中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座

中藥注冊(cè)與臨床試驗(yàn)常見問題討論

許青峰

中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第1頁討論問題目錄臨床試驗(yàn)概念對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解臨床試驗(yàn)常見問題

試驗(yàn)設(shè)計(jì)安全性數(shù)據(jù)總結(jié)分析中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第2頁臨床試驗(yàn)概念—從對(duì)象、范圍、目標(biāo)看—從方法和目標(biāo)看新藥臨床試驗(yàn)過程：方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)察、稽查、統(tǒng)計(jì)、分析總結(jié)、匯報(bào)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第3頁臨床研究生物等效性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)

中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第4頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第5頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

重視藥品上市價(jià)值評(píng)價(jià)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)該執(zhí)行國(guó)家制訂藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策，能夠組織對(duì)藥品上市價(jià)值進(jìn)行評(píng)定。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第6頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

重視臨床數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整藥品注冊(cè)過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、有因核查，以及同意上市前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)，以確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第7頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

試驗(yàn)質(zhì)量與倫理要求藥品臨床試驗(yàn)（包含生物等效性試驗(yàn)），必須經(jīng)過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局同意，且必須執(zhí)行《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)該對(duì)同意臨床試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督檢驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第8頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解臨床試驗(yàn)與分期申請(qǐng)新藥注冊(cè)，應(yīng)該進(jìn)行臨床試驗(yàn)。仿制藥申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)，依據(jù)本方法附件要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。

I期臨床試驗(yàn)：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)。

II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目標(biāo)是初步評(píng)價(jià)藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，也包含為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案確實(shí)定提供依據(jù)。此階段研究設(shè)計(jì)能夠依據(jù)詳細(xì)研究目標(biāo)，采取各種形式，包含隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目標(biāo)是深入驗(yàn)證藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊(cè)申請(qǐng)審查提供充分依據(jù)。試驗(yàn)普通應(yīng)為含有足夠樣本量隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。

IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目標(biāo)是考查在廣泛使用條件下藥品療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。

生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一個(gè)藥品相同或者不一樣劑型制劑，在相同試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異人體試驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第9頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解受試?yán)龜?shù)標(biāo)準(zhǔn)要求藥品臨床試驗(yàn)受試?yán)龜?shù)應(yīng)該符合臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)和相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，而且不得少于本方法附件要求最低臨床試驗(yàn)病例數(shù)。罕見病、特殊病種等情況，要求降低臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)，應(yīng)該在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)提出，并經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審查同意。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第10頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解特殊條件下臨床試驗(yàn)申請(qǐng)?jiān)诰痉N選種階段制備疫苗或者其它特殊藥品，確無適當(dāng)動(dòng)物模型且試驗(yàn)室無法評(píng)價(jià)其療效，在確保受試者安全前提下，能夠向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第11頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解合格試驗(yàn)機(jī)構(gòu)藥品臨床試驗(yàn)同意后，申請(qǐng)人應(yīng)該從含有藥品臨床試驗(yàn)資格機(jī)構(gòu)中選擇負(fù)擔(dān)藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第12頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解合格試驗(yàn)藥品臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)該在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》車間制備。備過程應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)。申請(qǐng)人能夠按照其確定臨床試驗(yàn)用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)用藥品，也能夠委托本方法確定藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)；疫苗類制品、血液制品、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求其它生物制品，應(yīng)該由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局指定藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行檢驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)用藥品檢驗(yàn)合格后方可用于臨床試驗(yàn)。

