地屈孕酮在PIBF中的成功妊娠的維持課件

免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言，是一種半同種異體移植物移植是否成功——免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥免疫耐受與免疫排斥母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細胞，產生不同細胞因子，發(fā)揮不同作用Th1:參與細胞介導免疫及巨噬細胞活化、NK細胞激活Th2:介導體液免疫反應母一胎界面免疫活性Th1/Th2Th1:TNF-αIFN-γIL-2IL-12Th2:IL-4IL-5

IL-6

IL-10IL-13Th1/Th2成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長，導致流產、習慣性流產的發(fā)生Th2型細胞因子：抑制Thl型細胞因子介導的免疫應答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細胞因子是Th2型細胞因子，從Thl向Th2方向轉化成功妊娠的維持Thl型細胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細胞生長，習慣性流產習慣性流產（habitualabortion，HA）：連續(xù)自然流產3次或3次以上生育期婦女中習慣性流產發(fā)生率約占1%~5%RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.習慣性流產RaghupathyR.Seminarsin習慣性流產的病因已知病因(50-60%)未知病因

(40-50%)

-缺乏免疫抑制 -母親Th1細胞因子

-母親Th2細胞因子

RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.習慣性流產的病因RaghupathyR.Seminars母-胎界面中免疫排斥母-胎界面中免疫排斥胚胎免疫排斥途徑抗體介導Th1介導：促進胚胎供血的血管系統(tǒng)的凝血，從而降低胚胎的血供NK細胞介導：經IFN-γ、IL-2刺激轉化為LAK細胞，有更為強大的殺傷作用胚胎免疫排斥途徑抗體介導胚胎免疫排斥途徑——抗體介導

流產對稱抗體結合效應器功能補體激活細胞毒作用吞噬細胞作用

胚胎毒性抗體胚胎保護不對稱抗體結合無效應器功能無補體無細胞毒作用無吞噬細胞作用封閉抗體-遮蔽胎兒的抗原成分胚胎免疫排斥途徑——抗體介導

流產胚胎保護胚胎免疫排斥途徑——Th1介導

流產Th1免疫應答為主Th1細胞因子觸發(fā)產生炎癥反應血管自主性截斷激活LAK細胞凝血因子Ⅱa—凝血—血管炎—胚胎血供胚胎免疫排斥途徑——Th1介導

流產血管自主性截斷胚胎免疫排斥途徑——NK介導NK活性增強NKLAKTh1:TNF-αIL-2胚胎免疫排斥途徑——NK介導孕酮的作用（內分泌-免疫相互作用）孕酮對胚胎具有重要的關鍵性的保護性免疫調節(jié)作用immunomodulatorymolecule重要的內分泌免疫系統(tǒng)的調節(jié)因子：PIBF孕酮的作用（內分泌-免疫相互作用）孕酮對胚胎具有重要的關鍵性PIBF——胚胎存活的關鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結合激活后產生1989年匈牙利的學者Julia首次報道13q22.1，編碼蛋白34kDaPIBF——胚胎存活的關鍵PIBF（progesteronePIBFMiko，JReprodImmunol.

2011;90(1):50-7.Progesterone-inducedblockingfactor(PIBF)andtrophoblastinvasiveness.

normalfirsttrimesterpregnancyVilloustrophoblast(×50)PIBFMiko，JReprodImmunol.201PIBF作用-胚胎存活的關鍵Julia的研究數據ELISA早產和先兆流產孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護性因子HighPIBFproductionfavorsasuccessfulpregnancyPIBF作用-胚胎存活的關鍵Julia的研究數據PIBF增加表明妊娠成功16Polgáretal2004分娩妊娠周數正常妊娠妊娠終止、先兆早產PIBF增加表明妊娠成功16Polgáretal200連接內分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002連接內分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&

在復發(fā)性流產和試管受精多次植入失敗的患者中Th1反應性增加18Kwak-Kimetal2003正常生育對照組n=21復發(fā)性自然流產（3次或以上）n=26試管受精失敗但沒有反復自然流產的病史n=14在復發(fā)性流產和試管受精多次植入失敗的患者中18Kwak-K達芙通?誘導PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽性細胞(%)501225501000達芙通?誘導PIBF的作用Szekeres-Barthó達芙通?對Th1細胞因子水平的影響Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.分裂素分裂素+黃體酮分裂素+達芙通?孕激素濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml12312350000400003000020000100000IFN(pg/ml)達芙通?對Th1細胞因子水平的影響Datapresent達芙通?對Th2細胞因子水平的影響IL-6(pg/ml)Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.孕激素濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml020000400006000080000100000123123分裂素分裂素+黃體酮分裂素+達芙通?達芙通?對Th2細胞因子水平的影響IL-6(pg/PIBF-胚胎存活的關鍵PIBF：抑制絲裂原誘導的淋巴細胞增殖、NK細胞的活化、NK細胞產生的TNF誘導不對稱抗體的生成：封閉胎兒的抗原成分支持Th2的免疫應答：Th2細胞因子增加降低蛻膜NK細胞活性PIBF-胚胎存活的關鍵NO的研究NO：內皮細胞衍生舒張因子(EDRF)IUGR、妊娠期高血壓疾病患者：血漿內皮素-1

