多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(完整版)

多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(完整版)：MS診斷應(yīng)基于臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和實驗室檢查，同時排除其他可能引起相似表現(xiàn)的疾病。MS診斷需符合以下條件：2.1.1存在CNS多發(fā)病灶，具有時間多發(fā)和空間多發(fā)的特點；2.1.2排除其他疾病引起的相似表現(xiàn)；2.1.3存在免疫介導(dǎo)的異常反應(yīng)，如腦脊液中免疫球蛋白G（IgG）的增高和/或免疫球蛋白G（IgG）的腦脊液/血清比值（Q值）的異常升高；2.1.4具有臨床分型特點。2.2診斷流程：MS的診斷流程應(yīng)包括以下步驟：2.2.1詳細了解病史、臨床表現(xiàn)和體征，進行神經(jīng)系統(tǒng)和全身系統(tǒng)檢查；2.2.2進行影像學(xué)檢查，如MRI、CT等；2.2.3進行腦脊液檢查，包括蛋白質(zhì)、細胞、免疫球蛋白等指標(biāo)的檢測；2.2.4進行其他實驗室檢查，如視覺誘發(fā)電位、腦干誘發(fā)電位、視神經(jīng)誘發(fā)電位等；2.2.5根據(jù)以上檢查結(jié)果進行綜合分析，制定診斷方案。3MS的治療3.1治療原則：MS的治療應(yīng)基于病情分型、病程、臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)等多方面考慮，制定個體化治療方案。治療原則包括以下方面：3.1.1緩解癥狀，提高生活質(zhì)量；3.1.2控制疾病進展，減少病損形成；3.1.3改善神經(jīng)功能，促進康復(fù)；3.1.4預(yù)防和治療并發(fā)癥，如感染、深靜脈血栓等。3.2治療方法：MS的治療方法包括藥物治療、康復(fù)治療、手術(shù)治療等。藥物治療是MS治療的主要手段，主要包括以下幾類藥物：3.2.1免疫抑制劑：如干擾素β、甲基潑尼松龍、丙種球蛋白等；3.2.2免疫調(diào)節(jié)劑：如胞磷膽堿、丙種球蛋白、利妥昔單抗等；3.2.3癥狀治療藥物：如抗病毒藥物、抗抑郁藥物、抗驚厥藥物等。3.3治療進展性MS：對于進展性MS，目前尚無特效藥物，治療方法主要包括以下幾種：3.3.1康復(fù)治療：如物理治療、語言治療、職業(yè)治療等；3.3.2支持治療：如營養(yǎng)支持、抗感染治療、深靜脈血栓預(yù)防等；3.3.3新藥研究：如微生物疫苗、干細胞治療、基因治療等。4MS的預(yù)后MS的預(yù)后與多種因素相關(guān)，包括年齡、性別、病程、病變分布、病變嚴(yán)重程度等。一般認為，MS的預(yù)后相對較好，大多數(shù)患者的生活質(zhì)量能夠得到改善。但少數(shù)患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如癱瘓、失明等。因此，MS的預(yù)后需要進行長期隨訪和治療。MS的診斷應(yīng)以客觀病史和臨床體征為基礎(chǔ)，同時結(jié)合輔助檢查，特別是MRI和腦脊液（CSF）檢查，以尋找病變的空間和時間多發(fā)證據(jù)，并排除其他可能的疾病。另外，電生理和免疫學(xué)等輔助證據(jù)也應(yīng)盡可能地獲取。對于所有患者，頭部MRI檢查是必要的。推薦使用1.5T及以上場強MRI掃描儀，并包括平掃和增強序列，覆蓋全腦。脊髓MRI檢查并非必要，但在某些情況下應(yīng)該進行。推薦使用矢狀面和橫斷面T1、T2序列，以及增強后的矢狀面和橫斷面T1序列。成人MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)推薦使用2017年McDonaldMS診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于存在NMO譜系疾病可能的人群，應(yīng)注意與其進行鑒別，并進行AQP4抗體的檢測。此外，不同國家/種族人群中的驗證研究并未顯示2010年版McDonald標(biāo)準(zhǔn)不能用于這些人群，但應(yīng)注意排除與其相似的疾病，特別是在非洲裔美國人、亞裔、拉丁美洲裔和兒童患者中排除NMOSD。2.3.4放射學(xué)孤立綜合征（RIS）：如果患者沒有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或其他明確的解釋，但MRI中出現(xiàn)強烈提示MS的表現(xiàn)，就可以考慮為RIS。