抗病毒藥和抗艾滋病藥

第六章抗病毒藥和抗艾滋病藥（AntiviralAgentsandAnti-AIDSAgents）

第1頁抗病毒藥學(xué)習(xí)內(nèi)容抗艾滋病藥第2頁第一節(jié)抗病毒藥危害性：病毒性疾病嚴重危害人類健康。臨床上病毒引發(fā)疾病占傳染性疾病60-65%；早期病毒性傳染病如天花、脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和乙型腦炎等疾病發(fā)病率已日趨減少。1980年WHO宣布全球消滅天花。新病毒不停被發(fā)覺，有甚至爆發(fā)流行；而老病毒性疾病又時有起伏，潛在威脅嚴重?，F(xiàn)對人有致病性病毒達1200多種。一、概述第3頁近年來發(fā)病率最高、危害性最大是：HIV所致AIDS和HBV引發(fā)乙型病毒性肝炎；2023年在我國發(fā)覺首例嚴重急性呼吸道綜合征（SARS），波及全球32個國家和地域，感染病例8422人，死亡916人。SARS由一種新型冠狀病毒引發(fā)，突如其來SARS給人類以災(zāi)難和警示。2023年初發(fā)生禽流感也給人們帶來了威脅。第4頁構(gòu)造特點：沒有細胞構(gòu)造、最?。?0-450nm）組成：關(guān)鍵部分[核酸（DNA和RNA）]+被膜（糖蛋白）特點：缺乏完整生存體系，其增殖方式是在宿主體內(nèi)利用宿主核酸、蛋白質(zhì)、酶等進行復(fù)制。第5頁抗病毒藥主要作用于病毒復(fù)制各個步驟。目前對種類繁多病毒性傳染病尚缺乏有效治療藥品，現(xiàn)有只是病毒抑制劑，不能殺滅病毒——僅抑制病毒繁殖，增強宿主免疫系統(tǒng)以抵抗病毒侵襲能力，修復(fù)被破壞組織或緩和病情，使之不出現(xiàn)臨床癥狀。治療病毒性疾病藥品應(yīng)具有高度選擇性，僅作用于細胞內(nèi)病毒而對宿主細胞無顯著傷害。抗病毒藥品發(fā)展較慢，但發(fā)展前景廣闊。第6頁分類（作用部位）抑制病毒復(fù)制初始時期藥品干擾病毒核酸復(fù)制藥品第7頁二、抑制病毒復(fù)制初始時期藥品開始復(fù)制正常細胞病毒

吸附吞噬進入第8頁1、金剛烷胺類(Amantadines)

抑制病毒顆粒進入

預(yù)防和治療A型流感病毒（亞洲A2型流感病毒）

抗病毒譜較窄，中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用

抗震顫麻痹（治療劑量毒性低）

1987年初次在法國上市

療效強、毒性低

對SARS病毒有效第9頁

2、干擾素及干擾素誘導(dǎo)劑干擾素是機體細胞在病毒感染或其他誘生劑刺激下產(chǎn)生一組糖蛋白細胞因子，分子量從20--160kD具有廣譜抗病毒、抗增殖及免疫調(diào)整等多種生物活性具有高度種屬特異性1957年發(fā)覺，人類干擾素可分為α、β和γ型。目前多項選擇用IFNα治療病毒性肝炎，IFNα有20多種亞型，如α-2a、α-2b等根據(jù)制備辦法可分為天然和基因重組第10頁作用機制

IFN本身不能直接滅活病毒，IFN作用于細胞后，通過信號傳遞系統(tǒng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗病毒蛋白（AVP），AVP可降解病毒RNA，隨之逆轉(zhuǎn)錄停頓，病毒酶活性亦減少，抑制病毒蛋白合成

IFN作為細胞因子，還能激活巨噬細胞，使T細胞和NK細胞活性增強，調(diào)整免疫應(yīng)答，協(xié)同抗病毒效應(yīng)

第11頁干擾素誘導(dǎo)劑雙-（二乙氨乙氧基）芴酮衍生物

誘導(dǎo)體內(nèi)釋放干擾素，廣譜

促進細胞吞噬第12頁3.流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑

流感病毒神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase,NA，唾液酸酶）：存在于流感病毒A和B表面糖蛋白，是病毒復(fù)制過程關(guān)鍵酶

