醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)治療預(yù)防課件

遺傳病的治療TreatmentofHumanGeneticDisorders

遺傳病的治療1第一節(jié)遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的

二、遺傳病治療的基本策略第二節(jié)基因治療一、基因治療的定義二、基因治療的技術(shù)原理三、基因治療的應(yīng)用

第15章

遺傳病的治療第一節(jié)遺傳病治療的原則第15章遺傳病的治療2一、遺傳病治療的目的

遺傳病治療的基本方法

遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略

基因產(chǎn)物的替代治療

基于基因轉(zhuǎn)移的體細(xì)胞基因治療第一節(jié)遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的第一節(jié)遺傳病治療的原則3一、遺傳病治療的目的

遺傳病治療的基本方法

遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略

基因產(chǎn)物的替代治療

基于基因轉(zhuǎn)移的體細(xì)胞基因治療第一節(jié)遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的第一節(jié)遺傳病治療的原則4遺傳病治療的基本方法

手術(shù)治療

內(nèi)科治療

藥物治療

飲食療法

基因治療遺傳病治療的基本方法5遺傳病治療的目的

外科治療:

手術(shù)矯正畸形或組織器官移植

內(nèi)科治療:

“補(bǔ)其所缺、去其所余、禁其所忌”

基因治療:

修復(fù)缺陷基因或補(bǔ)充功能遺傳病治療的目的6一、遺傳病治療的目的

遺傳病治療的基本方法

遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略

基因產(chǎn)物的替代治療

基于基因轉(zhuǎn)移的體細(xì)胞基因治療第一節(jié)遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的第一節(jié)遺傳病治療的原則7一、遺傳病治療的目的

遺傳病治療的基本方法

遺傳病治療的目的二、遺傳病治療的基本策略

基因產(chǎn)物的替代治療

基于基因轉(zhuǎn)移的體細(xì)胞基因治療第一節(jié)遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的第一節(jié)遺傳病治療的原則8遺傳病治療的基本策略

針對(duì)體細(xì)胞突變基因的修復(fù)與替代

針對(duì)突變基因轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)調(diào)控

針對(duì)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)功能的改善

在代謝水平上對(duì)代謝底物或產(chǎn)物的控制

在臨床水平的內(nèi)、外科治療以及心理治療等遺傳病治療的基本策略針對(duì)體細(xì)胞突變基因的修復(fù)與替代9

酶替代治療

(enzyme-replacementtherapy,ERT)

減少底物治療

(Substrate-reductiontherapy,SRT)

其他治療：校正劑（Corrector）增強(qiáng)劑（Potentiator）穩(wěn)定劑（Stabilizer）遺傳代謝病：基因產(chǎn)物的替代治療酶替代治療遺傳代謝?。夯虍a(chǎn)物的替代治療10藥物治療的補(bǔ)償和拯救機(jī)制正常代謝補(bǔ)償機(jī)制拯救機(jī)制藥物治療的補(bǔ)償和拯救機(jī)制正常代謝補(bǔ)償機(jī)制拯救機(jī)制11遺傳病的藥物治療舉例

疾病替代酶或靶點(diǎn)藥物作用戈謝病Gaucher’sdiseasetypeI葡萄糖腦苷脂酶

Glucocerebrosidase降解葡糖苷酰鞘氨醇

戈謝病Gaucher’sdiseasetypeI葡萄糖腦苷脂酶

Glucocerebrosidase降解底物

法布雷病Fabry’sdisease半乳糖苷酶A

-galactosidaseA降解?；拾按既禾?/p>

粘多糖累積癥Hunter’ssyndrome艾杜糖醛酸硫酸酯酶Iduronate-2-sulfatase去除硫酸化底物末端的硫酸尼曼-匹克病Niemann-Pickdisease酸性鞘磷脂酶Sphingomyelinase降解底物

龐貝病Pompe’sdisease酸性葡萄糖苷酶

-glucosidase降解糖原克拉伯病Krabbe’sdisease半乳糖(基)神經(jīng)酰胺酶Galactosylceramidase水解半乳糖神經(jīng)酰胺糖苷鍵

遺傳病的藥物治療舉例疾病替代酶或靶點(diǎn)藥物作用戈12

目前對(duì)大多數(shù)遺傳病尚缺乏根治手段，主要采取對(duì)癥或替代治療。產(chǎn)前診斷和選擇性流產(chǎn)，或植入前遺傳診斷/輔助生育技術(shù)是預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生的重要措施，故疾病的預(yù)防應(yīng)放在首位!