（ET一1）明顯升高，NO明顯降低，與病情相關NO的研究NO：內皮細胞衍生舒張因子(EDRF)NO的研究NO可參與妊娠免疫調節(jié)NO的產生受免疫分子調控NO的研究NO可參與妊娠免疫調節(jié)NO的研究胎盤屏障的構成基礎：胎盤通過NO介導免疫應答、阻止病原體入侵，維持胎盤保護性屏障作用通過免疫調節(jié)在妊娠免疫耐受中發(fā)揮重要作用：NO通過cGMP使T細胞封閉于G0/G1期，不能對IL-2R產生應答NO通過調節(jié)TH1/TH2免疫平衡維持妊娠耐受：TH1型細胞免疫下降NO的研究胎盤屏障的構成基礎：胎盤通過NO介導免疫應答、阻止一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內皮細胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管

子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止狀態(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內皮細胞衍生舒NO水平下降是胎兒-胎盤循環(huán)障礙的標記MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO水平下降是胎兒-胎盤循環(huán)障礙的標記Mamamtavris達芙通血流嗎?TommasoSimoncini等的研究.評價地屈孕酮及雙脫氫地屈孕酮(DHD)對人內皮細胞NO合成的影響20α雙脫氫地屈孕酮是地屈孕酮的活性代謝產物.DHD,促進人內皮細胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42達芙通血流嗎?TommasoSimonciniDHD:促進NO合成DHD促進人臍靜脈內皮細胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD(ng/ml)ConcDependent2824201612840302520151050Nitrites(nMoles/mollioncells)eNOSactivity(ConvertedCitrullinepmol/mg)0 5 10 50 100DHD:促進NO合成DHD促進人臍靜脈內皮細胞NO合成SiDHD:促進NO合成DHD促進人臍靜脈內皮細胞NO合成imonciniTetal.Endothelialeffectsofdydrogesterone

Fertil&Steril2006;86(3):1235-42eNOSactivity(ConvertedCitrullinepmol/mg)Nitrites(nMoles/mollioncells)DHD(10nmol/L)0h 4h 8h12h 24h48hTimeDependent1816141210864201512.5107.552.50DHD:促進NO合成DHD促進人臍靜脈內皮細胞NO合成imDHD促進人臍靜脈內皮細胞NO合成imonciniTetal.Endothelialeffectsofdydrogesterone

Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD:ERK1/2-MAPKsignalingDHD促進人臍靜脈內皮細胞NO合成imonciniTeDHD—NO—增加血流SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD—NO—增加血流SimonciniTet地屈孕酮治療絨毛膜下出血地屈孕酮治療絨毛膜下出血胎盤與臍帶胎盤與臍帶什么是絨毛膜下出血/血腫，

它發(fā)生在什么位置?絨毛膜下出血解剖絨毛膜&子宮內膜胎盤后出血=在胎盤后TropIandLevineD.,AJR2001;176:607–615P=PlacentaRed=HematomaBlueline=AmnionPinkline=Chorion什么是絨毛膜下出血/血腫，

它發(fā)生在什么位置?絨毛膜下出由于黃體酮介導的免疫調節(jié)機制失敗，出現(xiàn)胎兒母親界面免疫沖突蛻膜血管免疫性血管炎機制=Th1細胞血管內凝血&蛻膜血管截斷Th2控制阻斷上述損傷的免疫保護為什么會發(fā)生絨毛膜下出血?DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81由于黃體酮介導的免疫調節(jié)機制失敗，出現(xiàn)胎兒母親界面免疫沖突為Th1超過Th2占優(yōu)勢血管炎凝血Th1細胞因子(損傷性細胞因子)超過Th2細胞因子(保護性細胞因子)血管內凝血蛻膜血管截斷絨毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81Th1超過Th2占優(yōu)勢血管炎凝血Th1細胞因子(損傷性細達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產:100名孕婦入組，均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血，給予口服達芙通40

mg/day93例妊娠成功，流產率7%達芙通

Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達芙通治療絨毛膜下出血預防先兆流產:100名孕婦入組，均出現(xiàn)阻止