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文檔簡介

RAAS在血透患者中的意義MCC批號DIO1609004有效期2017-09-02,過期資料,視同作廢目錄123降壓、保護(hù)殘腎功能是降低透析患者CV事件的主要措施容量/鈉鹽攝入和RAS激活是透析患者發(fā)生高血壓的機(jī)制RASI降壓保護(hù)心腎;足劑量RASI,更多心腎獲益

近十余年間,中國透析患者數(shù)量迅猛增長

YaoQ,etal.PeritDialInt.2014,34Suppl2:S29-30.

總體透析患者數(shù)量腹膜透析患者數(shù)量腹膜透析總體透析2000年-2012年中國總體透析和腹膜透析患者增長趨勢300000250000200000150000100000500000心腦血管疾病是中國透析患者死亡的首位原因心血管疾病感染多臟器衰竭惡性腫瘤31.0%30%9.2%16.1%2005-01-01至2008-12-31期間復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科血壓透析和腹膜透析患者死亡原因分析(死亡例數(shù)n=87)超過50%的透析患者死于心腦血管疾病腦血管疾病21.8%6.9%其他呂文律,等.腎臟病與透析腎移植雜志2010,9(1):36-41.高血壓是透析患者發(fā)生心腦血管事件的主要因素透析高血壓患者平均動脈壓每增加10mmHg,心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加心血管風(fēng)險(xiǎn)變化(%)44%0102030405039%48%新發(fā)心衰左室肥厚新發(fā)缺血性心臟病FoleyRN,etal.KidneyInt.1996;49(5):1379-1385.不同流行病學(xué)研究均顯示,

我國透析患者合并高血壓的比例高達(dá)85%以上86.3%190.1%295.2%385.2%4患病率(%)不同流行病學(xué)研究中透析患者的高血壓患病率85%1.林靜,等.中華內(nèi)科雜志.2010;49(7):563-567.2.林靜,等.中華腎臟病雜志.2009;25(11):827-833..3.呂文律,等.腎臟病與透析腎移植雜志.2010;19(1):36-41.4.王磊,等.中國血液凈化.2009;8(2):84-87.然而,透析患者服用心血管保護(hù)藥物的比例并不高患者比例(%)一個橫斷面,隊(duì)列研究,納入185例血液透析患者,收集患者數(shù)據(jù)分析LisaMM.etal.CanJCardiol2006;22(9):755-760AECIARB抗血小板藥物他汀類此外,殘余腎功能降低

顯著增加透析患者心血管死亡和總死亡殘余腎功能↓靜態(tài)能量消耗↑↓中分子尿毒素去除,如對甲酚炎癥↑↓促紅細(xì)胞生成素生成↑貧血↓尿素和肌酐清除率↓水鈉消除↓磷消除營養(yǎng)不良動脈粥樣硬化和動脈硬化↑總體死亡和心血管死亡↓生活質(zhì)量心肌肥厚

和心衰血管和瓣膜

鈣化WangAY,etal.KidneyInt.2006,69(10):1726-1732.定期監(jiān)測殘余腎功能*KT/V:尿素清除分?jǐn)?shù);計(jì)算公式:(尿尿素氮/血尿素氮)×24小時尿量/VV=2.447-0.09516A+0.1704H+0.3362W(男性);V=-2.097+0.1069H+0.2466W(女性)注:A為年齡,單位歲;H為身高,單位cm;W為體重,單位kg,指理想體重殘余腎功能是影響腹膜透析患者透析充分性的重要因素中華人民共和國衛(wèi)生部.血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2010版)保證透析充分性的措施在腹膜透析時,殘余腎功能不僅提供小溶質(zhì)清除,而且在保持液體平衡、磷的控制及清除中分子毒素中也發(fā)揮了重要作用此外,殘余腎功能與透析患者血管鈣化以及心肌肥厚有關(guān)殘余腎功能是影響腹膜透析患者透析充分性的重要因素,應(yīng)特別注意透析時殘余腎功能保護(hù)一旦出現(xiàn)殘余腎功能改變,應(yīng)相應(yīng)調(diào)整透析處方。透析開始后6個月內(nèi),建議每月測定一次KT/V*和肌酐清除率;6個月后每兩個月測定一次,直到殘腎KT/V<0.1腎科權(quán)威指南推薦透析患者治療策略1.ClinicalPracticeGuidelinesforHemodialysisAdequacy,Update20062.KDIGO2012ClinicalPracticeGuidelinefortheEvaluationandManagementofChronicKidneyDisease2012KDIGOCKD血壓管理臨床實(shí)踐指南32012KDIGOCKD評估與管理臨床實(shí)踐指南22006