遺傳病預(yù)防的重要性目前對(duì)大多數(shù)遺傳病尚缺乏根治手段，主要采取對(duì)癥或替代13第一節(jié)遺傳病治療的原則一、遺傳病治療的目的

二、遺傳病治療的基本策略第二節(jié)基因治療一、基因治療的定義二、基因治療的技術(shù)原理三、基因治療的應(yīng)用

第14章

遺傳病的治療第一節(jié)遺傳病治療的原則第14章遺傳病的治療14一、基因治療的定義

體細(xì)胞基因治療的概念

基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)原理

基因治療的適應(yīng)癥

基因治療的靶細(xì)胞和治療基因

基因治療的技術(shù)策略

三、基因治療的應(yīng)用

第二節(jié)基因治療(GeneTherapy)一、基因治療的定義第二節(jié)基因治療(GeneTherap15一、基因治療的定義

體細(xì)胞基因治療的概念

基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)原理

基因治療的適應(yīng)癥

基因治療的靶細(xì)胞和治療基因

基因治療的技術(shù)策略

三、基因治療的應(yīng)用

第二節(jié)基因治療(GeneTherapy)一、基因治療的定義第二節(jié)基因治療(GeneTherap16基因治療的定義基因治療是一種通過將治療基因轉(zhuǎn)移到病人的體細(xì)胞內(nèi),以期糾正先天性缺陷基因或?yàn)榧?xì)胞提供新功能而達(dá)到治療目的治療技術(shù)?；蛑委煹亩x17基因治療中引入遺傳物質(zhì)的要求

治療基因持續(xù)穩(wěn)定的表達(dá)

避免不利的免疫或組織反應(yīng)

不能產(chǎn)生其他繼發(fā)性疾病基因治療中引入遺傳物質(zhì)的要求治療基因持續(xù)穩(wěn)定的表達(dá)18

選擇其發(fā)病機(jī)理及相應(yīng)基因的結(jié)構(gòu)功能了解清楚的疾病

糾正該病的基因已被克隆，且其表達(dá)調(diào)控機(jī)制已清楚

該基因具有適宜的受體細(xì)胞并能在體外（離體細(xì)胞）有效表達(dá)

具有安全有效的轉(zhuǎn)移載體和方法，以及可供利用的動(dòng)物模型。

進(jìn)行基因治療須具備的條件選擇其發(fā)病機(jī)理及相應(yīng)基因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行基因治療須具備的條件19EXVIVO和INVIVO二種不同的基因治療途徑EXVIVO和INVIVO二種不同的基因治療途徑20一、基因治療的定義

體細(xì)胞基因治療的概念

基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)原理

基因治療的適應(yīng)癥

基因治療的靶細(xì)胞和治療基因

基因治療的技術(shù)策略

三、基因治療的應(yīng)用

第二節(jié)基因治療(GeneTherapy)一、基因治療的定義第二節(jié)基因治療(GeneTherap21一、基因治療的定義

體細(xì)胞基因治療的概念

基因治療的給藥途徑二、基因治療的技術(shù)原理

基因治療的適應(yīng)癥

基因治療的靶細(xì)胞和治療基因

基因治療的技術(shù)策略

三、基因治療的應(yīng)用

第二節(jié)基因治療(GeneTherapy)一、基因治療的定義第二節(jié)基因治療(GeneTherap22

疾病發(fā)病率適應(yīng)癥血紅蛋白病>1/600

Leber’s先天性黑蒙病2-3/105

苯丙酮尿癥1/12,000？尿素循環(huán)障礙1/30,000？糖原貯積病IA型1/100,000？

1-抗胰蛋白酶缺乏癥1/3,500？血友病A+B1/10,000（男性）

溶酶體病1/1,500

家族性高膽固醇血癥1/500

囊性纖維化1/2,500

假肥大型肌營養(yǎng)不良癥1/3,000（男性）

Huntington’s舞蹈癥1/20,000

基因治療候選遺傳性疾病疾病發(fā)病率適應(yīng)癥血紅蛋白病>1/60023

疾病靶細(xì)胞治療基因ADA缺乏癥循環(huán)淋巴細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞腺苷脫氨酶B型血友病肝細(xì)胞，皮膚纖維母細(xì)胞IX因子家族性高膽固醇血癥肝細(xì)胞LDL受體囊性纖維化氣管上皮細(xì)胞囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子惡性黑素瘤黑素瘤細(xì)胞HLA-B7基因假肥大型肌營養(yǎng)不良肌細(xì)胞營養(yǎng)障礙基因戈謝病巨噬細(xì)胞葡糖腦苷脂酶基因肺癌肺癌細(xì)胞正常p53基因腦瘤腦細(xì)胞皰疹胸苷激酶基因卵巢癌卵巢癌細(xì)胞皰疹胸苷激酶基因AIDS輔助T淋巴細(xì)胞顯性負(fù)性突變體？基因治療的靶細(xì)胞和治療基因疾病靶細(xì)胞治療基因ADA缺乏癥循環(huán)淋巴細(xì)胞，骨髓干細(xì)24靶細(xì)胞的選擇原則

