納米晶體技術(shù)在難溶性藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用

納米晶體技術(shù)在難溶性藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用

根據(jù)該報(bào)告，大約40%活性物質(zhì)在水中沒有解鎖，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)合效果很低。納米技術(shù)能夠有效地提高難溶性藥物的溶解度、促進(jìn)藥物溶出和提高生物利用度。納米藥物的粒徑范圍為1~1000nm,依據(jù)納米粒子存在的形式可將納米藥物分為兩大類:納米晶體藥物(藥物本身納米化)和納米載體藥物(借助于載體材料,藥物分散在載體中納米化)。由于納米粒的小尺寸效應(yīng)而具有巨大的表面能,因此納米藥物屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定體系。早期的納米藥物研究主要集中于納米載體制劑,如脂質(zhì)體、納米粒、膠束、納米囊等,開展了深入的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究,大量文獻(xiàn)報(bào)道了納米載體藥物的制備、理化性質(zhì)表征、促吸收機(jī)制及靶向性機(jī)制研究,并有相關(guān)納米制劑問世近十幾年,納米晶體藥物的研究逐漸成為納米制劑研究的熱點(diǎn)。納米晶體藥物無需載體材料,是將純藥物形成亞微米顆粒的膠狀分散體系,依靠電荷保護(hù)劑和立體保護(hù)劑維持穩(wěn)定。不論是難溶于水的藥物,還是既難溶于水又難溶于油的藥物,都可以通過納米晶體技術(shù)增加藥物的溶解度,提高藥物的生物利用度。本文就納米晶體藥物的特點(diǎn)、組成、制備技術(shù)、臨床應(yīng)用和作用機(jī)制等進(jìn)行總結(jié)。1納米制劑的特點(diǎn)與納米載體藥物相比,納米晶體藥物的特點(diǎn)為:(1)不受包封率的制約,藥物劑量調(diào)整范圍寬。由于將藥物直接納米化,無需借助載體材料,因此不存在包封率及載藥量的障礙,容易滿足臨床需求,大劑量藥物(治療劑量>500mg)亦可制備成納米制劑。(2)劑型多樣化。納米晶體混懸液通過噴霧干燥、冷凍干燥和流化床干燥可進(jìn)一步固化,制備成膠囊、片劑等固體劑型或凍干粉劑等注射劑型。(3)納米粒徑精確可控。粒徑大小是納米制劑的重要參數(shù),與增溶效果、口服吸收生物利用度密切相關(guān)。由于藥物自身納米化,實(shí)測值為藥物粒子的粒徑,可真實(shí)反映納米化藥物的粒子大小。(4)制備方法具有通用性,操作簡單,易于工業(yè)化大生產(chǎn)。常規(guī)設(shè)備如高壓均質(zhì)機(jī)、高壓微射流或濕磨機(jī)等均可以制備納米晶體藥物,其制備工藝簡單,易于工業(yè)化大生產(chǎn)。2口服、注射或其他給藥途徑納米化藥物首先將藥物分散于介質(zhì)(水)中制備納米晶體混懸液,然后通過各種固化技術(shù),如噴霧干燥、冷凍干燥和流化床干燥進(jìn)一步將其制備成膠囊、片劑和凍干粉針等劑型,用于口服、注射或其他給藥途徑。納米晶體混懸液主要由水、藥物和穩(wěn)定劑組成,其他輔料如緩沖液、鹽類和糖根據(jù)需要也可以添加到分散系中。納米晶體屬于膠體分散體系,是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定而動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的體系,具有巨大的表面積,易聚集,因此穩(wěn)定劑的選擇對(duì)于獲得物理穩(wěn)定的納米晶體混懸劑至關(guān)重要,穩(wěn)定劑必須能潤濕藥物晶體表面,提供空間或電荷屏障,通過產(chǎn)生立體位阻和形成靜電斥力抑制結(jié)晶成長并避免Ostwald陳化效應(yīng)3大顆粒分散成小顆粒的方法制備納米晶體主要包括兩種方法:“topdown”法和“bottomup”法,前者亦稱為分散法,即將藥物大顆粒分散成小顆粒,主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法,該方法無需使用有機(jī)溶劑,尤其適用于在水相和有機(jī)相中均難溶的藥物;后者亦稱為沉淀法,即將藥物首先溶解于一種良溶劑中,然后通過溶劑的改變而析出,形成均勻細(xì)小的沉淀或結(jié)晶的方法,主要包括納米沉積法、乳化法和超臨界流體結(jié)晶法等。