NKF-K/DOQI血液透析充分性臨床實(shí)踐指南1治療靶點(diǎn)1控制血壓治療靶點(diǎn)2保護(hù)殘腎功能最終目標(biāo)降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)2015KDIGO血液透析充分性臨床實(shí)踐指南更新43.

KDIGOClinicalPracticeGuidelinefortheManagementofBloodPressureinChronicKidneyDisease20124.KDOQICLINICALPRACTICEGUIDELINEFORHEMODIALYSISADEQUACY:2015UPDATE建議低殘留腎功能的患者(2mL/min)進(jìn)行每周三次血液透析,單次血液透析至少應(yīng)維持3h;透析期間當(dāng)患者出現(xiàn)體重過度增長、超濾率過高、血壓控制不佳或代謝控制較差時,應(yīng)考慮增加透析次數(shù)或延長透析時間目錄123降壓、保護(hù)殘腎功能是降低透析患者CV事件的主要措施容量/鈉鹽攝入和RAS激活是透析患者發(fā)生高血壓的機(jī)制RASI降壓保護(hù)心腎;足劑量RASI,更多心腎獲益1.

鈉攝入量過多2.血管收縮活動增加腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)交感神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮素哇巴因樣物質(zhì)3.

血管舒張活動降低一氧化氮、激肽、心鈉素4.使用促紅細(xì)胞生成素5.二價離子和甲狀旁腺激素6.動脈結(jié)構(gòu)改變7.既往患有原發(fā)性高血壓8.腎病9.其他:貧血、動靜脈瘺、加壓素、5-羥色胺、降鈣素基因相關(guān)肽等多重因素參與透析患者高血壓的發(fā)生多因素干預(yù)透析患者的高血壓發(fā)生機(jī)制K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis.2005;45(4Suppl3):S1-153.通過超濾減少干重,顯著降低透析患者高血壓AgarwalRetal.Hypertension.2009Mar;53(3):500-7納入高血壓血液透析患者,隨機(jī)分配到超濾組(n=100)和對照組(n=50),超濾組患者干重不隨時間增加,而對照組僅醫(yī)生隨訪。主要結(jié)果為透析間期動態(tài)血壓變化*P<0.05,?P<0.01,?P<0.001不是組間或組內(nèi)顯著差異-7.1(-1.8to-12.5)-0.5(-4.4to3.4)-0.9(-1.7to-3.5)收縮壓(mmHg)858075048對照組超濾組-6.1(-4.3to-7.9)-1.1(-0.7to-3.0)-3.0*(-0.5to-5.5)-3.6(-0.4to-7.7)-3.8(-0.2to-7.9)150140130048對照組超濾組-0.5(-5.6to4.5)-10.7(-7.4to-13.9)-2.8(-0.5to-6.1)-3.1(-1.6to-7.8)-3.8(-0.7to-8.4)收縮壓(mmHg)-7.4(-2.1to-12.7)???周周超濾速率是血液透析和關(guān)鍵KDOQICLINICALPRACTICEGUIDELINEFORHEMODIALYSISADEQUACY:2015UPDATE但是,目前尚沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)減少血液透析期間的體重增長或降低超濾速率可以改善以患者預(yù)后為中心的假說。觀測研究表明,透析期間體重增益和高超濾速率與較高的死亡率有關(guān)透析間期體重增加量和透析時間長度超濾速率血液透析的安全性和耐受性降低超濾速率同時實(shí)現(xiàn)血容量優(yōu)化控制的重要途徑是確保足夠的鈉平衡VS大多數(shù)小樣本研究表明,低鈉透析液與降低血壓相關(guān)研究例數(shù)透析液Na變化,mEq/L對血壓的影響Krautzig8140→135降低Farmer10138-140→133-135降低Kooman6140→136NSFerraboli14140→135降低DePaula27138→135降低Lambie16136→可變降低Sayarlioglu18根據(jù)Na濃度而變降低Zhou16138→136降低動態(tài)血壓Arramreddy13140→可變NSManlucu16137.8→135降低KDOQICLINICALPRACTICEGUIDELINEFORHEMODIALYSISADEQUACY:2015UPDATE高鈉透析液可導(dǎo)致鈉去除不足,從而導(dǎo)致透析間期體重增加較高和高血壓,使得高超濾的目標(biāo)成為必要,而且如果無法實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo),則慢性容量會超負(fù)荷低鈉透析液與血液透析期間血流動力不穩(wěn)定相關(guān)的可能性更大。因此可能誘發(fā)流體去除不足以及隨后的容量超載RAS激活參與水鈉潴留、SNS調(diào)節(jié)