位于發(fā)病器官部位

易從體內(nèi)取出

受體細(xì)胞易在體外培養(yǎng)

受體細(xì)胞易接受轉(zhuǎn)染靶細(xì)胞的選擇原則25基因治療的技術(shù)策略

替代性基因治療

病毒載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移

非病毒基因轉(zhuǎn)移試劑

基因封閉治療

反義治療

核酶治療基因治療的技術(shù)策略26核酸整合到染色體載入基因大小(Kb)載體致病變性腺病毒DNANo4-8低皰疹病毒DNANo20高腺相關(guān)病毒DNAYes<4低逆轉(zhuǎn)錄病毒RNAYes4-8低慢病毒RNAYes4-6低牛痘病毒DNANo25-75高用于基因治療的病毒載體核酸整合到染色體載入基因大小(Kb)載體致病變性腺病毒DNA27逆轉(zhuǎn)錄病毒載體治療基因載體基因重組體包裝細(xì)胞病毒復(fù)制基因轉(zhuǎn)移整合表達(dá)治療基因產(chǎn)物逆轉(zhuǎn)錄病毒載體28用逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)移治療基因包裝信號(hào)缺失病毒顆粒不含RNA含包裝信號(hào)的載體與包裝細(xì)胞互補(bǔ)病毒顆粒含RNA用逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)移治療基因包裝信號(hào)缺失含包裝信號(hào)的載體29反義寡核苷酸與mRNA分子結(jié)合封閉其翻譯蛋白的活性基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生mRNA分子反義寡核苷酸mRNAdsRNA反義寡核苷酸基因轉(zhuǎn)錄反義寡核苷酸mRNAdsRNA30醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)治療預(yù)防課件31Figure7:AnoutlineoftheproposeduseofiPScellsfortherapyinpatientswithβthalassaemiaSomaticcellsfromthepatient(A)arereprogrammedbyexpressionofkeytranscriptionfactorsthatareassociatedwithpluripotency(B)tomakepatient-specificiPScells(C).Inthalassaemia,thedefectintheβ-globingeneisthencorrected(D).ThesecorrectediPScellsarethendifferentiatedintohaemopoieticstemcells(E)andtransplanted(F)backintothepatientaftermyelosuppression.iPScell=inducedpluripiotentstemcell.Figure7:Anoutlineofthepr32Figure6:Anoutlineoftheprotocolusedforgenetherapyinpatientswithβthalassaemia(A)ThepatientisfirsttreatedwithG-CSFtomobiliseHSCsintotheperipheralblood.(B)PeripheralbloodmononuclearcellsarethencollectedandCD34+cells(enrichedforHSCs)areharvested.(C)Thesecellsareculturedwithaviralvectorthatisdesignedtoexpresshighlevelsofnormalhumanβglobin.(D)Thepatientthenundergoesnon-ablativemyelosuppressionandisengraftedwiththevirally-modifiedHSCs(filledcircles).PBMC=peripheralbloodmononuclearcell.G-CSF=granulocytecolony-stimulatingfactor.HSC=haemopoieticstemcell.Figure6:Anoutlineofthepr33目前基因治療仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，主要應(yīng)用于對(duì)人類健康威脅嚴(yán)重的疾病，如：

惡性腫瘤：肺癌、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤等

單基因?。篈DA、血友病B、Leber’s先天性黑蒙病等

感染性疾病：艾滋病等

心血管疾?。汗跔顒?dòng)脈狹窄、肥厚性心肌病、高脂血癥等基因治療的應(yīng)用目前基因治療仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，主要基因治療的應(yīng)用34第16章遺傳病的預(yù)防PreventionofGeneticDisordersJan02,2014徐湘民南方醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室SouthernMedicalUniversity第16章遺傳病的預(yù)防35第一節(jié)遺傳篩查一、遺傳性疾病的人群篩查

二、遺傳篩查的目的和原則

三、遺傳篩查的策略第二節(jié)遺傳咨詢（自學(xué)）

一、遺傳咨詢的定義和指征

二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢者的組成四、遺傳咨詢舉例第15章

遺傳病的預(yù)防第一節(jié)遺傳篩查第15章遺傳病的預(yù)防36

一、遺傳性疾病的人群篩查

二、遺傳篩查的目的和原則

三、遺傳篩查的策略

新生兒篩查:苯丙酮尿癥(PKU)