藥品監(jiān)督管理部門能夠?qū)εR床試驗(yàn)用藥品抽查檢驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第13頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解申請(qǐng)人需要注意工作申請(qǐng)人在藥品臨床試驗(yàn)實(shí)施前，應(yīng)該將已確定臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本等報(bào)送國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局立案，并抄送臨床試驗(yàn)單位所在地和受理該申請(qǐng)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。申請(qǐng)人發(fā)覺藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)違反相關(guān)要求或者未按照臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行，應(yīng)該督促其更正；情節(jié)嚴(yán)重，能夠要求暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)，并將情況匯報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。申請(qǐng)人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)該向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)、統(tǒng)計(jì)分析匯報(bào)以及數(shù)據(jù)庫。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第14頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解試驗(yàn)開展時(shí)限要求藥品臨床試驗(yàn)應(yīng)該在同意后3年內(nèi)實(shí)施。逾期未實(shí)施，原同意證實(shí)文件自行廢止；仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)，應(yīng)該重新申請(qǐng)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第15頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解臨床研究者對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)匯報(bào)責(zé)任臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)該在24小時(shí)內(nèi)匯報(bào)相關(guān)省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請(qǐng)人，并及時(shí)向倫理委員會(huì)匯報(bào)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第16頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解試驗(yàn)暫停與終止臨床試驗(yàn)有以下情形之一，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局能夠責(zé)令申請(qǐng)人修改試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)：

（一）倫理委員會(huì)未推行職責(zé)；

（二）不能有效確保受試者安全；

（三）未按照要求時(shí)限匯報(bào)嚴(yán)重不良事件；

（四）有證據(jù)證實(shí)臨床試驗(yàn)用藥品無效；

（五）臨床試驗(yàn)用藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題；

（六）臨床試驗(yàn)中弄虛作假；

（七）其它違反《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》情形。臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件，或者有證據(jù)證實(shí)臨床試驗(yàn)用藥品存在嚴(yán)重質(zhì)量問題時(shí)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門能夠采取緊急控制辦法，責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)單位必須馬上停頓臨床試驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第17頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥、天然藥注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)上市銷售從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份及其制劑。2.新發(fā)覺藥材及其制劑。3.新中藥材代用具。4.藥材新藥用部位及其制劑。5.未在國(guó)內(nèi)上市銷售從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取有效部位及其制劑。6.未在國(guó)內(nèi)上市銷售中藥、天然藥品復(fù)方制劑。7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥品給藥路徑制劑。8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥品劑型制劑。9.仿制藥。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第18頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥、天然藥注冊(cè)分類與臨床①臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)該符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求；②臨床試驗(yàn)最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：Ⅰ期為20～30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為例；③屬注冊(cè)分類1、2、4、5、6新藥，以及7類和工藝路線、溶媒等有顯著改變改劑型品種，應(yīng)該進(jìn)行Ⅳ期臨床試驗(yàn)；④生物利用度試驗(yàn)普通為18～24例；⑤避孕藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)應(yīng)該按照本方法要求進(jìn)行，Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)該完成最少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)該完成最少1000例12個(gè)月經(jīng)周期開放試驗(yàn)，Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)該充分考慮該類藥品可變?cè)?，完成足夠樣本量研究工作；⑥新中藥材代用具功效替換，應(yīng)該從國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反應(yīng)被代用藥材功效特征中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較研究，每個(gè)功效或主治病證需經(jīng)過2種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證病例數(shù)不少于100對(duì)；⑦改劑型品種應(yīng)依據(jù)工藝改變情況和藥品特點(diǎn)，免去或進(jìn)行不少于100正確臨床試驗(yàn)；⑧仿制藥視情況需要，進(jìn)行不少于100正確臨床試驗(yàn)；⑨進(jìn)口中藥、天然藥品制劑按注冊(cè)分類中對(duì)應(yīng)要求提供申報(bào)資料，并應(yīng)提供在國(guó)內(nèi)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究資料和臨床試驗(yàn)資料，病例數(shù)不少于100對(duì)；多個(gè)主治病證或適應(yīng)癥，每個(gè)主要適應(yīng)癥病例數(shù)不少于60對(duì)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第19頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----需要注意分類要求中藥、天然藥品和化學(xué)藥品組成復(fù)方制劑中藥用物質(zhì)必需含有法定標(biāo)準(zhǔn)，申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)該經(jīng)過臨床試驗(yàn)證實(shí)其組方必要性，并提供中藥、天然藥品對(duì)化學(xué)藥品人體生物利用度影響試驗(yàn)資料。對(duì)于“注冊(cè)分類8”改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥品劑型制劑，應(yīng)該說明新制劑優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新制劑功效主治或適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)上應(yīng)與原制劑相同，其中無法經(jīng)過藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)該提供對(duì)應(yīng)資料。對(duì)于“注冊(cè)分類3”新中藥材代用具，……還應(yīng)該提供進(jìn)行人體耐受性試驗(yàn)以及經(jīng)過相關(guān)制劑進(jìn)行臨床等效性研究試驗(yàn)資料，假如代用具為單一成份，尚應(yīng)該提供藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文件資料。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第20頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥復(fù)方制劑分類要求起源于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑，是指當(dāng)前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、含有顯著特色與優(yōu)勢(shì)清代及清代以前醫(yī)籍所記載方劑。