RAS激活參與透析患者的高血壓發(fā)生機(jī)制MaTK,etal.BrJPharmacol.2010,160(6):1273-92.動脈血管收縮高血壓水重吸收

抗利尿激素直接腎素抑制劑血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ血管緊張素Ⅱ受體組織蛋白酶GRAAS糜蛋白酶ARB飲水過量口渴交感神經(jīng)過速液體和鹽潴留

AAACEI醛固酮腎臟冠脈鈣化與動脈粥樣硬化在透析患者中發(fā)生率高ILONAKURNATOWSKA,etal.Nephrology(Carlton).2010Mar;15(2)_184-9納入47例無心血管并發(fā)癥病史的血液透析患者,利用超聲多層螺旋CT測定患者冠脈鈣化頸動脈內(nèi)中膜厚度(CAC-IMT)和動脈粥樣硬化斑塊的存在和厚度70.2%的透析患者存在冠脈鈣化,平均CAC為1055±232,平均CCA-IMT為0.96±0.2180.1%透析患者存在動脈粥樣硬化,平均平均頸動脈動脈粥樣斑塊厚度為1.61±0.8mm<3030-399400-999≥1000冠脈鈣化分?jǐn)?shù)(CAC)患者比例(%)RAS激活參與粥樣硬化和血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)危險(xiǎn)因素高血壓、高血脂、血脂異常、HHcy…..RAAS激活TGF-β&CTGF表達(dá)MMP&TIMP之間不平衡PPAR-γ的表達(dá)異血管纖維化動脈粥樣硬化Hhcy:同型半胱氨酸血癥;TGF-β:轉(zhuǎn)化生長因子β;MMP:基質(zhì)金屬酶;TIMP:金屬蛋白酶組織抑制劑;CTGF:結(jié)締組織生長因子;PPARγ:過氧化物酶體增殖物激受體γ;VSCMs:血管平滑肌細(xì)胞;ECM:細(xì)胞外基質(zhì)LanTHetal.VascularfibrosisinatherosclerosisVSMCs生長遷移肥大纖維化ECM合成↑沉積↑降解↓ECM大分子改變腎動脈鈣化是高血壓的高危因素灰色,未校正;桔色:校正年齡和性別后;綠色,校正年齡、性別和心血管疾病(CVD)的危險(xiǎn)因素(RFs);藍(lán)條,校正年齡、性別,CVD-RFs,腹主動脈鈣化得分;紅色,校正年齡,性別,CVD-RFs和總f肺腎鈣化得分所有模型中P<0.05發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)比納入一所大學(xué)附屬疾病預(yù)防中心的1435例患者,系統(tǒng)性評估血管鈣化性動脈粥樣硬化的程度JMatthewA.Allison,etal.AmCollCardiol.2007;50:1578–83)模型MoodyWE,etal.Atherosclerosis.2012;223(1):86-94.CADCKDRAAS激活氧化應(yīng)激炎癥胰島素抵抗內(nèi)皮功能障礙高血壓動脈硬化

