利亞綿羊不易懷孕---苜蓿二戰(zhàn)荷蘭婦女不易懷孕---郁金香莖

開始致力于尋找一種可以從植物提取的甾

體激素

20世紀30年代，RusselMarker發(fā)現(xiàn)

婦女用來減輕痛經的墨西哥植物

其根含有高濃度的甾體皂甙(steroidsapogenins)

從此植物提取孕酮成為避孕藥的一個里程碑避孕藥的發(fā)展史20世紀50年代GregoryPincus–被認為先驅，避孕藥之父1960年第一粒避孕丸---Enovid被介紹到美國1961年歐洲第一粒高劑量的甾體激素（含150微克雌激素）避孕藥物

口服避孕藥(oralcontraceptive)

長效避孕針(injectablecontraceptive)

緩釋避孕系統(tǒng)(deliverysystemcontraceptive)根據給藥途徑分為復方制劑（雌、孕激素衍生物合成）單一孕激素制劑（孕激素衍生物合成）根據藥物組成分為根據藥效時間長短分為短效避孕藥長效避孕藥口服避孕藥oralcontraceptive復方口服避孕藥特點20世紀重要發(fā)明之一，1960年問世50年來COC發(fā)生巨大發(fā)展與進步避孕效果最佳，久經驗證更加安全眾多非避孕益處應用最廣泛、研究最深入的藥物COC的成分雌激素：炔雌醇孕激素：第一代炔諾酮甲地孕酮第二代左炔諾孕酮（18甲基炔諾酮，LNG）新三代：去氧孕烯（地索高諾酮）孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮等避孕藥的發(fā)展趨勢（三方面）雌激素劑量的減少61年臨床試驗COC中炔雌醇150ug60-70年代炔雌醇50~100ug68年英國炔雌醇50ug73年COC含炔雌醇30ug88年COC含炔雌醇20ug最新的COC含炔雌醇15ug發(fā)展多相型--70~80年代雙相片或三相片孕激素劑量減少，開發(fā)了新型孕激素--炔諾酮10mg降至1.0~0.5mg--左炔諾酮--地索高諾酮、孕二烯酮、醋酸環(huán)丙孕酮、屈螺酮避孕藥的發(fā)展趨勢（三方面）OC的避孕機制抑制排卵

抑制下丘腦GnRH，F(xiàn)SH、LH合成和分泌↓直接影響垂體對GnRH的反應改變宮頸粘液性狀，阻止精子的穿透改變子宮內膜組織形態(tài)，不利于孕卵的著床尚未確定；可能抑制輸卵管的收縮蠕動以及上皮細胞纖毛的擺動（將胚胎輸送到子宮）新一代口服避孕藥的特點雌激素：低劑量孕激素類：高效，低劑量或特殊功效作用：避孕非避孕益處避孕藥物應用現(xiàn)狀世界范圍有10億人在使用,按構成比為避孕方法的第三位,第一位絕育(19%),第二位宮內節(jié)育器(13%).在發(fā)達地區(qū)使用的構成比22.5%，高于發(fā)展中地區(qū)11.2%,中國,印度使用甚少.90年代歐洲15-45歲婦女使用各種避孕方法比例

英國德國意大利瑞典

1992199319921994

口服避孕藥39533038

針劑避孕藥0.40.202

宮內節(jié)育器712821

障礙法21133023

絕育261015

安全期1.5766

性交中斷法11183

不采取任何方法4352

口服避孕藥可接受性調查（上海）受試者

—500位18-35歲的婦女已婚69.4%

同居22.2%

單身7.6%—89位婦產科醫(yī)生無記名問卷調查結果

受試者曾用過的避孕方式避孕方式婦女婦產科醫(yī)生避孕套59.8%50.6%

安全期27.8%IUD15.6%44.9%

殺精劑14.2%COC12%11.2%

體外射精3.8%

植入避孕2.4%

陰道環(huán)1.6%

其他25.4%原因婦產科醫(yī)生的觀點

增加發(fā)生其他的風險和不良反應（87.6%）

不方便（69.7%）結果

婦產科醫(yī)生對避孕方式的推薦

未婚新婚夫婦生育后婦女

避孕套（92.1%）避孕套（92.1%）IUD(97.8%)