(newbornscreening)

雜合子篩查:

/

地中海貧血

(heterozygotescreening)第一節(jié)遺傳篩查一、遺傳性疾病的人群篩查第一節(jié)遺傳篩查37

一、遺傳性疾病的人群篩查

二、遺傳篩查的目的和原則

三、遺傳篩查的策略

新生兒篩查:苯丙酮尿癥(PKU)

(newbornscreening)

雜合子篩查:

/

地中海貧血

(heterozygotescreening)第一節(jié)遺傳篩查一、遺傳性疾病的人群篩查第一節(jié)遺傳篩查38遺傳篩查遺傳篩查是指針對(duì)特定人群的系統(tǒng)檢查,以期獲得被監(jiān)測(cè)群體中的個(gè)體是否擁有某一特定疾病的基因型,從而為被檢對(duì)象或其子女提供疾病易感性、患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性信息。遺傳篩查遺傳篩查是指針對(duì)特定人群的系統(tǒng)檢查,39

一、遺傳性疾病的人群篩查

二、遺傳篩查的目的和原則

三、遺傳篩查的策略

新生兒篩查:苯丙酮尿癥(PKU)

(newbornscreening)

雜合子篩查:

/

地中海貧血

(heterozygotescreening)第一節(jié)遺傳篩查一、遺傳性疾病的人群篩查第一節(jié)遺傳篩查40遺傳篩查的目的早期發(fā)現(xiàn)疾病或異常,從而:

預(yù)防疾病和通過干預(yù)逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程

為決定孕期胎兒的知情選擇提供信息遺傳篩查的目的早期發(fā)現(xiàn)疾病或異常,從而:41遺傳篩查的原則

選擇適宜的常見及遺傳性疾病，為可有效治療或提供產(chǎn)前診斷服務(wù)的疾病對(duì)象

有可選擇的用于人群水平篩查的廉價(jià)、可靠的測(cè)試方法

篩查系統(tǒng)可以有效共享和交流資源，及時(shí)反饋和跟蹤診斷和治療結(jié)果遺傳篩查的原則選擇適宜的常見及遺傳性疾病，為可有效42疾病遺傳流行病學(xué)篩查方法費(fèi)用治療苯丙酮尿癥AR1/10,000-1/15,000格斯里法$1.25控制苯丙氨酸類飲食半乳糖血癥AR1/50,000-1/100,000轉(zhuǎn)移酶分析$1.00控制半乳糖類飲食先天性甲狀腺功能減退癥散發(fā)1/5,000T4或TSH定量分析$1.50激素替代治療鐮狀細(xì)胞病AR1/400-1/600(非裔美國人)等電聚焦或分子診斷$1.50青霉素預(yù)防代表性新生兒篩查疾病疾病遺傳流行病學(xué)篩查方法費(fèi)用治療苯丙酮尿癥A43

疾病種族攜帶者頻率風(fēng)險(xiǎn)夫婦頻率新生兒發(fā)病率鐮狀細(xì)胞病非洲裔美國人1/121/1501/600家族性黑蒙性癡呆北歐猶太人1/301/9001/3,600-地中海貧血希臘，意大利1/301/9001/3,600-地中海貧血東南亞，中國1/251/6251/2,500囊性纖維化北歐1/251/6251/2,500代表性雜合子篩查疾病疾病種族攜帶者頻率風(fēng)險(xiǎn)夫婦頻率新生兒發(fā)病率鐮狀44

一、遺傳性疾病的人群篩查

二、遺傳篩查的目的和原則

三、遺傳篩查的策略

新生兒篩查:苯丙酮尿癥(PKU)

(newbornscreening)

雜合子篩查:

/

地中海貧血

(heterozygotescreening)第一節(jié)遺傳篩查一、遺傳性疾病的人群篩查第一節(jié)遺傳篩查45

PKU的分子病理學(xué)

PKU的遺傳篩查

PKU的治療

長(zhǎng)期低苯丙氨酸飲食

女性患者妊娠期監(jiān)護(hù)新生兒篩查:苯丙酮尿癥(PKU)PKU的分子病理學(xué)新生兒篩查:苯丙酮尿癥(PKU)46苯丙氨酸

酪氨酸多巴胺黑色素苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶苯丙酮酸延胡羧酸乙酰乙酸苯丙氨酸多巴胺黑色素苯丙氨酸羥化酶酪氨酸酶苯丙酮酸延胡羧酸47苯丙酮尿癥(Phenylketouria,PKU)