NA可促進新生流感病毒從宿主細胞唾液酸殘基釋放，并加速流感病毒傳染其他宿主細胞抑制劑通過抑制NA，能有效地阻斷流感病毒復(fù)制過程，對流感預(yù)防和治療發(fā)揮主要作用第13頁第14頁利用過渡態(tài)類似物設(shè)計辦法模擬氧鎓離子六元環(huán)過渡態(tài)

發(fā)覺：對唾液酸酶有抑制作用（體外活性強，選擇性差、體內(nèi)效果不抱負）--基于唾液酸酶構(gòu)造活性位點分析第15頁以計算機輔助分析酶抑制劑藥效基團模型，發(fā)覺酶構(gòu)造上有親正電作用位點對DANA構(gòu)造改造，用氨基取代OH，得到b，結(jié)合作用增強，用堿性更強胍基替代，得c（扎那米韋），有更大酶親和性X射線衍射研究表白，復(fù)合物作用模型與預(yù)測基本一致體內(nèi)動物模型研究表白，二者都有顯著抗病毒感染效果第16頁利用過渡態(tài)類似物設(shè)計辦法

利用分子模型和計算機輔助設(shè)計，得到第一種上市藥品

極性大，口服生物利用度低

靜注、滴鼻、吸入第17頁奧司他韋設(shè)計

氧正離子六元環(huán)和環(huán)己烯環(huán)是電子等排體，后者化學(xué)和酶穩(wěn)定性較高極性較小氨基替代高極性胍基，提升口服生物利用度C6烷氧基替代甘油基，增加側(cè)鏈和酶之間疏水作用，烷氧基誘導(dǎo)效應(yīng)可減少環(huán)己烯雙鍵電荷密度，使之與氧離子六元環(huán)過渡態(tài)更接近羧基用乙醇酯化，提升口服生物利用度第18頁達菲用于預(yù)防和治療A和B型流感病毒造成流行性感冒，是預(yù)防和治療H5N1型禽流感首選藥品第19頁三、干擾病毒核酸復(fù)制藥品催化核酸合成酶：DNA聚合酶和RNA聚合酶第20頁核苷基本構(gòu)造堿基核糖或去氧核糖嘧啶、嘌呤代謝拮抗原理第21頁（一）核苷類特點：曲氟尿苷經(jīng)體內(nèi)代謝，生成活性三磷酸曲氟尿苷而起效對單純皰疹病毒有效水溶性大1、嘧啶核苷類第22頁抗腫瘤藥治療帶狀皰疹引發(fā)感染

對單純皰疹病毒和牛痘病毒等DNA病毒有效

毒副作用大，在臨床上應(yīng)用較少第23頁2、嘌呤核苷類天然產(chǎn)物抗單純皰疹病毒作用靜滴給藥，代謝速度快（腺苷脫氨酶）拮抗腺苷脫氨酶

水中穩(wěn)定，具有較好抗DNA病毒活性第24頁

1981年上市，在60多種國家銷售，有6種制劑，是銷售量最大抗病毒藥品。抑制胸苷激酶和DNA聚合酶廣譜抗病毒藥，對HSV毒性比對宿主細胞毒性強300-3000倍，其抗病毒活性比阿糖腺苷強160倍。缺陷：水溶性差，口服吸取少，抗藥性腺苷類在體內(nèi)易被脫氨酶轉(zhuǎn)化成脫氨化合物而失活，發(fā)覺核糖2和3-羥基并非必需，進而合成了一系列開環(huán)核苷衍生物第25頁抗病毒前藥靶向作用：作用于酶-模板復(fù)合物，在病毒和宿主之間具有很高選擇性

正常細胞無作用第26頁前藥原理：進入體內(nèi)后被黃嘌呤氧化酶作用轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋而產(chǎn)生活性水溶度大，口服吸取好，毒副作用小阿昔洛韋纈氨酸酯前藥，胃腸道吸取好，轉(zhuǎn)化為三磷酸酯而產(chǎn)生作用

