細(xì)菌耐藥機(jī)制-課件

細(xì)菌耐藥機(jī)制臨床藥理研究所李耘1ppt課件細(xì)菌耐藥機(jī)制臨床藥理研究所李耘1ppt課件細(xì)菌分類G＋葡萄球菌：金葡、表葡、溶葡、人葡…鏈球菌：肺炎鏈、化膿鏈…腸球菌：糞腸球菌、屎腸球菌…G－腸桿菌科：大腸、克雷伯、腸桿菌屬、 枸櫞酸、沙雷…非發(fā)酵菌：綠膿、不動、嗜麥芽、產(chǎn)堿…2ppt課件細(xì)菌分類G＋2ppt課件所占比例3ppt課件所占比例3ppt課件G＋菌株分布4ppt課件G＋菌株分布4ppt課件社區(qū)獲得性呼吸道感染

的常見病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌卡他莫拉菌軍團(tuán)菌肺炎衣原體肺炎支原體病毒金葡菌革蘭陰性桿菌銅綠假單胞菌鮑氏不動桿菌肺炎克雷白桿菌大腸埃希菌金黃色葡萄球菌糞腸球菌5ppt課件社區(qū)獲得性呼吸道感染

的常見病原體肺炎鏈球菌銅綠假單胞菌5G－菌株分布6ppt課件G－菌株分布6ppt課件抗菌藥物分類β-內(nèi)酰胺類青霉素類：青霉素G、甲氧西林、氨芐西林、哌拉西林…頭孢類：一、二、三、四代…其它β-內(nèi)酰胺類：頭霉素、碳青霉烯、單環(huán)、酶抑制劑、氧頭孢氨基糖苷類：慶大霉素、阿米卡星、奈替米星…7ppt課件抗菌藥物分類β-內(nèi)酰胺類7ppt課件抗菌藥物分類大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素、羅紅霉素…氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧沙星、莫西沙星、加替沙星…多肽類：萬古霉素、替考拉寧…四環(huán)素類：米諾環(huán)素、替加環(huán)素…氯霉素類：氯霉素林可霉素和克林霉素8ppt課件抗菌藥物分類大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、阿齊霉素、克拉霉素、羅紅霉素微生物間的抗生現(xiàn)象抗生物質(zhì)：微生物生長末期產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。抑制自身蛋白、酶，降低代謝，節(jié)能；殺滅對手?？股F(xiàn)象：為了不被其它微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)侵入與殺滅，不斷加強(qiáng)自身耐受與抵御能力。9ppt課件微生物間的抗生現(xiàn)象抗生物質(zhì)：微生物生長末期產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生抗菌藥物激發(fā)細(xì)菌抗生能力，耐藥。耐藥使得人類千方百計造出能殺滅各種耐藥菌的新抗生素。道高一尺，魔高一丈。出現(xiàn)對多種抗生素耐藥的多重耐藥菌。10ppt課件細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生抗菌藥物激發(fā)細(xì)菌抗生能力，耐藥。10ppt課抗菌藥物作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使其不能生長繁殖：

-內(nèi)酰胺類、萬古霉素、磷霉素、環(huán)絲霉素等損傷細(xì)菌細(xì)胞膜，破壞其屏障作用：

多粘菌素B、多粘菌素E、兩性霉素B、制霉菌素、米康唑、酮康唑等影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，使其喪失生長繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)：

四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、氨基糖苷類、夫西地酸等11ppt課件抗菌藥物作用機(jī)制干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，使其不能生長繁殖：抗菌藥物作用機(jī)制抑制核酸合成或作用，影響核酸代謝，阻礙遺傳基因的復(fù)制：

利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類、甲硝唑、呋喃類、新生霉素等抑制細(xì)菌代謝：磺胺藥、甲氧芐氨嘧啶

抑制結(jié)核環(huán)脂酸的合成：異煙肼

12ppt課件抗菌藥物作用機(jī)制抑制核酸合成或作用，影響核酸代謝，12ppt細(xì)菌耐藥分類固有耐藥：染色體基因決定，代代相傳。如：腸道陰性桿菌對青霉素；銅綠假單胞菌對氨芐西林；鏈球菌對慶大霉素。獲得耐藥：接觸抗生素后，改變代謝途徑，得到的耐藥。質(zhì)粒介導(dǎo)、染色體介導(dǎo)13ppt課件細(xì)菌耐藥分類固有耐藥：染色體基因決定，代代相傳。13ppt課細(xì)菌耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶。改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活。改變靶位蛋白。改變細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)與抗生素作用靶位，使細(xì)菌對該抗生素不再敏感，但仍能發(fā)揮其正常功能。降低抗生素在菌體內(nèi)的集聚。