3.1分散系統(tǒng)發(fā)育過程介質(zhì)研磨法是目前以機(jī)械研磨方式得到納米級(jí)粒子最有效且最經(jīng)濟(jì)的一種方法,將水、藥物和穩(wěn)定劑以一定比例混合,然后倒入裝有研磨介質(zhì)(玻璃珠、陶瓷珠、鋼珠等)的研磨腔內(nèi),固體物料和研磨介質(zhì)產(chǎn)生剪切力提供能量使藥物晶體破碎成納米級(jí)顆粒。當(dāng)物料粒徑小于研磨腔分離器濾網(wǎng)間隙大小時(shí),混合物料將被離心力擠出研磨腔至料缸內(nèi);若尚未達(dá)到粒徑要求,則可以重復(fù)循環(huán)研磨,直至粒徑達(dá)到要求為止。該法所得最小粒度可達(dá)到30nm,粒度分布窄。一般而言,在工業(yè)化大生產(chǎn)中為了獲得單峰分布和平均直徑小于200nm的分散系所需時(shí)間一般為30~60min。介質(zhì)研磨技術(shù)很容易地將微米級(jí)藥物晶體粉碎成單一納米顆粒分散系,Liversidge等3.2研磨對(duì)物-表面活性劑溶液研磨的用量第1代納米均質(zhì)技術(shù)是利用珠磨設(shè)備對(duì)藥物-表面活性劑溶液進(jìn)行充分研磨,通常需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天。第2代技術(shù)系利用高壓均質(zhì)設(shè)備,在高壓下(1.5×103.3無機(jī)溶劑法也稱《藥物晶體法》納米沉積法的基本原理是將藥物從良溶劑中沉積出來,即將藥物的良溶劑加入到可混溶的不良溶劑中,藥物過飽和析出,通過控制晶核形成和生長的速度可得到納米尺寸的藥物晶體。該方法操作簡單、易于工業(yè)化大生產(chǎn),缺點(diǎn)為需用有機(jī)溶劑,造成環(huán)境污染且殘留的有機(jī)溶劑可產(chǎn)生毒性。Douroumis等3.4穩(wěn)定乳劑的揮發(fā)油乳化法系將藥物溶解于有機(jī)溶劑,如二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯,然后將此有機(jī)溶劑滴加到水相中乳化形成O/W型乳劑,所用表面活性劑或乳化劑有明膠、聚乙烯醇、吐溫80和泊洛沙姆188等,形成穩(wěn)定乳劑后通過升溫、減壓或連續(xù)攪拌等方式揮發(fā)有機(jī)溶劑。影響粒子大小的因素有乳化劑、相比例、攪拌速度和蒸發(fā)速度等乳化-溶劑擴(kuò)散法是乳化法的改進(jìn)方法。以丙酮或甲醇為“水相”,以水不溶有機(jī)溶劑如二氯甲烷或氯仿為“油相”,在乳化劑存在下,由于大量“水相”的迅速自動(dòng)擴(kuò)散將”油相”分散成微細(xì)液滴,在兩相間產(chǎn)生界面紊流,由于界面能降低和界面騷動(dòng),而形成更小的納米級(jí)乳滴,接著再固化、分離,即得納米粒。隨著“水相”(丙酮)濃度的增加,粒徑顯著降低,在蒸發(fā)溶劑后形成固體納米粒。該方法不需要均乳或超聲,故稱為“低能乳化”。Niwa等3.5riolite技術(shù)將藥物溶解在超臨界液體(如CO4納米晶藥的使用4.1c納米晶體的口服給藥難溶性藥物口服后體內(nèi)吸收的限速步驟為溶解控制,加快藥物的溶出速率能夠顯著提高難溶性藥物的生物利用度。溶出速率與藥物的固有溶解度和粒子大小有關(guān),早在1897年Noyes和Whitney式中k為溶出常數(shù),C式中D為擴(kuò)散系數(shù),S為表面積,V為溶出介質(zhì)體積,h為擴(kuò)散層厚度,C納米晶體口服給藥臨床應(yīng)用的優(yōu)勢主要表現(xiàn)在3個(gè)方面:(1)提高難溶性藥物的生物利用度:難溶性藥物的表面積與生物利用度密切相關(guān),粒徑減小可以使表面積增加,如粒徑從10μm減小到200nm可使比表面積增加50倍,對(duì)于生物利用度受限于溶解速率的難溶性藥物而言,減小粒徑可以顯著提高藥物的生物利用度。