第27頁強效，毒性大——巨細胞病毒引發(fā)嚴重感染電子等排體，穩(wěn)定性更高，長期有效前藥，生物利用度提升（77%）第28頁胞嘧啶非環(huán)狀核苷類衍生物，進入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為活化西多福韋二磷酸酯而發(fā)揮作用。對痤瘡病毒HSV-1，HSV-2等有較強抑制作用腺嘌呤非環(huán)狀核苷衍生物，對嗜肝病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒及痤瘡病毒都具有顯著抑制作用，臨床上用于治療慢性乙型肝炎第29頁3.非核苷類廣譜抗病毒藥，對流感病毒、單純皰疹病毒、呼吸道合胞病毒、肝炎病毒等都有抑制作用口服吸取快，生物利用度為45%有致畸作用

鳥苷相同空間構(gòu)造第30頁艾滋?。ˋIDS）--取得性免疫缺陷綜合癥,是由人免疫缺陷病毒?型（HIV-?）感染引發(fā)嚴重疾病。HIV-?屬逆轉(zhuǎn)錄病毒。取得性——在病因方面是后天取得而不是先天具有免疫缺陷——在發(fā)病機理方面，主要造成人體免疫系統(tǒng)損傷而造成免疫系統(tǒng)防護功能減低、喪失綜合征——在臨床癥狀方面，由于免疫缺陷造成各個系統(tǒng)機會性感染、腫瘤而出現(xiàn)復(fù)雜綜合征一、Introduction第二節(jié)抗艾滋病藥品(Anti-AIDSAgents)第31頁自1970年末在非洲發(fā)覺首例AIDS病例以來，隨后延蔓至北美、歐洲，肆虐全球，嚴重威脅人類健康和生存。WHO2023年，6900萬人感染AIDS，2023年死亡200萬，新增300萬，合計死亡2500萬。我國HIV病毒感染正以30-40%速度遞增，AIDS已列為中國重點控制重大疾病之一。第32頁自1987年齊多夫定上市31個品種（復(fù)方制劑）抗病毒藥品發(fā)展史上進展最迅速藥品第33頁HIV病毒構(gòu)造示意圖

B.G.Turner,M.F.Summers,J.Mol.Biol.

1999,285,1-32第34頁逆轉(zhuǎn)錄病毒作用圖Naturereviewsdrugdiscovery6(2023)959-966第35頁HIV繁殖過程大體分吸附、穿入、脫殼、早期蛋白質(zhì)合成、病毒基因組核酸復(fù)制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟和釋放等九個步驟。從HIV生活史來看，其體內(nèi)步驟大體分為逆轉(zhuǎn)錄、整合和裝配等3個步驟，分別由逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶催化完成，這些酶在宿主細胞中沒有，最適合作為藥品對HIV作用靶點?？拱滩∷幤纷饔貌襟E：制止HIV與宿主細胞結(jié)合；制止病毒逆轉(zhuǎn)錄；制止病毒包裝和釋放。第36頁二、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是核苷構(gòu)造類似物，作用于底物與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點，通過競爭性地抑制天然核苷與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，制止前病毒DNA合成構(gòu)造特點：核苷堿基上引入取代基、核苷核糖部位進行了修飾——替身大多3’-缺乏OH，當(dāng)替代天然核苷結(jié)合到前病毒DNA鏈3’末端時，不能再進行5’-3’磷酸二酯鍵結(jié)合，DNA鏈延長終止（一）核苷類第37頁二、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑FDA第一種同意。雙脫氧核苷衍生物，需在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸衍生物，才能發(fā)揮抑制HIVRT作用。AZTTP可競爭性抑制RT對TTP利用，使DNA鏈中斷增加而妨礙病毒繁殖。高選擇性毒性：骨髓抑制第38頁AZT通過生成AZTTP后起效第39頁SynthesisofZidovudine第40頁第41頁AZT發(fā)覺促使人們重新評價某些核苷類藥品2’,3’-雙脫氧胞苷，1992年上市，作用機制同齊多夫定。脫氧胸苷脫水產(chǎn)物，2’,3’-雙鍵。第42頁胞嘧啶硫代脫氧核糖特點：除抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，抗HBV作用有D和L兩種異構(gòu)體，抗病毒活性L型比D型強，作用持久且能提升機體免疫力口服生物利用度72-95%，毒性較小第43頁第二代與拉米夫定類似抗藥性慢引發(fā)宿主細胞線粒體破壞，毒副作用大長期單用耐藥第44頁核苷類抗艾滋病藥品構(gòu)效關(guān)系