冠脈灌注減少動脈粥樣硬化

MI卒中GFR下降↑PP,左室肥厚左心衰GFR下降CKD導(dǎo)致RAS激活,并導(dǎo)致高血壓透析高血壓發(fā)病機(jī)制治療方法鈉攝入量過多低鈉透析液RAAS激活阻斷RAAS動脈結(jié)構(gòu)改變腎病小結(jié)目錄123降壓、保護(hù)殘腎功能是降低透析患者CV事件的主要措施容量/鈉鹽攝入和RAS激活是透析患者發(fā)生高血壓的機(jī)制RASI降壓保護(hù)心腎;足劑量RASI,更多心腎獲益2005K/DOQI透析患者CVD臨床實(shí)踐指南生活方式改變;干體重控制未達(dá)到目標(biāo)血壓(>140/90mmHg)選擇起始降壓藥物無強(qiáng)制性適應(yīng)癥高血壓有強(qiáng)制性適應(yīng)癥高血壓高血壓1期血壓140-159/90-99mmHg首選ACEI或ARB高血壓2期血壓>160/100mmHgACEI或ARB聯(lián)合CCB未達(dá)到目標(biāo)血壓添加β受體阻滯劑或可樂定對繼發(fā)性高血壓病因進(jìn)行檢查,對癥治療選擇強(qiáng)制性適應(yīng)癥的降壓藥物第一步第二步第三步第四步ARB和ACEI被證實(shí)可預(yù)防左室肥厚,是優(yōu)選的一線降壓藥物。尤其是ARB方便使用,因?yàn)橹饕?jīng)膽汁排泄,不被透析清除,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,如咳嗽2012日本慢性血液透析患者心血管疾病管理指南指南推薦,RASI為透析患者優(yōu)選的一線降壓藥物1.K/DOQIWorkgroup.AmJKidneyDis.2005;45(4Suppl3):S1-153.2.HirakataH,etal.TherApherDial.2012,16(5):387-435.RASI,指南推薦的

透析患者保護(hù)殘余腎功能的重要措施保護(hù)殘余腎功能對于所有每日排尿量>100ml的腹膜透析患者,均應(yīng)積極考慮使用ACEI或ARB,除非有禁忌(B級)2011年加拿大腹膜透析充分性的臨床實(shí)踐指南與建議12006

NKF-K/DOQI血液透析充分性臨床實(shí)踐指南2保護(hù)殘余腎功能對于伴明顯殘余腎功能且需降壓藥物治療的血液透析患者,推薦使用ACEI和/或ARB1.CANADIANSOCIETYOFNEPHROLOGYGUIDELINES/RECOMMENDATIONS20112.ClinicalPracticeGuidelinesforHemodialysisAdequacy,Update2006與其他降壓藥物相比,

ARB用于透析患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更低納入DOPPSⅠ和Ⅱ研究中的28,513例透析患者,降壓藥物包括β-受體阻滯劑、ACEI、ARB、外周受體阻滯劑、中樞拮抗劑,血管擴(kuò)張劑,長效二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)、短效二氫吡啶CCB和非二氫吡啶類CCB,觀察患者生存率和各降壓藥物之間的聯(lián)系LopesAA.etalNephrolDialTransplant.2009Sep;24(9):2809-16RR=0.98,P=0.620.6心血管死亡率RRβ-受體阻滯藥ARBACEI外周受體阻滯劑中樞拮抗劑血管擴(kuò)張劑長效二氫吡啶類鈣拮抗劑短效二氫吡啶鈣拮抗劑非二氫吡啶類RR=0.87,P=0.004RR=0.79,P=0.005RR=0.93,P=0.16RR=0.84,P=0.01RR=1.05,P=0.50RR=1.03,P=0.77RR=1.05,P=0.50RR=1.82,P=0.0041.01.52.0研究證實(shí),使用ARB或ACEI類藥物1年以上可保護(hù)腹膜透析患者殘余腎功能ZhangL,etal.CochraneDatabaseSystRev.2014Jun23;6:CD009120.