目前，大多數(shù)專家認為需要臨床受累才能診斷MS，但一旦發(fā)生典型的RIS，MRI上的時間和空間多發(fā)性證據(jù)就能支持MS的診斷。大約1/3的RIS患者在發(fā)病后5年內(nèi)能夠診斷為RRMS。3鑒別診斷對于早期的MS，尤其應(yīng)注意與其他臨床和影像上同樣具有時間和空間多發(fā)特點的疾病進行鑒別（見表2），盡可能完善實驗室和其他相關(guān)輔助檢查，如AQP4抗體和其他自身免疫相關(guān)抗體篩查，以排除其他疾病的可能性，切忌僅憑腦室周圍多發(fā)長T2信號就片面地做出MS診斷。4MS的治療MS的治療應(yīng)該在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟條件和意愿，進行早期、合理的治療。MS的治療分為：（1）急性期治療；（2）緩解期治療，即疾病修正治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）；（3）對癥治療；（4）康復(fù)治療。本文中的研究證據(jù)和治療推薦分級均參考了美國神經(jīng)病學(xué)會針對免疫修正治療的分級。4.1急性期治療4.1.1治療目標(biāo)：MS的急性期治療的主要目標(biāo)是減輕惡化期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。4.1.2適應(yīng)證：并非所有的復(fù)發(fā)都需要處理。有客觀神經(jīng)缺損證據(jù)的功能殘疾癥狀，如視力下降、運動障礙和小腦/腦干癥狀等需要治療。輕微的感覺癥狀無需治療，一般休息或?qū)ΠY處理后即可緩解。4.1.3主要藥物及用法：(1)糖皮質(zhì)激素（以下簡稱“激素”）是一線治療。幾項研究證實，在激素治療期內(nèi)，能促進急性發(fā)病的MS患者神經(jīng)功能恢復(fù)（I級推薦）。但是，延長激素用藥時間對神經(jīng)功能恢復(fù)無長期獲益（II級推薦）。治療原則是大劑量、短療程。推薦用藥方法是大劑量甲潑尼龍沖擊治療（A級證據(jù)，I級推薦）。具體用法如下：a.成人從1g/d開始，靜脈滴注3-4h，共3-5d。如臨床神經(jīng)功能缺損明顯恢復(fù)可直接停用。如臨床神經(jīng)功能缺損恢復(fù)不明顯，可改為口服醋酸潑尼松或潑尼松龍60-80mg，1次/d，每2d減5-10mg，直至減停。原則上總療程不超過3-4周。若在減量的過程中病情明確再次加重或出現(xiàn)新的體征和（或）出現(xiàn)新的MRI病變，可再次給予甲潑尼龍沖擊治療或改用二線治療。b.兒童按體質(zhì)量20-30mg/（kg·d），靜脈滴注3-4h，1次/d，共5d。癥狀完全緩解者，可直接停用，否則可繼續(xù)給予口服醋酸潑尼松或潑尼松龍，1mg/（kg·d），每2d減5mg，直至停用。口服激素減量過程中，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀，可再次甲潑尼龍沖擊治療或給予1個療程靜脈大劑量免疫球蛋白治療（IVIG）。激素治療的常見不良反應(yīng)包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死等。(2)血漿置換是二線治療。對于急性重癥或?qū)に刂委煙o效者，可于起病2-3周內(nèi)應(yīng)用5-7d的血漿置換（D級證據(jù)，III級推薦）。(3)IVIG缺乏有效證據(jù)，僅作為一種備選治療手段，用于妊娠或哺乳期婦女不能應(yīng)用激素治療的成人患者或?qū)に刂委煙o效的兒童患者。推薦用法為：靜脈滴注0.4g/（kg·d），連續(xù)用5d為1個療程。5d后，如果無效，則不建議患者繼續(xù)使用，如果有效但療效不是特別滿意，則可繼續(xù)每周用1d，連用3-4周。4.1.4注意鑒別假復(fù)發(fā)：假復(fù)發(fā)是指在感染或其他導(dǎo)致體溫升高的狀態(tài)、壓力或疲勞下出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀，但查體無新體征、影像學(xué)檢查無客觀病灶的現(xiàn)象。典型假復(fù)發(fā)癥狀一般持續(xù)＜24h，但個別情況下（如感染未控制、持續(xù)處于高溫狀態(tài)、長時間壓力較大和長期睡眠剝奪等），也可持續(xù)超過24h。治療上除消除引起假復(fù)發(fā)的誘因外，無須其他治療。