（一）該類中藥復(fù)方制劑詳細(xì)目錄由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局幫助相關(guān)部門制訂并公布。

（二）符合以下條件該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)：

1．處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；

2．處方中藥味都有法定標(biāo)準(zhǔn)；

3．生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；

4．給藥路徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；

5．功效主治與古代醫(yī)籍記載一致；

6．適用范圍不包含危重癥，不包括孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。

（三）該類中藥復(fù)方制劑藥品說明書中須注明處方及功效主治詳細(xì)起源，說明本方劑有長(zhǎng)久臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，并經(jīng)非臨床安全性評(píng)價(jià)。

（四）該類中藥復(fù)方制劑不發(fā)給新藥證書。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第21頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥復(fù)方制劑分類要求主治為證候中藥復(fù)方制劑，是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用于治療中醫(yī)證候中藥復(fù)方制劑，包含治療中醫(yī)學(xué)病或癥狀中藥復(fù)方制劑。

（一）該類中藥復(fù)方制劑處方組成應(yīng)該符合中醫(yī)藥理論，并含有一定臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，功效主治須以中醫(yī)術(shù)語表述。

（二）該類中藥復(fù)方制劑處方起源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功效主治、使用方法用量等內(nèi)容由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心組織中醫(yī)藥教授審評(píng)。

（三）療效評(píng)價(jià)應(yīng)以中醫(yī)證候?yàn)橹?。?yàn)證證候療效臨床試驗(yàn)可采取各種設(shè)計(jì)方法,但應(yīng)充分說明其科學(xué)性,病例數(shù)應(yīng)符合生物統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)含有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（四）含有充分臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、使用方法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致，可僅提供非臨床安全性試驗(yàn)資料；臨床研究可直接進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

（五）生產(chǎn)工藝、使用方法用量與既往臨床應(yīng)用不一致，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料和藥效學(xué)研究資料。藥效學(xué)研究應(yīng)采取中醫(yī)證候動(dòng)物模型進(jìn)行；如缺乏成熟中醫(yī)證候動(dòng)物模型，勉勵(lì)進(jìn)行與藥品功效主治相關(guān)主要藥效學(xué)試驗(yàn)。臨床研究應(yīng)該進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

（六）該類中藥復(fù)方制劑藥品說明書【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)內(nèi)容重點(diǎn)描述對(duì)中醫(yī)證候療效，并可說明對(duì)相關(guān)疾病影響。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第22頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥膚泛制劑分類要求主治為病證結(jié)合中藥復(fù)方制劑中“病”是指當(dāng)代醫(yī)學(xué)疾病，“證”是指中醫(yī)證候，其功效用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述、主治以當(dāng)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合方式表述。

（一）該類中藥復(fù)方制劑處方組成應(yīng)該符合中醫(yī)藥理論，并含有一定臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。

（二）含有充分臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、使用方法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致，可僅提供非臨床安全性試驗(yàn)資料；臨床研究應(yīng)該進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