改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入

增加外流14ppt課件細(xì)菌耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶。改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活。14ppt課產(chǎn)生滅活酶15ppt課件產(chǎn)生滅活酶15ppt課件β-內(nèi)酰胺酶發(fā)展第一階段是由于青霉素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)青霉素酶，致使耐青霉素金黃色葡萄球菌大量增加。

第二階段是隨著廣譜青霉素的使用，在腸桿菌科及其它一些革蘭陰性菌中，出現(xiàn)能夠水解這類抗生素的質(zhì)粒介導(dǎo)廣譜酶，如：TEM-1、SHV-1等。

16ppt課件β-內(nèi)酰胺酶發(fā)展第一階段是由于青霉素的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致產(chǎn)生質(zhì)粒β-內(nèi)酰胺酶發(fā)展20世紀(jì)70年代，以呋辛為代表的第二代耐廣譜酶頭孢菌素開始在臨床應(yīng)用，產(chǎn)生染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶，這是β－內(nèi)酰胺酶發(fā)展的第三階段。20世紀(jì)80年代以來，隨著第三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素的廣泛使用，ESBLs大量出現(xiàn)，第四階段。

第五階段：碳青霉烯酶

17ppt課件β-內(nèi)酰胺酶發(fā)展20世紀(jì)70年代，以呋辛為代表的第二代耐廣譜β-內(nèi)酰胺酶分類以其功能為基礎(chǔ)的分類1968年，Sawai，可誘導(dǎo)的頭孢菌素酶廣譜β－內(nèi)酰胺酶1973年，Richmond和Sykes，classI~V1976年，Sykes和Matthew，A、B兩大類1981年，Mitsuhashi和Inoue，頭孢菌素酶Csase

青霉素酶Pcase

頭孢呋辛水解酶Cxase

18ppt課件β-內(nèi)酰胺酶分類以其功能為基礎(chǔ)的分類18ppt課件β-內(nèi)酰胺酶分類1989年，Bush1995年，Bush-Jacoby-Medeiros

修訂補(bǔ)充，沿用至今。19ppt課件β-內(nèi)酰胺酶分類1989年，Bush19ppt課件Bush,Jacoby&Medeiros

-內(nèi)酰胺酶分類表（1995）

BJM1989年Buch分組Richmond-Sykes分類Mitsuhashi-Inoue型分子分類酶作用底物抑制作用代表酶CAEDTA11Ia,Ib,IdCSaseC頭孢菌素類－－AmpC酶(從陰性菌中分離)；MIR-12a2a沒包括PcaseVA青霉素類+－青霉素酶(從陽性菌中分離)2b2bIIIPcaseIA青霉素類，頭孢菌素類+－TEM-1,TEM-2,SHV-12be2b’除IV中K1外，其它沒包括CXaseA青霉素類，窄譜與超廣譜頭孢菌素類，單環(huán)類+－TEM-3至TEM-26，SHV-2至SHV-6，催產(chǎn)克雷伯菌K1酶2br沒包括沒包括沒包括A青霉素類

－TEM-30至TEM-36，TRC-12c2cII,VPcaseIVA青霉素類，羧芐西林+－PSE-1，PSE-3，PSE-42d2dVPcaseII,PCaseIIID青霉素類，鄰氯西林

－OXA-1至OXA-11，PSE-22e2eIcCXaseA頭孢菌素類+－可誘導(dǎo)頭孢菌素酶(從普通變形桿菌分離)2f沒包括沒包括沒包括A青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類+－NMC-A(從陰溝腸桿菌分離)，Sme-1(從粘質(zhì)沙雷菌分離)33沒包括沒包括B大多數(shù)

-內(nèi)酰胺類包括碳青霉烯類－+L1(從嗜麥芽窄食黃單胞菌分離)，CerA(從脆弱擬桿菌中分離)44沒包括沒包括未測定青霉素類－

青霉素酶(從假單胞菌中分離)20ppt課件Bush,Jacoby&Medeiros-內(nèi)酰胺酶β-內(nèi)酰胺酶分類以分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的分類