動物實(shí)驗(yàn)顯示:

RASI抑制腎臟組織RAS作用具有劑量依賴效應(yīng)評價大鼠在口服不同劑量(0.003-1mg/kg)ACEI1小時后對腎臟組織ACE活性的影響JohnstonCI,etal.JHypertens1988;6(suppl3):S17-S22.JohnstonCI,etal.JHypertens1989;7(Suppl5):S11-6.ACEI劑量(mg/kg)00.0030.010.030.10.31腎臟組織ACE活性研究藥物隨訪時間主要結(jié)果ELITEIIARB555天ARB降低心力衰竭患者全因死亡率并不優(yōu)于ACEIOPTIMAALARB2.7年在心梗后心衰患者,ARB組未能證實(shí)優(yōu)效或非劣效于ACEILIFEARB4.8年與β-阻滯劑組相比,ARB組顯著降低高血壓伴左室肥厚患者主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%Val-HeFTARB23

月ARB在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上可顯著降低心衰死亡與發(fā)病聯(lián)合終點(diǎn)VALIANTARB24.7月ARB可保留ACEI99.6%的生存利益,降低心梗后心血管高?;颊呷蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)25%CHARM-替代試驗(yàn)ARB33.7月ARB較安慰劑顯著降低不能耐受ACEI的心衰患者心血管死亡或入院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)23%1.BertramPitt,etal.Lancet2000;355:1582–87.2.KennethDicksteinetal.Lancet2002;360:752–60.3.LIFE

Study

Group.,

etal.Lancet.

2002;359(9311):995-1003.

眾多研究提示:

ARB靶器官保護(hù)存在劑量依賴性中性結(jié)果陽性結(jié)果4.CohnJN,etal.NEnglJMed2001;345:1667-16755.PfefferMA,etal.NEnglJMed.2003,349(20):1893-906.6.ChristopherBGrangeretal.Lancet.2003;362:772-776KDOQI和心衰指南也推薦:

ARB應(yīng)盡可能采用優(yōu)化劑量1.KDOQI.AmJKidneyDis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154.2.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,等.中華心血管病雜志.2014,42(2):98-122.ARB/ACEI的靶劑量應(yīng)盡可能采用劑量范圍中的較大劑量2007KDOQI糖尿病和慢性腎臟病的臨床診療指南ARB小劑量起用,逐步將劑量增至目標(biāo)推薦劑量或可耐受的最大劑量2014中國心力衰竭診斷和治療指南354個試驗(yàn)的薈萃分析顯示:

RASI劑量增加,并不導(dǎo)致不良反應(yīng)增加不同劑量ACEI或ARB與安慰劑相比的不良反應(yīng)發(fā)生率差異(%)占ACEI標(biāo)準(zhǔn)劑量的比例LawMR,etal.BMJ.2003Jun28;326(7404):1427.一項(xiàng)納入354個隨機(jī)雙盲、安慰劑對照研究的薈萃分析,其中40000例患者接受活性藥物治療(包括利尿劑、β受體阻滯劑、ACEI、ARB和CCB),16000例患者接受安慰劑,評估不同劑量下各類藥物與安慰劑相比的不良反應(yīng)發(fā)生率差異占ARB標(biāo)準(zhǔn)劑量的比例ARB通過阻斷血管緊張素II與AT1受體結(jié)合抑制RAS過度激活1.FerrarioCM.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2006;7(1):3-14.

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