G蛋白偶聯(lián)信號(hào)通路

G蛋白偶聯(lián)信號(hào)通路第二信使實(shí)際上是指生命信息跨膜傳遞體系。不同組織的不同細(xì)胞雖有很大差異，但總體可以分為三類：1.cAMP和cGMP信使體系2.DAG和IP3-Ca2+信使體系3.No-cGMP信使體系sutherland〔1〕cAMP發(fā)現(xiàn)第二信使獲得1971年的諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信號(hào)〔第二信使〕〔磷脂酶C〕〔合酶〕鳥環(huán)酶利鈉肽

腺苷酸環(huán)化酶〔adenylatecyclase，AC〕是膜整合蛋白，能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP，引起細(xì)胞的信號(hào)應(yīng)答。cAMP激活蛋白激酶A被cAMP激活的PKA,大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細(xì)胞質(zhì)靶蛋白,少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中多數(shù)是被稱為CREB〔cAMPresponseelementbinding〕的轉(zhuǎn)錄因子肝細(xì)胞對(duì)胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答糖原磷酸化酶處于信息傳遞鏈中段的蛋白質(zhì)磷酸化，除了對(duì)酶蛋白質(zhì)及生理代謝起直接調(diào)節(jié)外，還往往通過使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)核內(nèi)的基因表達(dá)，由基因表達(dá)產(chǎn)物間接產(chǎn)生的影響更深刻，更具有主要的影響。cAMP-PKA通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄cAMP信號(hào)的終止：

cAMP磷酸二酯酶〔PDE〕cAMP信號(hào)傳遞模型cGMP—蛋白激酶途徑cGMP膜受體與信號(hào)分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白〔一種G蛋白〕Gq蛋白→激活磷酸酯酶Cβ〔phospholipaseCβ，PLC〕→PLC將膜上的脂酰肌醇4，5-二磷酸〔phosphatidylinositolbiphosphate，PIP2〕分解為兩個(gè)細(xì)胞內(nèi)的第二信使：DAG和IP3，IP3發(fā)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)源鈣→使胞內(nèi)Ca2+濃度升高；DG激活→蛋白激酶C〔PKC〕，PKC進(jìn)一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交換引起細(xì)胞內(nèi)pH升高。該通路也稱IP3、DAG、Ca2+信號(hào)通路§7.3.4G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路——磷脂酰肌醇通路§7.3.4G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路——磷脂酰肌醇通路〔PIP2〕DG+IP3磷脂酶在細(xì)胞內(nèi)信使DG、IP3和Ca2+的形成中起著關(guān)鍵作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣信號(hào)系統(tǒng)

磷脂酰肌醇信號(hào)通路的最大特點(diǎn)是胞外信號(hào)被膜受體接受后，同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信使，分別啟動(dòng)兩個(gè)信號(hào)傳遞途徑即IP3—Ca2+和DG—PKC途徑，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)外界的應(yīng)答，因此把這一信號(hào)系統(tǒng)稱之為“雙信使系統(tǒng)〞。磷脂酶C●磷脂酶C-β相當(dāng)于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)。●當(dāng)信號(hào)分子識(shí)別并同受體結(jié)合后，激活Gq蛋白的亞基。通過擴(kuò)散與磷脂酶C-β接觸，并將磷脂酶C-β激活?！癖患せ畹牧字窩-β水解質(zhì)膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇〔PIP2〕，產(chǎn)生第二信使：三磷酸肌醇〔IP3〕和二酰甘油〔DAG〕磷脂酰肌醇信號(hào)激活DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放

IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲(chǔ)存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度提高。信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成自由的肌醇。二酰基甘油〔DG〕作為第二信使可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C〔PKC〕。PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細(xì)胞“短期生理效應(yīng)〞如細(xì)胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細(xì)胞增殖、分化等“長期生理效應(yīng)〞。DG可被DG激酶磷酸化為磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酰甘油兩種途徑而終止其信使作用。靜息狀態(tài)時(shí)，G蛋白的α亞基上結(jié)合的是GDP，沒有活性，磷脂酶C也是處于非活性狀態(tài)。第二信使IP3/DAG以前體PIP2存在。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+離子配體閘門通道是關(guān)閉的，蛋白激酶C也是以可溶的非活性狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C〔ProteinKinaseC，PKC〕。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)外表，被DG活化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反響，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。IP3和DG的作用對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和〔或〕蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反響。靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC能催化質(zhì)膜的Ca2+通道磷酸化，促進(jìn)Ca2+流入胞內(nèi)，提高胞漿Ca2+濃度；PKC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca2+—ATP酶磷酸化，使鈣進(jìn)入肌漿網(wǎng)，降低胞漿的Ca2+濃度。由此可見，PKC能調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)，使之處于動(dòng)態(tài)平衡。*PKC的生理功能PKC對(duì)基因的活化過程可分為早期反響和晚期反響兩個(gè)階段。PKC能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早期基因的表達(dá)。早期基因多數(shù)為細(xì)胞原癌基因〔如c-fos、、AP1、c-jun蛋白〕，它們表達(dá)的蛋白質(zhì)具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反響基因并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。②調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反響和晚期反響。PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化目錄細(xì)胞核

在許多細(xì)