COC(64%)COC(53.9%)COC(44.9%)

長期以來,在中國日本等亞洲國家對復合

避孕藥有誤解和擔憂。早期的長效避孕藥以及緊急避孕藥造成

的副作用較大，而很多民眾不能區(qū)分不同

類型的避孕藥，原因

原因1980年代起，中國大規(guī)模推廣宮內

節(jié)育器，讓人們形成了“節(jié)育器最有效”

的觀念中國和日本為了防止大肆蔓延的性病宣傳避孕套是最安全的手段，卻混淆了防性傳播疾病和防止意外懷孕的安全性。OC使用與人流之間的關系15-44歲婦女15-44歲婦女使用COC(0/00）人流率(0/000）荷蘭365.1法國3013.3澳大利亞2816.6英國2814.2瑞典2319.8美國928.0日本184.0常見誤解與真相COC會引發(fā)癌癥嗎？COC安全嗎？COC能長期服用嗎？COC影響生育嗎？年齡偏大的女性能服用COC嗎？人工流產后功能失調性子宮出血痛經子宮內膜異位癥經前期緊張綜合征高雄激素紊亂性疾病輔助生殖技術中應用

短效口服避孕藥的臨床應用WHO指南總結：

COC在流產后應用的優(yōu)勢近100％避孕可靠性藥物或手術流產均可立即使用不受流產并發(fā)癥限制（感染、出血、損傷均可使用）對出血或貧血女性更為有益應在流產當日立即開始服用COC為流產后女性提供更多健康益處減少流產后出血量和出血時間促進子宮內膜修復，預防感染，防止宮腔粘連建立規(guī)律月經周期藥流后立即服用COC不影響流產結局診斷COC組n＝50安慰劑組n＝50TangOS,etal.HumReprod,2002,17:99.COC對流產后生育功能的主要保護作用

預防盆腔炎促進子宮內膜修復，防止宮腔粘連預防異位妊娠減少子宮內膜異位癥人流不全的出血與OC開始服用的不規(guī)律出血不易分清妊娠反應與藥物引起的不易分清人流后立即使用的弊端建議在超聲監(jiān)控下手術

治療功能性子宮出血和控制周期使用復方避孕藥控制周期同時使血量減少，出血時間縮短要求特定時間延長月經周期一旦停藥卵巢功能則可恢復排卵。治療方案選擇主要取決于出血的嚴重程度急性出血伴有貧血

用高劑量口服避孕藥，每天可用3－４片，出血停止，然后逐漸減量維持所需時間，接著至少用３個周期．治療方案選擇不伴有貧血出血稍少

每天１－２片口服避孕藥，可達到治療目的月經過多、過長和不規(guī)則者

口服避孕藥治療痛經痛經首選前列腺素酶抑制劑，考慮用口服避孕藥，

要求每日按時服藥，一般３個月見明顯療效．

機制減少經血量和抑制排卵．青春期及生育期

復方避孕藥與子宮內膜異位癥

Vessey等1993報道使用與未用避孕藥婦女比較：

--使用者子宮內膜異位癥發(fā)生率減少，經量減少，疼痛減輕避孕藥與GnRha作比較，其副反應輕，治療效果相似，--用藥時有效，停藥后會復發(fā)。（用6個周期）

診斷標準：--癥狀開始于黃體期，憂郁、易怒、易激動、頭痛、不集中和社會活動少--體征有：乳脹、腹膨脹和四肢水腫

最好用單相片而非三相片．使的激素水平穩(wěn)定經前期緊張綜合征治療不孕癥降低LH、LH/FSH和T水平，提高促排卵藥的作用消除非贅生性卵巢囊腫提高卵巢儲備力低下者的反應性，休息卵巢，保護殘存卵泡PCOS高雄激素治療醋酸環(huán)丙孕酮-----首選復方制劑達因-35（環(huán)丙孕酮2mg+炔雌醇.035mg）