中國的人群發(fā)病率1/13,500

由位于12q22-q24的PAH基因點(diǎn)突變所致

氨基酸代謝異常:高苯丙氨酸血癥苯丙酮尿癥

酪氨酸羧化酶受抑:黑色素形成障礙

5-羥色氨脫羧酶受抑:5-羥色氨

,大腦發(fā)育障礙

PAH:phenylalaninehydroxylase,苯丙氨酸羥化酶苯丙酮尿癥(Phenylketouria,PKU)48苯丙酮尿癥遺傳篩查流程血樣

瓊脂板細(xì)菌培養(yǎng)檢測(cè)細(xì)菌生長(zhǎng)狀況陽性(生長(zhǎng)不良)血漿苯丙氨酸定量分析(確診指標(biāo):Pheconc.

20mg/dL)Guthrietest苯丙酮尿癥遺傳篩查流程血樣瓊脂板細(xì)菌培養(yǎng)(確診指標(biāo):Phe49

/

地中海貧血的雜合子篩查

/

地中海貧血的分子病理學(xué)

/

地中海貧血的遺傳篩查/地中海貧血的雜合子篩查/地中海貧血的分50Thalassemia地中海貧血是全球最大的單基因遺傳病之一中國南方不同高發(fā)地區(qū)人群攜帶率1

~

23%研究背景Thalassemia地中海貧血是全球最大的單基因遺傳病之一51世界上不同種族的常見β地貧突變類型

種族突變類型

地中海人

IVS-1,position110(G

A)CD39,nonsense(CAG

TAG)IVS-1,position1(G

A)IVS-2,position745(C

G)IVS-1,position6(T

C)IVS-2,position1(G

A)黑人

29,(A

G);88,(C

T)Poly(A),(AATAAA

AACAAA)世界上不同種族的常見β地貧突變類型種族52東南亞人,中國人

CD41-42,Frameshift(

CTTT)IVS-2,position654(C

T)

28,(A

G);HbE(G

A)CD17,nonsense(AAG

TAG)IVS-1,position5(G

C)亞洲印地安人

IVS-1,position5(G

C)619-bpdeletionCD8-9,Frameshift(+G)IVS-1,position1(G

T)CD41-42,Frameshift(

CTTT)東南亞人,中國人CD41-42,Framesh53珠海韶關(guān)廣州汕頭湛江廣東省五個(gè)地區(qū)地中海貧血遺傳流行病學(xué)調(diào)查西南東北中JClinPathol,2004;57:517-22.珠海韶關(guān)廣州汕頭湛江廣東省五個(gè)地區(qū)地中海貧血遺傳流行病學(xué)調(diào)查54遺傳變異Allele數(shù)%

地貧染色體4788.53(--SEA)Deletion2324.14(-α3.7)Deletion1743.10(-α4.2)Deletion530.95(-αCS)Mutation100.18(--THAI)Deletion20.04(-αQS)Mutation20.04(--11.1)Deletion10.02

2CD118(+TCA)10.02

-

-genedeletion10.02Undetermined20.04廣東地區(qū)地中海貧血突變和構(gòu)成比遺傳變異Allele數(shù)%地貧染色體4788.5355遺傳變異Allele數(shù)%β地貧染色體1982.54DeletionofCTTTatcodons41-42720.92C→Tatposition654inIVS2480.62A→Gatnucleotide-28330.42G→Aatcodon26100.13A→Tatcodon1780.09InsertionofAatcodons71-7270.09G→Tatcodon4370.09A→Gatnucleotide-2940.05InsertionofAatcodons27-2840.05

-genedeletion10.01Undetermined30.06廣東地區(qū)β地中海貧血突變和構(gòu)成比遺傳變異Allele數(shù)%β地貧染色體1982.5456人群干預(yù)可以降低出生缺陷發(fā)生率

世界衛(wèi)生組織的出生缺陷“三級(jí)預(yù)防”策略

一級(jí)：婚前檢查二級(jí)：產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷三級(jí)：患兒治療

孕前和孕期干預(yù)是我國出生缺陷預(yù)防的重點(diǎn)

探索基于社區(qū)的出生缺陷預(yù)防模式

人群干預(yù)可以降低出生缺陷發(fā)生率世界衛(wèi)生組織的出生缺陷“三57

和β地中海貧血的預(yù)防計(jì)劃目前基于人群篩查的預(yù)防模式

擴(kuò)展家系篩查計(jì)劃

基于醫(yī)院水平的預(yù)防計(jì)劃

基于社區(qū)或行政區(qū)的預(yù)防計(jì)劃和β地中海貧血的預(yù)防計(jì)劃58地貧攜帶者篩查及產(chǎn)前診斷流程被檢對(duì)象（婚前或孕早、中期）血液學(xué)分析（MCV

