瑞替加濱抗癲癇作用機制的研究進展

瑞替加濱抗癲癇作用機制的研究進展

癲癇是一種常見的神經(jīng)疾病。這是由于異常的大腦能量放電引起的復(fù)發(fā)性癲癇發(fā)作的慢性疾病。世界發(fā)病率約為0.5%1%（約5000萬人），每年1000萬人中有20.70例新發(fā)生事件。1執(zhí)行機制瑞替加濱抗癲癇作用的確切機制并未完全闡明,是由多種因素決定的,其主要作用機制是作用于KCNQ2/3通道調(diào)節(jié)M型鉀電流([I2臨床效果研究瑞替加濱抗癲癇譜較寬,其抗癲癇作用在癲癇模型動物多種發(fā)作形式下均有效臨床前資料表明,瑞替加濱與某些麻醉藥同時服用能夠增加麻醉的持續(xù)時間在一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的臨床研究中,120例健康受試者的終末劑量逐漸增加至1200mg·d3保肝、腎功能損害瑞替加濱1200mg·d本品吸收迅速,血藥濃度(C在血藥濃度0.1~2μg·mL本品主要經(jīng)過腎臟排泄,約給藥劑量的85%被尿液排泄,其中原型藥物占36%。只有給藥劑量的14%左右從糞便中排泄,其中原型藥物占3%。輕度肝、腎功能損害并不影響瑞替加濱的消除,無需調(diào)整劑量。老年人及中、重度肝、腎功能受損患者需要減少瑞替加濱給藥的初始劑量和維持劑量。4抗癲癇藥的相互作用本品并不經(jīng)P450途徑代謝,因此P450誘導(dǎo)劑、抑制劑并不影響瑞替加濱的藥代動力學(xué)特點。一般來說,瑞替加濱伴隨其他多種抗癲癇藥服用時,并未出現(xiàn)明顯的相互作用,但與苯妥英、卡馬西平兩種抗癲癇藥同時服用時,瑞替加濱的血藥濃度降低,因此,此種情況下需要考慮增加瑞替加濱的給藥劑量。另外,本品能夠抑制地高辛的腎清除率,服用治療劑量的瑞替加濱即能增加地高辛的血藥濃度,因此必須監(jiān)測地高辛的血藥濃度。本品與酒精同服時會增加瑞替加濱的全身暴露量,導(dǎo)致視覺模糊,必須考慮酒精對本藥的影響5大學(xué)生癲癇發(fā)作試驗FDA及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)本品主要用于成人癲癇部分發(fā)作的輔助治療,一日3次給藥,初始劑量為300mg·d三項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(包括一項Ⅱb期和2項代號分別為RESTORE1,RESTORE的Ⅲ期研究)對瑞替加濱輔助治療成人癲癇部分發(fā)作的療效進行了評估,共有1239例既往接受過1~3種抗癲癇藥物但并未能充分控制癲癇發(fā)作的成人癲癇患者參與該項研究,其平均病程為22年,癲癇發(fā)作中位基線頻率為每28天8~12次,75%以上的患者服用過2種以上的抗癲癇藥物。三項試驗的主要療效終點是與雙盲階段基線相比,28d癲癇部分發(fā)作頻率的患者百分率變化。其中兩項Ⅲ期試驗的主要終點是反應(yīng)率(即從基線到維持治療階段期間,28d癲癇部分發(fā)作頻率減少≥50%的患者百分率變化)。每項試驗中瑞替加濱的初始劑量均為300mg·d396例癲癇患者參加了為期16周的Ⅱb期試驗研究,包括8周劑量遞增期和8周劑量維持期?；颊呙刻旆謩e接受瑞替加濱600,900,1200mg或安慰劑。結(jié)果顯示,與基線相比,28d癲癇部分發(fā)作頻率中位百分率明顯減少,分別減少了23.4%,29.3%,35.2%和13.1%305例患者參加了為期18周的RESTORE1研究,包括6周劑量遞增期和12周劑量維持期?；颊唠S機接受瑞替加濱1200mg·d538例患者參加了為期16周的RESTORE2研究,包括4周劑量遞增期和12周劑量維持期?；颊唠S機接受瑞替加濱600,1200mg·d基于性別、種族各組人群檢查結(jié)果均未顯示存在任何明確反應(yīng)差別的證據(jù)。6不良反應(yīng)和尿氣病瑞替加濱的安全性也在3項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中進行了評估。最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥4%,且至少是安慰劑組的1倍)包括頭暈(23%)、嗜睡(22%)疲乏(15%)、精神混亂(9%)、眩暈(8%)、震顫(8%)、共濟失調(diào)(7%)、復(fù)視(7%)、記憶損害(6%)、注意力不集中(6%)、虛弱(5%)和視力模糊(5%)、步態(tài)紊亂(4%)、失語癥(4%)、發(fā)音困難(4%)、平衡失調(diào)(4%),上述不良反應(yīng)一般為輕、中度,大部分神經(jīng)系統(tǒng)癥狀呈劑量依賴性,如嗜睡、頭暈等。另外,導(dǎo)致停藥的最常見的不良反應(yīng)為頭暈(6%)、精神錯亂狀態(tài)(4%)、疲乏(3%)和嗜睡(3%)。瑞替加濱治療時還能引起尿潴留、排尿困難、尿急等癥狀,通常尿潴留發(fā)生在開始治療后的前6個月內(nèi)。在一項安慰劑對照試驗中,其發(fā)生率分別為0.9%,2.3%和2.2%。臨床上應(yīng)密切監(jiān)測患者的泌尿系統(tǒng)癥狀ChineseJournalofNewDrugs2012,21(5)經(jīng)混亂、幻覺和精神病癥狀,通常發(fā)生在開始治療后的前8周內(nèi),但一般都會在停藥后1周內(nèi)自行緩解。本品和其他抗癲癇藥物一樣可能會導(dǎo)致極少數(shù)用藥者產(chǎn)生自殺念頭或行為,一旦發(fā)現(xiàn)異常,應(yīng)及時與醫(yī)生聯(lián)系,采取緊急措施。7輔助治療癲癇部分發(fā)作的臨床療效及安全性分析瑞