（三）生產(chǎn)工藝、使用方法用量與既往臨床應(yīng)用不一致，應(yīng)提供非臨床安全性試驗(yàn)資料，并依據(jù)確定功效主治（適應(yīng)癥）進(jìn)行主要藥效學(xué)試驗(yàn)。藥效學(xué)研究普通應(yīng)采取中醫(yī)證候動(dòng)物模型或疾病模型；如缺乏成熟中醫(yī)證候動(dòng)物模型或疾病模型，可進(jìn)行與功效（藥理作用）相關(guān)主要藥效學(xué)試驗(yàn)。臨床研究應(yīng)該進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第23頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥路徑注冊(cè)申請(qǐng)，與原劑型比較應(yīng)有顯著臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

（一）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包含藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)改變不大，劑型改變對(duì)藥品吸收利用影響較小，可依據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應(yīng)進(jìn)行病例數(shù)不少于100正確臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)。

（二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包含藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎(chǔ)改變較大，或劑型改變對(duì)藥品吸收利用影響較大，應(yīng)提供相關(guān)藥理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。

（三）緩釋、控釋制劑應(yīng)依據(jù)普通制劑人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù)，臨床前研究應(yīng)該包含緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué)、生物學(xué)對(duì)比研究試驗(yàn)資料，臨床研究包含人體藥代動(dòng)力學(xué)和臨床有效性及安全性對(duì)比研究試驗(yàn)資料，以說明這類制劑特殊釋放特點(diǎn)及其優(yōu)勢(shì)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第24頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)與被仿制藥品處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包含藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定詳細(xì)工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究，以確保與被仿制藥品質(zhì)量一致性，并進(jìn)行病例數(shù)不少于100正確臨床試驗(yàn)或人體生物等效性研究。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第25頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求變更藥品處方中已經(jīng)有藥用要求輔料補(bǔ)充申請(qǐng)，如處方中不含毒性藥材，輔料改變對(duì)藥品吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生顯著影響，不會(huì)引發(fā)安全性、有效性顯著改變，則可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料；如該輔料改變對(duì)藥品吸收、利用可能產(chǎn)生顯著影響，應(yīng)提供相關(guān)藥理毒理試驗(yàn)資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第26頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求改變影響藥品質(zhì)量生產(chǎn)工藝補(bǔ)充申請(qǐng)，如處方中不含毒性藥材，生產(chǎn)工藝改變不會(huì)引發(fā)物質(zhì)基礎(chǔ)改變，對(duì)藥品吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生顯著影響，不會(huì)引發(fā)安全性、有效性顯著改變，則可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料及臨床試驗(yàn)資料；如生產(chǎn)工藝改變對(duì)其物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但改變不大，對(duì)藥品吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生顯著影響，可不提供藥理毒理試驗(yàn)資料，進(jìn)行病例數(shù)不少于100正確臨床試驗(yàn)，用于多個(gè)病證，每一個(gè)主要病證病例數(shù)不少于60對(duì)；如生產(chǎn)工藝改變會(huì)引發(fā)物質(zhì)基礎(chǔ)顯著改變，或?qū)λ幤肺铡⒗每赡墚a(chǎn)生顯著影響,應(yīng)提供相關(guān)藥理毒理試驗(yàn)資料及Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)資料。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第27頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求新有效部位制劑注冊(cè)申請(qǐng)，如已經(jīng)有單味制劑上市且功效主治（適應(yīng)癥）基本一致，應(yīng)與該單味制劑進(jìn)行非臨床及臨床對(duì)比研究，以說明其優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第28頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求非臨床安全性試驗(yàn)所用樣品，應(yīng)采取中試或中試以上規(guī)模樣品。臨床試驗(yàn)所用樣品普通應(yīng)采取生產(chǎn)規(guī)模樣品；對(duì)于有效成份或有效部位制成制劑，可采取中試或中試以上規(guī)模樣品。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第29頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求處方中含有毒性藥材或無法定標(biāo)準(zhǔn)原料，或非臨床安全性試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)顯著毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔(dān)憂中藥注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)該進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第30頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求新藥注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)人可依據(jù)詳細(xì)情況申請(qǐng)階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持對(duì)應(yīng)臨床試驗(yàn)療程非臨床安全性試驗(yàn)資料。