1980年，Ambler提出，A,B1981年，Jaurin和Grundstrom補(bǔ)充，C1988年，Huovinen再補(bǔ)充，D21ppt課件β-內(nèi)酰胺酶分類以分子結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的分類21ppt課件β-內(nèi)酰胺酶熱點近年來，與細(xì)菌耐藥發(fā)展和新抗生素開發(fā)密切相關(guān)的β－內(nèi)酰胺酶有4類：①ESBLs；②對酶抑制劑敏感性下降的β－內(nèi)酰胺酶；③質(zhì)粒介導(dǎo)AmpC酶；④水解碳青霉烯類的β－內(nèi)酰胺酶。22ppt課件β-內(nèi)酰胺酶熱點近年來，與細(xì)菌耐藥發(fā)展和新抗生素開發(fā)密切相關(guān)四類酶的初步區(qū)別

CLAVCLOXEDTA廣譜、超廣譜酶＋＋――耐抑制劑廣譜酶―――AmpC酶－＋＋―金屬酶――＋＋23ppt課件四類酶的初步區(qū)別AmpC屬BJM分類中的1組，Ambler分子類別中的classC廣泛播散于腸桿菌科細(xì)菌，非發(fā)酵菌中也有發(fā)現(xiàn)。比ESBLs的底物譜更廣。除對第一、二、三代頭孢菌素、單環(huán)類耐藥外，對頭霉素類和常用酶抑制劑也具有強(qiáng)的活性。對第四代頭孢菌素和碳青霉烯類敏感，而且可被低濃度的鄰氯西林抑制。

24ppt課件AmpC屬BJM分類中的1組，Ambler分子類別中的cla25ppt課件25ppt課件26ppt課件26ppt課件改變靶位蛋白改變靶位蛋白與抗生素親和力增加靶位蛋白數(shù)量產(chǎn)生敏感菌所沒有的新蛋白27ppt課件改變靶位蛋白改變靶位蛋白與抗生素親和力27ppt課件青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）Penicillin-BindingProteins,PBPs占細(xì)菌全部膜蛋白的1％多數(shù)存在內(nèi)膜中不同細(xì)菌內(nèi)膜所含PBPs數(shù)目不等 腸桿菌屬：6-8個 肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌：5個 金葡菌：5個 淋球菌：3個 流感桿菌：8個28ppt課件青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）Penicillin-BindinMRSAMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus,MRSA多了一個PBP2a由mecA基因編碼產(chǎn)生29ppt課件MRSAMethicillin-ResistantStapMRSA、ORSA檢出率30ppt課件MRSA、ORSA檢出率30ppt課件MRSE、ORSE檢出率31ppt課件MRSE、ORSE檢出率31ppt課件32ppt課件32ppt課件33ppt課件33ppt課件34ppt課件34ppt課件外膜屏障陰性菌：外膜；陽性菌：細(xì)胞壁外膜：糖肽＋脂多糖外膜屏障與外膜porin蛋白有關(guān)porin蛋白組成傳送膜通道改變porin蛋白組成或數(shù)量來改變其通透性35ppt課件外膜屏障陰性菌：外膜；陽性菌：細(xì)胞壁35ppt課件外膜屏障例：綠膿對氨芐西林固有耐藥誘導(dǎo)出外膜屏障功能缺損變異株，對氨芐西林、羧芐西林的MIC值由>256,64mg/L降到0.031mg/L。例：大腸桿菌K12porin蛋白：OmpF和OmpCOmpF為非特異通道，喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素、氯霉素均可經(jīng)其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)36ppt課件外膜屏障例：綠膿對氨芐西林固有耐藥36ppt課件主動流出機(jī)制主動流出（外排）系統(tǒng) （activeeffluxsystem） 流出泵（effluxpump）將擴(kuò)散進(jìn)細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物泵出細(xì)胞外每一系統(tǒng)由3部分組成 一是外膜蛋白，位于細(xì)胞外膜，使藥物排到菌體外； 二是內(nèi)膜蛋白，位于細(xì)胞內(nèi)膜，識別藥物并將其主動運出； 三是膜融合蛋白，連接內(nèi)、外膜。37ppt課件主動流出機(jī)制主動流出（外排）系統(tǒng)37ppt課件主動流出機(jī)制底物非常廣泛，且一種細(xì)菌中可存在多種不同的主動流出系統(tǒng)是細(xì)菌形成多重耐藥的主要原因。38ppt課件主動流出機(jī)制底物非常廣泛，且一種細(xì)菌中可存在多種不同的主動流主動流出機(jī)制研究方法傳統(tǒng)：進(jìn)行完整的細(xì)胞物質(zhì)運動力學(xué)分析。以同位素或熒光標(biāo)記轉(zhuǎn)運底物。易受干擾。Rosen和Mcclee法：