4.2緩解期治療：4.2.1治療目標(biāo)：MS為終身性疾病，其緩解期治療以控制疾病進展為主要目標(biāo)，推薦使用DMT治療。DMT藥物是治療多發(fā)性硬化癥的主要藥物之一，目前已有13種藥物在國際上獲得批準(zhǔn)上市。中國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)國內(nèi)上市的DMT藥物有口服特立氟胺和注射用重組人β-1b干擾素。特立氟胺是DMT藥物中的一線口服治療藥物。全球多中心TOWER研究顯示，與安慰劑相比，特立氟胺可以有效降低復(fù)發(fā)型MS患者的年復(fù)發(fā)率，并延遲持續(xù)12周殘疾進展的發(fā)生時間。在中國32家醫(yī)院參與的TOWER研究中，特立氟胺也顯著降低中國RRMS患者的年復(fù)發(fā)率。TOPIC研究則顯示，特立氟胺可以降低CIS患者進入臨床確診的MS的風(fēng)險。針對復(fù)發(fā)型MS患者，特立氟胺是一種推薦的治療藥物，并且治療原則是早期、長期。對于中國患者，推薦口服14mg，1次/d。常見不良反應(yīng)為腹瀉、嘔吐、頭發(fā)稀疏和ALT水平升高，可以適當(dāng)給予對癥處理。重度肝損傷患者不應(yīng)該使用特立氟胺。在開始治療前，應(yīng)檢測患者ALT和膽紅素水平，并在開始治療后每月監(jiān)測ALT水平，至少持續(xù)6個月。由于特立氟胺具有潛在致畸性，所以妊娠或正在計劃妊娠的患者禁用特立氟胺。在開始用藥前，育齡女性應(yīng)進行妊娠試驗，陰性者方可開始用藥。如果發(fā)現(xiàn)妊娠的患者或者計劃妊娠的女性和男性患者應(yīng)停用特立氟胺，并連續(xù)11d采用考來烯胺或活性炭粉治療，以加速藥物清除，血清特立氟胺濃度＜0.02mg/L之前應(yīng)避免妊娠。注射用重組人β-1b干擾素是一種治療多發(fā)性硬化（MS）的一線藥物。BENEFIT研究（A級證據(jù)）表明，注射用重組人β-1b干擾素可以有效降低首發(fā)臨床癥狀（CIS）患者進入CDMS的比例（28％和45％，HR=0.5，95％CI：0.36-0.70），并顯著減少MRIT2活動病灶數(shù)目和T2病灶容積。關(guān)鍵研究（A級證據(jù)）顯示，注射用重組人β-1b干擾素可以有效降低復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）患者的年復(fù)發(fā)率34％，并顯著減少新增T2病灶數(shù)目83％和T2病灶容積17.3％。此外，該藥還有延緩殘疾進展的趨勢，使用擴充殘疾功能量表（EDSS）評分進行評價。有關(guān)次進行性多發(fā)性硬化（SPMS）的研究表明，注射用重組人β-1b干擾素可以顯著降低患者的年復(fù)發(fā)率、MRI新增T2病灶數(shù)目和T2病灶容積。然而，在延緩殘疾進展方面，不同的研究結(jié)果不一。歐洲的研究顯示，注射用重組人β-1b干擾素可以有效減少肯定1分EDSS進展的患者比例，并延緩患者進入坐輪椅的時間。但是，北美的研究卻未能證實該藥可以有效延緩患者殘疾進展的時間。此外，一項國內(nèi)的多中心回顧性研究顯示，注射用重組人β-1b干擾素可以減少中國CIS和RRMS患者的臨床復(fù)發(fā)和MRI病灶活動，并改善RRMS患者的殘疾程度。推薦使用阿侖珠單抗治療已確診的復(fù)發(fā)型MS患者（包括RRMS和有復(fù)發(fā)的SPMS患者）。推薦用法為12mg/d，靜脈輸注，持續(xù)2個療程。首個療程為12mg/d，連續(xù)5天（總劑量60mg）。第二療程為首個療程12個月后，給予12mg/d，連續(xù)3天（總劑量36mg）。主要不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、感染和自身免疫性疾病。為了監(jiān)測潛在嚴(yán)重不良作用的早期體征，在治療基線時和末次治療后48個月進行下述定期實驗室檢查：①全血細胞計數(shù)（CBC）及其分類計數(shù)（治療開始前和隨后每月1次）。②血清肌酐水平（治療開始前和隨后每月1次）。③尿液分析與尿細胞計數(shù)（治療開始前和隨后每月1次）。④甲狀腺功能檢查，如促甲狀腺激素（TSH）水平測定（治療開始前和隨后每3個月1次）。⑤進行基線和每年1次的皮膚檢查，以監(jiān)測黑素瘤。米托蒽醌是第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療MS的免疫抑制劑。幾項研究證實，米托蒽醌治療可以減少RRMS患者的復(fù)發(fā)率（II級推薦）；延緩RRMS、SPMS和PRMS患者的疾