Jinno等4.2納米制劑的安全性和對(duì)藥物對(duì)于高劑量藥物,納米晶體經(jīng)注射途徑給藥具有顯著優(yōu)勢。與納米載體制劑相比,納米晶體藥物無需載體材料,不受包封率及載藥量的制約,能夠滿足高劑量、高濃度的制劑需求;與傳統(tǒng)注射劑相比,納米晶體注射劑沒有賦形劑的毒性。難溶性藥物的傳統(tǒng)注射劑需要大量的表面活性劑或共溶劑來提高藥物的溶解性,如表面活性劑吐溫80、聚氧乙烯、蓖麻油,注射給藥易發(fā)生溶血和過敏反應(yīng)等毒副作用,有機(jī)溶媒丙二醇注射給藥易引起強(qiáng)烈的疼痛,患者的順應(yīng)性差。同時(shí)由于賦形劑毒性的影響,往往導(dǎo)致給藥劑量受限,無法發(fā)揮應(yīng)有的療效。納米晶體制劑一般為水性分散體,不含有機(jī)溶劑,處方中僅含小量的穩(wěn)定劑,并且此穩(wěn)定劑是基于其在注射產(chǎn)品中的安全性而選擇使用的,因此納米晶體制劑經(jīng)注射途徑給藥的毒性很低。例如,抗癌藥紫杉醇,屬于水難溶性藥物,其上市制劑Taxol需使用蓖麻油EL/乙醇混合物來溶解藥物,由于溶劑的毒性導(dǎo)致其耐受劑量較低,不能充分發(fā)揮治療效果。以MV522荷瘤小鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,Taxol的耐受劑量為30mg/kg,而紫杉醇納米晶體的耐受劑量為90mg/kg;分別以各自的耐受劑量給藥,Taxol的死亡率為22%,腫瘤體積無顯著減小,而紫杉醇納米晶體耐受性良好,無動(dòng)物死亡且腫瘤體積明顯減小納米制劑經(jīng)注射途徑給藥,其納米粒子效應(yīng)將改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征。眾所周知,靜脈給藥后藥物粒子將被單核巨噬系統(tǒng)所俘獲,富集于單核巨噬系統(tǒng),如肝和脾等臟器中。納米粒靜脈注射后的組織分布受多種因素的影響,包括粒子自身的物理特性、給藥劑量、滴注時(shí)間,以及藥物粒子在血液中的溶解度。如果藥物溶解度能夠達(dá)到mg/ml級(jí)別或者可以離子化,那么藥物進(jìn)入體內(nèi)后將完全溶解,這種情況下納米制劑和普通制劑的組織分布行為將無差別。但如果藥物的固有溶解度僅為μg/ml,隨著劑量的變化藥物不能完全溶解,這種情況下納米制劑將改變藥物在體內(nèi)的組織分布。以紫杉醇為例,與普通注射劑相比,紫杉醇納米制劑降低了藥物的清除率和組織分布容積,這主要是由于納米粒被肝巨噬細(xì)胞所俘獲。從安全性角度考慮,這個(gè)結(jié)論再次證明了納米粒被巨噬細(xì)胞俘獲并不是副作用,這種俘獲提高了藥物的耐受性,可將藥物的最大耐受劑量提高5~10倍4.3納米藥物顆粒及布地奈德肺部吸入給藥系統(tǒng)是將藥物直接遞送至肺部,以治療肺結(jié)核、哮喘等局部疾病。藥物微粒應(yīng)達(dá)到空氣動(dòng)力學(xué)可吸入范圍0.5~5μm,粒徑在10~100nm的納米藥物顆粒在肺部有較好的沉積。布地奈德為治療慢性哮喘的皮質(zhì)類固醇類化合物,肺部作用時(shí)間較長。研究人員制備了布地奈德納米混懸劑4.4納米晶體藥物納米晶體作為一類新型藥物載體,在透皮給藥系統(tǒng)中已有相關(guān)研究。納米晶體具有良好的局部給藥和透皮特性,可以增強(qiáng)藥物的溶解性,顯著提高藥物的生物利用度,促進(jìn)藥物透皮吸收,提高藥效,降低副作用。趙維娟等4.5已上市的品種自2000年至今,納米晶體藥物的開發(fā)研究發(fā)展迅速,已有6個(gè)品種上市(表1)。4.5.1血脂代謝非活性成分商品名Triglide,屬于BCSⅡ類藥物,溶解性差是限制其臨床應(yīng)用的主要因素。2005年ScielePharmInc公司將其納米產(chǎn)品Triglide上市,用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高脂血癥(Ⅱa型)、內(nèi)源性高甘油三酯血癥單純型(Ⅳ型)和混合型(Ⅱb和Ⅲ型),特別是飲食控制后血中膽固醇仍持續(xù)升高,或是有其他并發(fā)的危險(xiǎn)因素時(shí)。