G蛋白偶聯(lián)信號通路

G蛋白偶聯(lián)信號通路第二信使實際上是指生命信息跨膜傳遞體系。不同組織的不同細胞雖有很大差異，但總體可以分為三類：1.cAMP和cGMP信使體系2.DAG和IP3-Ca2+信使體系3.No-cGMP信使體系sutherland〔1〕cAMP發(fā)現(xiàn)第二信使獲得1971年的諾貝爾醫(yī)學和生理學獎細胞內(nèi)的化學信號〔第二信使〕〔磷脂酶C〕〔合酶〕鳥環(huán)酶利鈉肽

腺苷酸環(huán)化酶〔adenylatecyclase，AC〕是膜整合蛋白，能夠?qū)TP轉(zhuǎn)變成cAMP，引起細胞的信號應答。cAMP激活蛋白激酶A被cAMP激活的PKA,大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中激活一些細胞質(zhì)靶蛋白,少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)移到細胞核中磷酸化某些重要的核蛋白,其中多數(shù)是被稱為CREB〔cAMPresponseelementbinding〕的轉(zhuǎn)錄因子肝細胞對胰高血糖素和腎上腺素的應答糖原磷酸化酶處于信息傳遞鏈中段的蛋白質(zhì)磷酸化，除了對酶蛋白質(zhì)及生理代謝起直接調(diào)節(jié)外，還往往通過使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化調(diào)節(jié)核內(nèi)的基因表達，由基因表達產(chǎn)物間接產(chǎn)生的影響更深刻，更具有主要的影響。cAMP-PKA通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄cAMP信號的終止：

cAMP磷酸二酯酶〔PDE〕cAMP信號傳遞模型cGMP—蛋白激酶途徑cGMP膜受體與信號分子結(jié)合后，激活膜上的Gq蛋白〔一種G蛋白〕Gq蛋白→激活磷酸酯酶Cβ〔phospholipaseCβ，PLC〕→PLC將膜上的脂酰肌醇4，5-二磷酸〔phosphatidylinositolbiphosphate，PIP2〕分解為兩個細胞內(nèi)的第二信使：DAG和IP3，IP3發(fā)動細胞內(nèi)源鈣→使胞內(nèi)Ca2+濃度升高；DG激活→蛋白激酶C〔PKC〕，PKC進一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交換引起細胞內(nèi)pH升高。該通路也稱IP3、DAG、Ca2+信號通路§7.3.4G蛋白介導的信號傳導通路——磷脂酰肌醇通路§7.3.4G蛋白介導的信號傳導通路——磷脂酰肌醇通路〔PIP2〕DG+IP3磷脂酶在細胞內(nèi)信使DG、IP3和Ca2+的形成中起著關(guān)鍵作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣信號系統(tǒng)

磷脂酰肌醇信號通路的最大特點是胞外信號被膜受體接受后，同時產(chǎn)生兩個胞內(nèi)信使，分別啟動兩個信號傳遞途徑即IP3—Ca2+和DG—PKC途徑，實現(xiàn)細胞對外界的應答，因此把這一信號系統(tǒng)稱之為“雙信使系統(tǒng)〞。磷脂酶C●磷脂酶C-β相當于cAMP系統(tǒng)中的腺苷酸環(huán)化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白調(diào)節(jié)?！癞斝盘柗肿幼R別并同受體結(jié)合后，激活Gq蛋白的亞基。通過擴散與磷脂酶C-β接觸，并將磷脂酶C-β激活?！癖患せ畹牧字窩-β水解質(zhì)膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇〔PIP2〕，產(chǎn)生第二信使：三磷酸肌醇〔IP3〕和二酰甘油〔DAG〕磷脂酰肌醇信號激活DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKCIP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細胞內(nèi)Ca2+釋放

IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度提高。信號的終止是通過去磷酸化形成自由的肌醇。二?；视汀睤G〕作為第二信使可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C〔PKC〕。PKC是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性酶，具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細胞“短期生理效應〞如細胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細胞增殖、分化等“長期生理效應〞。DG可被DG激酶磷酸化為磷脂酸或被DG酯酶水解成酯酰甘油兩種途徑而終止其信使作用。靜息狀態(tài)時，G蛋白的α亞基上結(jié)合的是GDP，沒有活性，磷脂酶C也是處于非活性狀態(tài)。第二信使IP3/DAG以前體PIP2存在。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Ca2+離子配體閘門通道是關(guān)閉的，蛋白激酶C也是以可溶的非活性狀態(tài)存在于細胞質(zhì)中。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活各類依賴鈣離子的蛋白。DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C〔ProteinKinaseC，PKC〕。PKC以非活性形式分布于細胞溶質(zhì)中，當細胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)外表，被DG活化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化使不同的細胞產(chǎn)生不同的反響，如細胞分泌、肌肉收縮、細胞增殖和分化等。IP3和DG的作用對代謝的調(diào)節(jié)作用：PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和〔或〕蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反響。靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。PKC能催化質(zhì)膜的Ca2+通道磷酸化，促進Ca2+流入胞內(nèi)，提高胞漿Ca2+濃度；PKC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca2+—ATP酶磷酸化，使鈣進入肌漿網(wǎng)，降低胞漿的Ca2+濃度。由此可見，PKC能調(diào)節(jié)多種生理活動，使之處于動態(tài)平衡。*PKC的生理功能PKC對基因的活化過程可分為早期反響和晚期反響兩個階段。PKC能使早期基因的反式作用因子磷酸化，加速早期基因的表達。早期基因多數(shù)為細胞原癌基因〔如c-fos、、AP1、c-jun蛋白〕，它們表達的蛋白質(zhì)具有跨越核膜傳遞信息之功能，因此稱為第三信使。第三信使受磷酸化修飾后，最終活化晚期反響基因并導致細胞增生或核型變化。②調(diào)節(jié)基因表達PKC對基因的活化分為早期反響和晚期反響。PKC對基因的早期活化和晚期活化目錄細胞核

在許多細