階段性臨床試驗(yàn)完成后，能夠按補(bǔ)充申請(qǐng)方式申請(qǐng)下一階段臨床試驗(yàn)。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第31頁對(duì)藥品注冊(cè)臨床要求了解

-----中藥制劑分類要求臨床試驗(yàn)需依據(jù)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)、科學(xué)合理性、可行性等標(biāo)準(zhǔn)選擇對(duì)照藥品。撫慰劑選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求，陽性對(duì)照藥品選擇應(yīng)有充分臨床證據(jù)。對(duì)改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝、在已上市藥品基礎(chǔ)上進(jìn)行處方加減化裁而功效主治基本一致中藥制劑，需選擇該上市藥品作為陽性對(duì)照藥品。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第32頁臨床試驗(yàn)常見問題試驗(yàn)設(shè)計(jì)安全性數(shù)據(jù)總結(jié)分析中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第33頁試驗(yàn)設(shè)計(jì)中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第34頁作“作業(yè)”與主動(dòng)研究問題科學(xué)精神

—新藥臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)：認(rèn)識(shí)藥品作用與新藥注冊(cè)—新藥臨床試驗(yàn)需要回答問題—提倡主動(dòng)研究問題科學(xué)創(chuàng)新精神中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第35頁正確對(duì)待新藥臨床試驗(yàn)分期—正確了解試驗(yàn)分期，對(duì)提升臨床試驗(yàn)水平含有主要意義—分期意義—各期試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)與要求—臨床試驗(yàn)分期與單個(gè)試驗(yàn)

中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第36頁Ⅰ期臨床試驗(yàn)：

初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制訂給藥方案提供依據(jù)。人體耐受性試驗(yàn)藥品代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第37頁耐受性試驗(yàn)：

內(nèi)容：?jiǎn)蝿┝俊⒍鄤┝?/p>

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：開放、基線對(duì)照、隨機(jī)對(duì)照、盲法

受試者：例數(shù)

年紀(jì)

性別

選擇標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)

初試劑量確實(shí)定：

動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

動(dòng)物毒性試驗(yàn)結(jié)果

臨床經(jīng)驗(yàn)、預(yù)計(jì)劑量

最大劑量確實(shí)定：

動(dòng)物毒性試驗(yàn)結(jié)果

同類藥品應(yīng)用劑量

中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第38頁分組：

劑量階梯關(guān)于對(duì)照給藥路徑：

劑型

臨床前藥理毒理試驗(yàn)

臨床擬用藥路徑

觀察指標(biāo)：

臨床癥狀、體征

試驗(yàn)室檢驗(yàn)

特殊指標(biāo)（動(dòng)物試驗(yàn)毒性靶器官、可能出現(xiàn)或已經(jīng)出現(xiàn)毒性器官、同類藥品毒性靶器官）中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第39頁試驗(yàn)終止：

結(jié)果：

受試者普通情況分析；

無毒性反應(yīng)劑量組各項(xiàng)觀察指標(biāo)結(jié)果、毒性反應(yīng)情況檢驗(yàn)結(jié)果及分析、原因分析。

結(jié)論：

耐受劑量

毒性反應(yīng)注意：每個(gè)受試者只能接收一個(gè)劑量組試驗(yàn)，低劑量組試驗(yàn)結(jié)束并證實(shí)安全后再進(jìn)行下一劑量組試驗(yàn)。

試驗(yàn)條件—搶救辦法。

中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第40頁Ⅱ期臨床試驗(yàn)是治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目標(biāo)是探索藥品治療作用、初步評(píng)價(jià)藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，也包含為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案確實(shí)定提供依據(jù)。此階段研究設(shè)計(jì)能夠依據(jù)詳細(xì)研究目標(biāo)，采取各種形式，包含隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。

中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第41頁Ⅲ期臨床是治療作用確證階段。其目標(biāo)是深入驗(yàn)證藥品對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊(cè)申請(qǐng)取得同意提供充分依據(jù)。所以應(yīng)進(jìn)行良好隨機(jī)對(duì)照研究以確證療效，試驗(yàn)普通應(yīng)為含有足夠樣本量隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。對(duì)于預(yù)計(jì)長(zhǎng)久服用藥品，藥品長(zhǎng)久暴露試驗(yàn)通常在Ⅲ期進(jìn)行。同時(shí)Ⅲ期臨床研究要為完成藥品說明書提供了所需要信息。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第42頁Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)基本標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)慣用設(shè)計(jì)類型