，HbA2變化）排除地貧地貧攜帶者遺傳咨詢，配偶檢查血液學(xué)分析（MCV

HbA2變化）地貧攜帶者排除地貧遺傳咨詢雙親基因分析胎兒產(chǎn)前診斷地貧攜帶者篩查及產(chǎn)前診斷流程被檢對(duì)象（婚前或孕早、中期）血液59

斗門區(qū)

金灣區(qū)

香洲區(qū)

金灣區(qū)婦幼保健院

紅旗醫(yī)院

斗門市婦幼保健院唐家鎮(zhèn)醫(yī)院珠海市婦幼保健院

統(tǒng)一調(diào)度

質(zhì)量控制

轉(zhuǎn)診病例確診

高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象建檔

產(chǎn)前診斷技術(shù)指導(dǎo)中心

宣教

攜帶者篩查

病例轉(zhuǎn)診

遺傳咨詢

隨訪二級(jí)檢測(cè)站

香州區(qū)婦幼保健院共篩查6.84萬5個(gè)城區(qū)珠海市地貧預(yù)防現(xiàn)場(chǎng)：二級(jí)網(wǎng)絡(luò)斗門區(qū)金灣區(qū)香洲區(qū)金灣區(qū)婦幼保健院紅旗醫(yī)院斗60產(chǎn)前基因診斷：地貧預(yù)防的技術(shù)基礎(chǔ)

人群攜帶者篩查發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)家庭

基于DNA分析的胎兒基因型診斷

胎兒取樣家系分析產(chǎn)前基因診斷：地貧預(yù)防的技術(shù)基礎(chǔ)人群攜帶者篩查發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)61羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎兒樣品示意圖羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎兒樣品示意圖62MNPBFaMoFeFaMoFe

FaMoFe

正常雜合子純合子

家庭1家庭2家庭3正常突變

Gap-PCR用于α-地中海貧血的產(chǎn)前診斷MNPBFaMoFeFaMoFe63-29-28cd17cd261-11-5cd27/28cd41/42正常突變

NMNMNMcd43cd71/72654基因型父親CDs41-42(

CTTT)/N

母親CDs17(A

T)/N胎兒CDs41-42/CDs17(A

T)正常對(duì)照

N/N

RDB用于β-地中海貧血的產(chǎn)前診斷-29-28cd17cd261-164年度應(yīng)檢實(shí)檢“中心”樣本數(shù)樣本數(shù)檢測(cè)數(shù)

篩查發(fā)現(xiàn)的檢測(cè)出的完成的產(chǎn)前陽性孕婦數(shù)陽性夫婦數(shù)診斷數(shù)α地貧β地貧α地貧β地貧α/β地貧α地貧β地貧199816298146261017567333516

8714819991782416577502372939715

7914620001381412986839055828514510135200114132134296012631322128711820021258011242546050628111661162003146881395357176473521559155200413912887721265133113511320051656618221052303146936

93合計(jì)(%)11981485522273524312(4.5)2251(2.3)103(1.6)45(0.7)59(0.9)98(95.1)44(97.8)珠海市1998-2005人群篩查及產(chǎn)前診斷結(jié)果

篩查發(fā)現(xiàn)的檢測(cè)出的65胎兒診斷

產(chǎn)前診斷例數(shù)

α地貧β地貧

總數(shù)

(%)

正常24

933(23.2)地貧特征/靜止型472168(47.9)重型或HbH病271441(28.9)誤診000總數(shù)(%)

98(69.0)44(31.0)142(100)142

例高風(fēng)險(xiǎn)中間型和重型地貧胎兒產(chǎn)前診斷結(jié)果胎兒診斷產(chǎn)前診斷例數(shù)總數(shù)正常66診斷結(jié)果

基因型

例數(shù)正常βA/βA9雜合子(總數(shù))21CDs41-42(

TCTT)/N7TATAbox-28(A>G)/N6IVS-2-654(C>T)/N5CD17(A>T)/N1CDs71-72(+A)/N1InitiationCD(ATG>AGG)/N144例重型地貧高風(fēng)險(xiǎn)胎兒的基因型診斷結(jié)果基因型例數(shù)正常βA/βA9雜合67診斷結(jié)果基因型例數(shù)純合子或雙重雜合子(總數(shù))