(1)糖苷5′-羥基是必需；(2)糖3′位能夠是疊氮、氫、氟原子取代，也能夠是2′，3′為雙鍵。(3)可用雜原子，尤其是硫原子替代2′，3′-雙脫氧糖上次甲基。(4)藥品構(gòu)造中堿基可用其他合適核酸堿基來替代，從而能夠比較糖甙部分對生物活性影響。第45頁含一種磷酸酯基團，只需經(jīng)2步磷酸化活化具更強抗病毒活性和口服生物利用度還可治療HBV（二）核苷酸類第46頁（三）非核苷類二吡啶并二氮雜卓酮類專一性HIV-Ⅰ逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，1996年上市；不需磷酸化而激活；缺陷：迅速誘導(dǎo)抗藥性；與核苷類抑制劑適用治療成年晚期HIV感染患者。不需要磷酸化活化，直接與病毒RT催化活性部位疏水區(qū)結(jié)合，使酶蛋白構(gòu)像變化而失活，抑制復(fù)制不是天然核苷競爭性底物，毒副作用小作用于酶非保守區(qū)域，易誘導(dǎo)蛋白變異產(chǎn)生抗藥性——限制第47頁2023年上市長處：與先前使用所有非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑不具交叉抗藥性適應(yīng)癥：非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑產(chǎn)生抗藥性HIV感染治療第48頁復(fù)方制劑替諾福韋酯+恩曲他濱（2023年上市）替諾福韋酯+恩曲他濱+依法韋侖（2023年上市）——靶向逆轉(zhuǎn)錄酶不一樣作用部位，簡化療程（1次/日）、提升療效一線藥品