反翻膜泡（Invertedmembranevesicles）。用法國壓力器（Frenchpress）破壞細(xì)胞，離心收集膜沉淀，制成膜泡。使完整細(xì)胞的內(nèi)面轉(zhuǎn)為膜泡外面，主動外排變?yōu)橹鲃訑z取。39ppt課件主動流出機(jī)制研究方法傳統(tǒng)：進(jìn)行完整的細(xì)胞物質(zhì)運動力學(xué)分39p主動流出機(jī)制已報道的具有主動流出機(jī)制的致病菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、空腸彎曲桿菌等。已報道的能被泵出菌體外引起耐藥的抗菌藥物：四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、β-內(nèi)酰胺類。40ppt課件主動流出機(jī)制已報道的具有主動流出機(jī)制的致病菌：大腸埃希菌、銅常見耐藥菌的治療選擇41ppt課件常見耐藥菌的治療選擇41ppt課件MRSA首選：萬古霉素替代：替考拉寧、TMP/SMZ、鏈陽菌素（streptogramins）、利奈唑烷（linezolid）、達(dá)托霉素（Daptomycin）、

Oritavancin(LY333328)、

Dalbavancin聯(lián)合：夫西地酸、磷霉素、利福平、新生霉素、氟喹諾酮42ppt課件MRSA首選：萬古霉素42ppt課件VREVancomycin-resistantEnterococci

固有耐藥：

－內(nèi)酰胺類抗生素（特別是頭孢菌素和耐酶青霉素）低濃度的氨基糖苷類抗生素克林霉素氟喹諾酮類抗菌藥物甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑

43ppt課件VREVancomycin-resistantEnteroVRE獲得性耐藥：高濃度的

－內(nèi)酰胺類抗生素高濃度的氨基糖苷類抗生素糖肽類四環(huán)素紅霉素氟喹諾酮類抗菌藥物利福平氯霉素夫西地酸呋喃妥英44ppt課件VRE獲得性耐藥：高濃度的－內(nèi)酰胺類抗生素44ppt課件VRE腸球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制：產(chǎn)生了與

－內(nèi)酰胺類親和力低的PBP5腸球菌對氨基糖苷類抗生素的耐藥機(jī)制：中度耐藥（MIC在62~500mg/L之間），原因是通透性低；高度耐藥（MIC

2000mg/L），原因之一是產(chǎn)生氨基糖苷類滅活酶

。45ppt課件VRE腸球菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制：產(chǎn)生了與－內(nèi)酰VRE腸球菌對糖肽類抗生素的耐藥機(jī)制：

合成了一種新的肽聚糖前體D-丙氨酰-D-乳酸羧肽，替代了正常的D-丙氨酰-D-丙氨酸二肽，而新的羧肽對糖肽類親和力大大下降（靶位改變）46ppt課件VRE腸球菌對糖肽類抗生素的耐藥機(jī)制：46ppt課件D-LacD-LacD-LacD-AlaD-Ala

D-AlaUDP-MurNAc-tripeptideD-Ala

D-AlaD-AlaUDP-MurNAc-tetrapeptideVMUDP-MurNAc-tripeptideDdlVanXVanAVMPyruvateD-AlaAddingenzymeUDP-MurNAc-tripeptideD-AlaVMAddingenzymeVanHVanYVanRVanS47ppt課件D-LacD-LacD-LacD-AlaD-AlaD-AlVRE針對VRE感染的經(jīng)驗治療首先應(yīng)參考當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥狀況并結(jié)合實驗室的菌種鑒定和藥敏結(jié)果。糞腸球菌：青霉素G、氨芐西林、磷霉素、呋喃妥因高度耐藥：對β-內(nèi)酰胺類、新喹諾酮、氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素、利福平以及呋喃妥英等進(jìn)行藥物敏感試驗，以選擇聯(lián)合方案。鏈陽菌素、利奈唑烷、達(dá)托霉素、Oritavancin、晚霉素（SCH27899）、Tigilcycline(GAR-936)等。48ppt課件VRE針對VRE感染的經(jīng)驗治療首先應(yīng)參考當(dāng)?shù)氐募?xì)菌耐藥狀況并PRSPPenicillin-ResistantStreptococcuspneumoniaMIC>0.1,≤1.0mg/L

頭孢曲松或頭孢噻肟大劑量青霉素（>1000萬單位/日）或氨芐西林≥2.0

萬古霉素＋利福平