14CDs41-42(

TCTT)/IVS-2-654(C>T)3CDs41-42(

TCTT)/-28(A>G)3CDs41-42(

TCTT)/CDs41-42(

TCTT)2CDs41-42(

TCTT)/CD17(A>T)2CDs41-42(

TCTT)/CD26(G>A)1CDs41-42(

TCTT)/CD31(-C)1IVS-2-654(C>T)/-28(A>G)1-28(A>G)/IVS-1-1(G>T)1(cont’d)診斷結(jié)果基因型例數(shù)純合子或雙重雜合子(總數(shù))14C6898例中間型和重型α-地貧高風(fēng)險(xiǎn)胎兒的基因型

診斷基因型例數(shù)

正常αα/αα24

靜止型9-α3.7/αα7-α4.2/αα2

標(biāo)準(zhǔn)型--SEA/αα5HbH病4-α3.7/--SEA3-α4.2/--SEA1Bart’s水腫胎--SEA/--SEA23

合計(jì)9898例中間型和重型α-地貧高風(fēng)險(xiǎn)胎兒的基因型診斷基因型6914例重型β地貧

43122251103對(duì)45對(duì)產(chǎn)前診斷：98

例

地貧44例β地貧27例Bart’s水腫兒和HbH病

篩查發(fā)現(xiàn)的陽性孕婦或陽性夫婦

地貧

2β地貧

地貧β地貧

4.5%2.3%1.6%0.7%1998-2005珠海市地貧婚前/產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷結(jié)果篩查陽性對(duì)象數(shù):6563對(duì)14例重型β地貧4312225110370產(chǎn)前遺傳學(xué)的臨床和公共衛(wèi)生問題1.我國現(xiàn)行的婦幼保健和計(jì)劃生育服務(wù)網(wǎng)絡(luò)是可利用的開展遺傳病預(yù)防的重要公共衛(wèi)生資源；2.將遺傳病篩查和產(chǎn)前診斷納入婚前健康檢查的范圍可有效地推動(dòng)婚前保健工作的開展;3.重視公共衛(wèi)生教育，使醫(yī)生和公眾了解地貧知識(shí),從而選擇遺傳檢測(cè)服務(wù)是當(dāng)前的重要課題；產(chǎn)前遺傳學(xué)的臨床和公共衛(wèi)生問題714.我國亟需解決醫(yī)學(xué)遺傳?？漆t(yī)生、遺傳咨詢師、及其他相關(guān)專業(yè)人員的人力資源缺口問題;5.預(yù)防監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建立過程中，要特別注重轉(zhuǎn)診、病例登記、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制的把關(guān);6.政府在組織、基礎(chǔ)建設(shè)、制定政策和資金投入上的主導(dǎo)作用是推動(dòng)預(yù)防計(jì)劃的關(guān)鍵因素。

(cont’d)4.我國亟需解決醫(yī)學(xué)遺傳專科醫(yī)生、遺傳咨詢師、(cont’72第一節(jié)遺傳篩查一、遺傳性疾病的人群篩查

二、遺傳篩查的目的和原則

三、遺傳篩查的策略第二節(jié)遺傳咨詢（自學(xué)）

一、遺傳咨詢的定義和指征

二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢者的組成四、遺傳咨詢舉例第16章

遺傳病的預(yù)防第一節(jié)遺傳篩查第16章遺傳病的預(yù)防73第二節(jié)遺傳咨詢一、遺傳咨詢的定義和指征二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢者的組成四、遺傳咨詢舉例:

地中海貧血及其產(chǎn)前診斷

第二節(jié)遺傳咨詢一、遺傳咨詢的定義和指征74第二節(jié)遺傳咨詢一、遺傳咨詢的定義和指征

二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢者的組成四、遺傳咨詢舉例:

地中海貧血及其產(chǎn)前診斷

第二節(jié)遺傳咨詢一、遺傳咨詢的定義和指征75MedicalCounselingisacommunicationprocesswhichdealwiththehumanproblemsassociatedwiththeoccurrenceorriskoccurrenceofageneticdisorderinafamily.遺傳咨詢是就一個(gè)家庭中遺傳病的發(fā)生或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行交流的過程。MedicalCounselingisacommun76遺傳咨詢門診部遺傳檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室分子遺傳診斷室細(xì)胞遺傳診斷室生化遺傳診斷室產(chǎn)前診斷實(shí)驗(yàn)室超聲診斷室胎兒取樣室臨床遺傳學(xué)部遺傳咨詢是臨床遺傳學(xué)的重要組成部分遺傳咨詢門診部遺傳檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室分子遺傳診斷室細(xì)胞遺傳診斷室生化77遺傳咨詢是一種專業(yè)性醫(yī)療服務(wù)咨詢精神健康社會(huì)工作心理治療遺傳咨詢是一種專業(yè)性醫(yī)療服務(wù)咨詢精神健康社會(huì)工作心理治療78

