2019年egfr基因陽性非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

2019年egfr基因陽性非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

2019年，公布了新藥物批售的消息，許多標(biāo)準(zhǔn)的治療方法被新的治療方法所取代，新的數(shù)據(jù)、新的創(chuàng)新和新的影響對我們的感覺器官產(chǎn)生了強(qiáng)烈的影響。在這里，我們簡要總結(jié)了2019年對肺癌領(lǐng)域的重大研究進(jìn)展，綜合了生物材料研究和新藥物目標(biāo)。1抗癲癇藥物1.1奧希替尼和吉非替尼/厄洛替尼2019年EGFR一線治療最重磅的FLAURA研究在歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）上公布了總生存期（overallsurvival,OS）結(jié)果。該研究共入組556例EGFR基因突變陽性非小細(xì)胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者，一線1∶1比例隨機(jī)分配至奧希替尼組和吉非替尼/厄洛替尼組，其中279例接受奧希替尼治療，277例接受吉非替尼或厄洛替尼治療。結(jié)果顯示奧希替尼一線治療的OS顯著優(yōu)于一代EGFRTKI，中位OS分別為38.6個(gè)月和31.8個(gè)月[風(fēng)險(xiǎn)比（hazardratio,HR)0.799,95%可信區(qū)間（confidenceinterval,CI)0.641～0.997,P=0.0462]2019年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)亞洲年會(huì)（ESMOASIA）上報(bào)道了奧希替尼二線研究AURA3的OS結(jié)果，奧希替尼對經(jīng)EGFRTKI治療后T790M突變陽性晚期NSCLC患者，相較于鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療，OS延長4.3個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（26.8個(gè)月vs.22.5個(gè)月，HR=0.87,95%CI0.67～1.12,P=0.277）。但在1/2/3年總生存率上，奧希替尼均高于傳統(tǒng)化療（1年總生存率83%vs.78%,2年總生存率55%vs.43%,3年總生存率37%vs.30%)FLAURA與AURA3研究的總生存率結(jié)果雖然都給我們帶來很多重要的啟示，但同時(shí)也提醒我們，對于OS越來越長的NSCLC患者，這個(gè)指標(biāo)受到的影響因素越來越多，已經(jīng)不再是療效評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，尤其是當(dāng)OS不是主要研究終點(diǎn)的時(shí)候，不必對OS過分關(guān)注和過度解讀。1.2血管生成治療由吳一龍教授牽頭開展的全國多中心、隨機(jī)對照、Ⅲ期臨床研究ARTEMIS(CTONG1509）研究在今年ESMO上首次公布結(jié)果無獨(dú)有偶，2019年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）上還報(bào)道了EGFR-TKI聯(lián)合VEGFR單抗的RELAY研究的結(jié)果聯(lián)合抗血管生成治療的“A+”模式無論在化療、靶向治療還是免疫治療時(shí)代均展示出明顯的增效效應(yīng)，為一線治療和克服耐藥治療提供了更多選擇。1.3os與至治療失敗時(shí)間第二代EGFRTKI達(dá)可替尼在2019年ESMOASIA上更新了ARCHER1050的OS結(jié)果另一個(gè)二代EGFRTKI阿法替尼在2019年更新了真實(shí)世界研究GioTag的OS和至治療失敗時(shí)間（timetotreatmentfailure,TTF）的數(shù)據(jù)2免疫治療2019年免疫治療新進(jìn)展依舊火熱，從單藥治療到多種聯(lián)合治療均報(bào)道了多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，為免疫治療提供更多的模式選擇。2.1eynole-副產(chǎn)物吳一龍教授在2019年WCLC上報(bào)道了KEYNOTE-042研究中國人群數(shù)據(jù)IMpower110是另一項(xiàng)單藥免疫治療研究，為Ⅲ期、開放性、隨機(jī)對照、全球多中心臨床試驗(yàn)2.2線nv活性化合物2019年雙藥免疫治療最喜人的結(jié)果當(dāng)屬Checkmate227研究了，Checkmate227是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多臂Ⅲ期臨床研究，其中包含了一線Nivolumab聯(lián)合低劑量Ipilimumab對比含鉑雙藥化療2.3egfr/alk陰性人群2019年WCLC上報(bào)道了首個(gè)中國自主研發(fā)的免疫治療藥物在晚期NSCLC患者中開展的一線免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究：卡瑞利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究為了回答免疫聯(lián)合化療在PD-L1陰性人群中的療效如何這個(gè)問題，有學(xué)者對KEYNOTE-021G/189/407三個(gè)研究做了薈萃分析IMpower150是一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究，探索Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP）與標(biāo)準(zhǔn)治療方案貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）用于未經(jīng)化療的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的療效。