平行組設(shè)計(jì)：最常見驗(yàn)證性研究時(shí)所采取設(shè)計(jì)。交叉設(shè)計(jì)：每個(gè)個(gè)體隨機(jī)化接收按兩個(gè)或多個(gè)處理不一樣次序安排，是一個(gè)本身比較試驗(yàn)方法。需采取足夠長(zhǎng)洗脫期來防止延滯作用。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第43頁用藥方法

給藥路徑、劑量、療程：受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)：

診療標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)。適應(yīng)癥

西醫(yī)病種、中醫(yī)病種、證候樣本量樣本大小統(tǒng)計(jì)學(xué)決定與以下原因相關(guān)：比較兩樣本總體參數(shù)間差值；總體標(biāo)準(zhǔn)差；檢驗(yàn)水準(zhǔn)；檢驗(yàn)效能。對(duì)照藥選擇撫慰劑、陽性藥中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第44頁指標(biāo)預(yù)先定義觀察指標(biāo)，應(yīng)有詳細(xì)觀察、測(cè)量方法，環(huán)境、試點(diǎn)。

主要指標(biāo)、次要指標(biāo)

療效指標(biāo)；安全性指標(biāo)療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)方法、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)安全性評(píng)價(jià)中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第45頁Ⅳ期臨床試驗(yàn)是新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行應(yīng)用研究階段。其目標(biāo)是考查在廣泛使用條件下藥品療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第46頁需關(guān)注問題

重視“一個(gè)試驗(yàn)一個(gè)主要目標(biāo)”標(biāo)準(zhǔn)

—目標(biāo)與病例選擇—目標(biāo)與試驗(yàn)基本類型—目標(biāo)與樣本估算中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第47頁需關(guān)注問題

必須重視合理確定試驗(yàn)主要反應(yīng)變量全局性評(píng)價(jià)意義及其問題便于預(yù)計(jì)對(duì)疾病病程總體影響不利于認(rèn)識(shí)藥品詳細(xì)作用及其特點(diǎn)不利于有針對(duì)性合理用藥

合理確定衡量藥品有用性主要反應(yīng)變量意義有利于認(rèn)識(shí)藥品詳細(xì)作用及其特點(diǎn)有利于有針對(duì)性合理用藥有利于科學(xué)客觀評(píng)價(jià)藥品作用醫(yī)學(xué)指標(biāo)不一定直接成為主要反應(yīng)變量中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第48頁需關(guān)注問題

重視合并用藥問題應(yīng)該面正確問題幾個(gè)情況經(jīng)過合理設(shè)計(jì)，科學(xué)評(píng)價(jià)合并用藥條件下試驗(yàn)藥效應(yīng)中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第49頁安全性數(shù)據(jù)總結(jié)分析中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第50頁存在問題對(duì)中藥制劑安全性認(rèn)識(shí)問題不良反應(yīng)總結(jié)表示方法問題對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)、非預(yù)期不良反應(yīng)缺乏足夠重視中藥注冊(cè)和臨床試驗(yàn)常見問題討論專家講座第51頁相關(guān)概念1．不良事件（AE）病人或臨床試驗(yàn)受試者接收一個(gè)藥品后出現(xiàn)不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與所用藥品有因果關(guān)系。2．嚴(yán)重不良事件（SAE）臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、引發(fā)傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、造成先天性畸形等事件。3．藥品不良反應(yīng)（ADR）我國(guó)GCP將不良反應(yīng)定義為：在按要求劑量正常應(yīng)用藥品過程中產(chǎn)生有害而非所期望、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系反應(yīng)。在一個(gè)新藥或藥品新用途臨床試驗(yàn)中，其治療劑量還未確定時(shí)，全部有害而非所期望與藥