達因-35治療高雄激素機制醋酸環(huán)丙孕酮拮抗雄激素的作用雌孕激素復合制劑，抑制垂體LH分泌抑制卵巢雄激素的分泌停藥后高FSH,低E2水平,誘導自發(fā)排卵達因-35治療高雄激素的療效更好停藥14天無月經來潮需排除妊娠連續(xù)使用3-6個月高雄激素糾正后，開始促排卵治療使用6個月，無效加用其他藥物達因-35治療高雄激素注意事項氯米芬（CC）是治療WHOII型無排卵一線用藥使用者中有20%出現(xiàn)抵抗用2-3個周期OC，改善卵巢微環(huán)境提高氯米芬抵抗者的排卵率和妊娠率達因-35治療氯米芬抵抗者在輔助生殖技術中的應用

以體外受精－胚胎移植（IVF-ET)為核心的的人類輔助生殖技術成為治療不孕癥的重要手段．消除內源性黃體生成素減少所需的促性腺激素量消除囊腫形成，

降低周期取消，提高妊娠率．輔助生殖技術中的應用具體方案超促排卵前，常規(guī)使用２－３個周期，月經來潮后２－３天開始用性腺激素刺激．OC的安全性乳腺肝臟血液循環(huán)系統(tǒng)代謝婦科腫瘤子代的影響OC與乳腺乳房脹痛不增加乳腺囊腫和纖維腺瘤的發(fā)生OC模擬妊娠期的內分泌變化，長期服用可使機體產生自身保護可出現(xiàn)在乳汁中，哺乳期不用OC與乳腺癌大多數文獻：服用避孕藥對乳腺癌的發(fā)生率無影響服用避孕藥與未服用避孕藥發(fā)生乳腺癌的可能性無差別乳腺癌發(fā)生的可能性與服藥時間長短無關有乳腺癌家族史者用口服避孕藥并不增加乳腺癌的危險性，年輕時開始服用避孕藥與乳腺癌增加不相關OC與肝臟雌激素對肝臟DNA與RNA的合成、肝細胞酶活力和肝臟形成的血清酶有影響長期服用有時發(fā)生肝腫大膽石癥發(fā)病率增加原有膽汁排泄不良者，可能發(fā)生黃疸可能刺激肝腫瘤生長的潛力OC與血液循環(huán)系統(tǒng)血栓、栓塞：與雌激素劑量有關卒中：與大劑量雌激素和吸煙有關心肌梗塞：TG增高、年齡大和吸煙人群高血壓：不多見，可逆性，年齡大炔雌醇30ug左右最合適OC與靜脈血栓OC與靜脈血栓相關

EE劑量與靜脈血栓相關

VTE發(fā)生率

發(fā)生率RR

未服藥年輕婦女4-5/10萬人年1

孕婦46-60/10萬人年12高劑量EE24-50/10萬人年6-10低劑量EE12-20/10萬人年3-4OC與靜脈血栓栓塞（VTE）VTE風險因素包括：年齡、體重、妊娠/分娩/產后，遺傳基因突變、凝血機制改變、家族史/個人史、創(chuàng)傷后制動、雌孕激素復方制劑等

WHO:使用﹤50ug雌激素的健康女性，發(fā)生VTE風險接近1.0非妊娠期、非口服避孕藥使用者和口服避孕藥用者、妊娠婦女發(fā)生VTE風險評估比例：1:2:6

（其中每10萬非妊娠、非口服避孕藥婦女年發(fā)生﹤5例VTE）OC與心肌梗塞（育齡）一般人群5/10萬人年35歲以上不吸煙者10/10萬人年口服避孕藥40/10萬人年吸煙88/10萬人年OC與心肌梗塞、腦卒中心肌梗塞/腦卒中的危險因素包括：年齡、肥胖、高血壓、吸煙、家族史、偏頭痛、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、軀體不運動者所有口服避孕藥使用者中所有類型動脈事件總發(fā)生率非常罕見（1-3/10000婦女年）無危險因素的婦女患病風險更低（年齡、吸煙、高血壓）含低劑量EE(﹤50ug)和新型孕激素的最新制劑患病風險更低心血管不良事件無論服用或未服用口服避孕藥，在育齡婦女中發(fā)生率很低在任何年齡，吸煙對于心血管事件發(fā)生的影響和死亡率均高于口服避孕藥OC與心血管關系