結(jié)果表明，Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗和化療可將EGFR/ALK陰性患者的中位OS延長至19.2個(gè)月，而使用貝伐珠單抗+化療的患者的中位OS為14.7個(gè)月?；贗Mpower150研究，2019年ASCO進(jìn)一步報(bào)道了入組的162名肝轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效分析結(jié)果2.4小細(xì)胞肺癌一線免疫治療2018年WCLC首次公布并同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的IMpower133是首個(gè)證實(shí)免疫治療藥物Atezolizumab聯(lián)合EP方案化療治療廣泛期小細(xì)胞肺癌優(yōu)于單純EP化療的Ⅲ期臨床研究2.5免疫新輔助治療2019年ASCO進(jìn)一步公布了PACIFIC研究OS的長期隨訪結(jié)果，安慰劑組的中位OS為29.1個(gè)月（95%CI22.1～35.1個(gè)月），Durvalumab組OS終點(diǎn)仍未達(dá)到（95%CI38.4個(gè)月～NR）。Durvalumab與安慰劑組患者的1年、2年、3年總生存率分別為83.1%vs.74.6%、66.3%vs.55.3%、57.0%vs.43.5%圍術(shù)期免疫治療的研究結(jié)果也很鼓舞人心。2019年ASCO更新了3個(gè)免疫新輔助治療的研究結(jié)果，探索圍手術(shù)期免疫治療的不同方案。NEOSTAR研究是一項(xiàng)對比新輔助Nivolumab與Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab在可切除的NSCLC患者中療效的Ⅱ期臨床研究?；颊咝g(shù)前接受3個(gè)周期的新輔助治療，治療后第3～6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。結(jié)果顯示，主要病理緩解率（majorpathologicresponse,MPR）單藥組17%vs.聯(lián)合組33%，病理完全緩解率（pathologicalcompleteresponse,pCR）單藥組9%vs.聯(lián)合組29%。影像學(xué)評價(jià)單藥組ORR為22%，聯(lián)合組為19%，且ORR與MPR呈正相關(guān)（P<0.001）。亞組分析顯示，PD-L1表達(dá)越高，患者影像、病理緩解獲益越大。此外，雙免疫聯(lián)合可以增加腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)術(shù)中組織T細(xì)胞浸潤、多樣性和反應(yīng)性相關(guān)功能。未發(fā)現(xiàn)不可接受的毒性或圍手術(shù)期發(fā)病率/死亡率增加圍術(shù)期免疫治療取得了喜人結(jié)果，也有很多問題需要進(jìn)一步探索，比如，圍術(shù)期免疫治療模式如何通過有效的biomarker實(shí)現(xiàn)個(gè)體化？圍術(shù)期免疫治療的最佳周期數(shù)？MPR和pCR等短期評價(jià)指標(biāo)與長期生存指標(biāo)無病生存率、OS的相關(guān)性？圍術(shù)期免疫治療的耐藥機(jī)制以及對復(fù)發(fā)后治療的影響？3腦轉(zhuǎn)移2019年免疫治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移領(lǐng)域也嶄露頭角。KEYNOTE021/189/407三項(xiàng)研究匯總分析4egfr陽性患者的臨床獲益問題吳一龍教授牽頭開展的關(guān)于術(shù)后輔助靶向治療的ADJUVANT研究（CTONG1104）在2018年ESMO上報(bào)道了Ⅱ～ⅢA期（N1-N2)EGFR陽性患者可從術(shù)后吉非替尼輔助治療中獲益，并且發(fā)現(xiàn)不同的患者其臨床獲益存在差異，應(yīng)如何更精準(zhǔn)地篩選出獲益人群？吳教授在2019年ESMO上進(jìn)一步報(bào)道了MINERVA模型預(yù)測結(jié)果5新藥物和新目標(biāo)5.1新技術(shù)的新型egfrtki對于一代和二代TKI耐藥后T790M陽性晚期NSCLC除了奧希替尼之外，還有更多三代EGFRTKI在研發(fā)路上。2019年《LancetOncol》上發(fā)表了Lazertinib用于EGFRTKI進(jìn)展后NSCLC多中心開放Ⅰ/Ⅱ期臨床研究5.2新alktki2019年《LancetRespirMed》雜志發(fā)表了中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭開展的ALK抑制劑恩沙替尼的Ⅱ期臨床研究5.3cmet14外顯子跳躍突變抑制劑肺腺癌中c-MET突變發(fā)生率為3%5.4ret融合劑RET基因融合是肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變之一，在NSCLC患者中的發(fā)生率為1%～2%5.5krasg12c的突變抑制劑KRASG12C出現(xiàn)在13%的NSCLC中5.6新型化療藥：聚合物膠束紫杉醇吳一龍教授在2019年WCLC報(bào)告了順鉑-聚合物膠束紫杉醇對比順鉑-溶劑型紫杉醇用于晚期NSCLC一線治療的Ⅲ期隨機(jī)研究6免疫、免疫聯(lián)合靶向2019年，是各放異彩的一年。EGFR突變領(lǐng)域1+3、2+3、3+X和A+T模式爭論得紛紛擾擾，在不同突變亞型中各自不同的表現(xiàn)也使得精準(zhǔn)靶向治療進(jìn)入精準(zhǔn)再精細(xì)的時(shí)代。免疫治療新數(shù)據(jù)層出不窮，單藥免疫、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合靶向，新模式、新突破讓人應(yīng)接不暇，讓野生型患者原本冷清的治療格局變得熱鬧非凡，連棘手的腦轉(zhuǎn)移人群也顯示出良好獲益，局部晚期NSCLC、小細(xì)胞肺癌多年不變的標(biāo)準(zhǔn)治療方案也被免疫治療打破，圍術(shù)期免疫治療初顯成效，MINERVA模