非活性成分包括羧甲纖維素、交聯(lián)甲基纖維素鈉、卵磷脂及十二烷基硫酸鈉。該產(chǎn)品利用高壓勻漿納米技術(shù),改善了藥物溶解性差的問題,并消除了食物效應(yīng)的影響,降低了個(gè)體間差異。另一種非諾貝特片的商品名Tricor,由雅培公司于2004年上市。非活性成分包括羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉及交聯(lián)聚維酮。與Triglide相同,該產(chǎn)品也是降低膽固醇藥物。兩者為使用不同納米技術(shù)納米化后的口服片劑,Tricor同樣增加了藥物的溶解度,減少了食物效應(yīng)對(duì)吸收的影響。4.5.2納米晶體混懸液的制備和貯藏商品名Rapamune,屬于BCSⅡ類藥物,是首個(gè)于2000年被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用的納米晶體技術(shù)制備的藥物,由惠氏公司上市,屬于免疫抑制劑。非活性成分包括聚維酮及泊洛沙姆188。西羅莫司原劑型為口服液,須低溫貯藏。采用介質(zhì)研磨法制備納米晶體混懸液然后固化制備成片劑,方便患者的攜帶和儲(chǔ)藏。每片包含了1~2mg西羅莫司納米晶體,西羅莫司納米晶體的生物利用度比溶液制劑至少提高了21%,顯著提高了藥效4.5.3阿瑞普頓膠囊4.5.4甲地孕酮口服混懸液商品名MegaceES,屬于BCSⅡ類藥物。MegaceES為納米結(jié)晶口服混懸劑,2005年被FDA批準(zhǔn)由ParPharmaceutical公司上市,用于治療癌性厭食癥及不明原因的體質(zhì)量減輕。非活性成分有羥丙甲纖維素和多庫酯鈉,前者為立體保護(hù)劑,后者為電荷保護(hù)劑。原有劑型為醋酸甲地孕酮普通口服混懸劑(Megace),規(guī)格為800mg/20ml,MegaceES納米制劑規(guī)格為625mg/5ml。納米結(jié)晶技術(shù)釋藥系統(tǒng)不但改善了原醋酸甲地孕酮口服混懸劑的溶出度和生物利用度,而且使口服溶液的體積減少了75%,液體黏度降為原制劑的1/16,對(duì)吞咽大量液體有困難和食欲欠佳而不得不服藥的厭食癥患者是一重大進(jìn)步。4.5.5單次用藥—帕潘立酮棕櫚酸酯注射液商品名InvegaSustenna,屬于BCSⅡ類藥物。2009年7月31日,楊森制藥公司宣布FDA已批準(zhǔn)InvegaSustenna緩釋混懸劑用于成人精神分裂癥的緊急救治和維持治療。非活性成分包括聚山梨醇酯20和聚乙二醇4000。InvegaSustenna是一種可注射的長效非典型抗精神病藥,每月1次用藥。納米化后的該產(chǎn)品可顯著推遲復(fù)發(fā)時(shí)間,并提高藥物治療依從性,降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。每月1次用藥不僅為醫(yī)護(hù)人員提供一種治療選擇,而且還可以同時(shí)作為監(jiān)測患者藥物治療依從性的可靠手段。5納米效應(yīng)的量化表達(dá)納米晶體藥物組成簡單,沒有載體的參與,僅與藥物本身有關(guān),且多表現(xiàn)為剛性結(jié)構(gòu),可真實(shí)反映藥物粒子的大小,而難溶性藥物的溶解度和溶出速率均與粒子半徑密切相關(guān),因此可通過相關(guān)方程定量表達(dá)納米效應(yīng)提高難溶性藥物溶解度和溶出速率的能力?？山柚鶥CS分類系統(tǒng)的非綱量參數(shù)溶出參數(shù)(dissolutionnumber,D式中D對(duì)于難溶性藥物,微米級(jí)的粒子半徑對(duì)溶解度無影響,但粒子大小降低至納米級(jí)時(shí)溶解度隨粒徑減小而增加。劑量參數(shù)D式中D灰黃霉素屬于BCSⅡ類的難溶性藥物,其水溶液的劑量參數(shù)D6納米晶體藥物的應(yīng)用納米晶體藥物的研究是藥物新劑型研究中的一個(gè)很有發(fā)展?jié)摿Φ男路较?。由于藥物本身為納米粒,故具有一些特別的納米效應(yīng)及性質(zhì),能夠顯著地提高藥物的