第49頁自齊多夫定上市，臨床治療艾滋病基本單藥治療，病毒復(fù)制得到一定抑制，幾乎100%患者在治療12周后出現(xiàn)病毒水平反彈自95年蛋白酶抑制劑引入臨床，迅速減少血漿HIV病毒載量和突出療效，增強了對AIDS治療信心第50頁三、HIV蛋白酶抑制劑HIV成熟過程關(guān)鍵酶，屬天冬氨酸蛋白酶；蛋白酶抑制劑作為底物類似物，競爭性抑制HIV蛋白酶活性/以其對稱構(gòu)造干擾蛋白酶活性位點，使蛋白酶活性被抑制，新產(chǎn)生病毒不成熟而失去感染性。是對AIDS患者聯(lián)適用藥主要組分（病毒復(fù)制缺乏保真性，易發(fā)生突變，故易產(chǎn)生抗藥性。因此，常用三聯(lián)療法，又稱雞尾酒療法）。第51頁蛋白酶抑制劑設(shè)計主要是模仿HIV蛋白酶裂解HIV前體多聚蛋白位點序列，設(shè)計合成一系列個別位點突變肽類HIV蛋白酶抑制劑；含99個氨基酸殘基同質(zhì)二聚體，Asp25和Asp25’羧基參與底物蛋白肽鍵裂解過程。第52頁基于該過渡態(tài)而設(shè)計，剪切羰基→SP3雜化含OH碳分類：肽類抑制劑、擬肽類抑制劑和非肽類抑制劑HIV蛋白酶水解病毒蛋白示意圖第53頁（一）擬肽類抑制劑第一種上市（1995年）毒性較小吸取率低、肝臟迅速分解代謝、半衰期短（3次/日、3粒/次）沙奎那韋基于對應(yīng)過渡態(tài)生物電子等排體設(shè)計，以非剪切羥基乙基鍵→可剪切肽鍵（模擬酶水解反應(yīng)四周體中間體）第54頁作用強交叉耐藥性第55頁分析沙奎那韋和HIV蛋白酶復(fù)合物晶體構(gòu)造模型發(fā)覺:C端非肽部分十氫異喹啉和特丁基酰胺基團能非常好地和酶結(jié)合，而N端喹啉構(gòu)造和酶結(jié)合不抱負。設(shè)計用苯巰基替代構(gòu)造中苯基，由于C-S-C鍵角特殊性使得苯環(huán)能較好地與酶中疏水口袋結(jié)合。用2-甲基-3-羥基苯替代喹啉環(huán)→抑制作用增加第56頁衍生于沙奎那韋二肽電子等排體MW減小兼顧活性和藥代動力學(xué)特性2次/日基于共晶構(gòu)造氨基四氫呋喃酯、烷基磺酰胺MW↓，水溶性↑第57頁氮雜-二肽2023年上市兩個顯著長處：1次/日（唯一）、不會使膽固醇、甘油三酯↑第二代改善品種——安普那韋前藥2023年上市劑型變化藥品依附性↑，改善藥代，2片/天（原16片）第58頁（二）非肽類抑制劑廣譜篩選、基于構(gòu)造先導(dǎo)物優(yōu)化策略5,6-二氫-4-羥基-2-吡喃酮2023年上市第1個對所有肽類蛋白酶耐藥病毒株有效2023年上市第2個反抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品無效成人有效（安全性）第59頁替拉那韋和地瑞那韋問世開創(chuàng)了蛋白酶抑制劑新紀(jì)元，盡管毒性仍是這一類藥品不可回避問題，但這兩個藥品在病毒耐藥方面卻代表了一種主要突破。由于它們具有全新分子構(gòu)造，能與蛋白酶保守殘基相結(jié)合，因此能夠?qū)⒉《灸退幇l(fā)生概率降至最低第60頁全新作用機制抗艾新藥全球研究熱點集中于HIV-1進入抑制劑和整合酶抑制劑2023年第一種融合抑制劑Enfuvirtide問世，打破了十?dāng)?shù)年抗艾藥由逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑一統(tǒng)天下局面2023年Maraviroc和Raltegravir相繼取得上市同意，成為具有全新作用機制抗艾新藥，將顯著變化現(xiàn)有HIV晚期治療范例，并也許引發(fā)和帶動更多聯(lián)合治療第61頁HIV靶細胞為CD4+細胞，隨后大量研究發(fā)覺CD4分子與病毒結(jié)合不足以介導(dǎo)HIV-1侵入細胞。HIV-1通過CD4分子能吸附在細胞表面，但不能與細胞膜融合，還需要一種或幾個協(xié)同受體（趨化因子受體）幫助。只有當(dāng)細胞同步體現(xiàn)CD4和CCR5、CXCR4時，HIV-1才能進入細胞。四、HIV進入抑制劑第62頁在HIV-1進入宿主細胞時，HIV-1包膜糖蛋白gpl20和細胞表面CD4受體結(jié)合，造成gpl20構(gòu)象變化，暴露出了本來隱蔽趨化因子結(jié)合位點，繼而與協(xié)同受體CCR5結(jié)合，使得HIV-1包膜糖蛋白gp41構(gòu)象變化，N端轉(zhuǎn)位插入靶細胞膜，最后造成HIV-1RNA-蛋白復(fù)合體進入靶細胞內(nèi)，從而啟動HIV-1與宿主細胞融合。第63頁HIV進入抑制劑由于在胞外起作用，具有毒性小、療效高、不易產(chǎn)生抗藥性等長處抑制融合過程中任何一種步驟，就能抑制HIV進入靶細胞，從而預(yù)防和治療HIV感染通過抑制HIV進入靶細胞這一類抗艾滋病藥品被統(tǒng)稱為HIV進入抑制劑。HIVgpl20、gp41、CD4、CCR5和CXCR4均可作為HIV進入抑制劑藥品作用靶點第64頁從病毒融合機制角度，HIV進入抑制劑可分為三大類：干擾gpl20與受體結(jié)合HIV粘附抑制劑HIV輔助受體拮抗劑（CCR5拮抗劑）制止gp41關(guān)鍵構(gòu)造形成HIV融合抑制劑第65頁被以為是AIDS治療機理重大突破提供了新治療方案和選擇第66頁

廣譜抗HIV藥品，抗病毒活性與Maraviroc相稱（IC502nM）

臨床II期第67頁整合酶抑制劑病毒DNA插入宿主細