了解疾病的情況，包括疾病診斷、疾病的過程和可能的處理方法

了解疾病的遺傳方式和親屬中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

理解改變?cè)侔l(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可行措施

選擇適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行溝通，包括他們的風(fēng)險(xiǎn)、家庭目標(biāo)、倫理和宗教標(biāo)準(zhǔn)，并且根據(jù)他們的所做出的決定采取行動(dòng)

幫助對(duì)患病成員或再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)采取最適合的對(duì)應(yīng)方法

遺傳咨詢給就診個(gè)體或家庭提供的信息了解疾病的情況，包括疾病診斷、疾病的過程和遺傳咨詢給就診79遺傳咨詢的指征通常包括

遺傳篩查陽性者

高齡孕婦，即當(dāng)孕婦年齡達(dá)到或者超過35周歲時(shí)

曾懷過有遺傳病的胎兒或生育過有遺傳病的孩子

父母之一是遺傳病患者

有反復(fù)發(fā)生的自發(fā)性流產(chǎn)或不孕不育病史的夫婦

父母是遺傳病攜帶者

夫婦之一有遺傳病家族史

近親婚配

外環(huán)境致畸物接觸史遺傳咨詢的指征通常包括80第二節(jié)遺傳咨詢一、遺傳咨詢的定義和指征二、遺傳咨詢的過程三、遺傳咨詢者的組成四、遺傳咨詢舉例:

地中海貧血及其產(chǎn)前診斷

第二節(jié)遺傳咨詢一、遺傳咨詢的定義和指征81心理咨詢獲取信息建立和證實(shí)診斷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估給出信息遺傳咨詢的過程

心理咨詢獲取信息建立和證實(shí)診斷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估給出信息遺傳咨詢的過程82遺傳咨詢應(yīng)獲取的主要信息

繪制系譜

表型特征

家族史：種族、不育、出生缺陷、遲發(fā)疾病、智力障礙等

基因型(如果已知的話)

遺傳咨詢應(yīng)獲取的主要信息83遺傳咨詢應(yīng)提供的主要信息

疾病診斷結(jié)果

疾病現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)

遺傳方式

發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

可以采取的對(duì)策及其評(píng)價(jià)

遺傳病治療方法遺傳咨詢應(yīng)提供的主要信息84

人群發(fā)生風(fēng)險(xiǎn):

疾病的流行病學(xué)知識(shí)

Hardy-Weinberg公式

個(gè)體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn):

染色體病、復(fù)雜性狀疾病

經(jīng)驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

人類遺傳病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估人群發(fā)生風(fēng)險(xiǎn):人類遺傳病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估85染色體病受累基因發(fā)病率21三體綜合征21號(hào)染色體1/600～1/80018三體綜合征18號(hào)染色體1/4000～1/500013三體綜合征13號(hào)染色體1/5000～1/7600Klinefelter綜合征性染色體1.3/1000男嬰Turner綜合征性染色體1/2500女嬰人類常見遺傳病的發(fā)病率染色體病受累基因發(fā)病率21三體綜合征21號(hào)染色體1/600～86高齡孕婦與21三體風(fēng)險(xiǎn)孕婦年齡（歲）風(fēng)險(xiǎn)率出生時(shí)羊水檢查(16周)絨毛檢查(9-11周)351/3501/2501/240361/2751/2001/175371/2251/1501/130381/1751/1201/100391/1401/1001/75401/1001/751/60411/851/601/40421/651/451/30431/501/351/25441/401/301/2045或45以上1/251/201/10

高齡孕婦與21三體風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)率出生時(shí)羊水檢查絨毛檢查35187部分多基因疾病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)疾病發(fā)病率患者一級(jí)親屬患病率（％）患者二級(jí)親屬患病率（％）患者三級(jí)親屬患病率（％）唇裂±腭裂1/10004.00.70.3脊柱裂/無腦兒1/10003.00.50.3先天性髖關(guān)節(jié)脫位1/5005.00.60.4先天性幽門狹窄1/200(男)1/1000(女)－－－－－－先天性畸形足11/10002.50.50.2精神分裂癥1/120010.13.72.3孤獨(dú)癥1/25004.50.10.05部分多基因疾病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)疾病發(fā)病率患者一級(jí)親屬患者二級(jí)親屬88

個(gè)體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn):

單基因遺傳病:AR、AD、XR、XD

孟德爾比率風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

Bayes定律評(píng)估