藥物多晶型在藥物研發(fā)過程中的應(yīng)用

藥物多晶型在藥物研發(fā)過程中的應(yīng)用

藥物多晶型（rgpolimorph）是指藥物晶體有兩種以上的空間排列方式。許多藥物存在多晶型現(xiàn)象,不同晶型可能具有不同的晶癖、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性、溶解度、溶出速率等理化性質(zhì),以及不同的松密度、流動性、可壓性等粉體學(xué)性質(zhì)。因此,藥物的晶型可能會影響制劑的生產(chǎn)過程與制劑的體內(nèi)外藥物效果。制劑的各制備操作單元可能存在加工誘生相變(processing-inducedtransformations,PITs),因此在制劑過程中需要運(yùn)用適宜的分析方法監(jiān)控晶型變化,尤其是運(yùn)用過程分析技術(shù)(processanalyticaltechnology,PAT)進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控以確保產(chǎn)品質(zhì)量。本文從藥物多晶型的概念、藥物多晶型與制劑產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)系、制備過程中藥物晶型與制備工藝的相互影響、生產(chǎn)過程中的晶型監(jiān)控等方面,對藥物多晶型的研究現(xiàn)狀進(jìn)行簡述,旨在為新藥、仿制藥的制劑研發(fā)以及藥品質(zhì)量控制提供參考。1影響藥品穩(wěn)定性和療效多晶型的定義由McCrone在1965年提出,是指具有2種以上分子排列方式的固體結(jié)晶相不同的藥物晶型具有不同的晶格能,因而可影響晶體的表觀溶解度和溶出度不同的藥物晶型具有不同的晶格熱力學(xué)穩(wěn)定性和功能基團(tuán)微環(huán)境,因而會影響晶體穩(wěn)定性,進(jìn)而影響藥品穩(wěn)定性和療效。雅培有限公司的HIV蛋白抑制劑利托那韋是一個典型的例子此外,不同的藥物晶型具有不同的機(jī)械性能和晶體形態(tài)學(xué),導(dǎo)致松密度、流動性、可壓性等粉體學(xué)性質(zhì)不同,進(jìn)而影響制劑工藝綜上所述,不同的藥物晶型具備不同的溶解度溶出度、穩(wěn)定性等理化性質(zhì),因而可影響制劑的生產(chǎn)過程、藥物穩(wěn)定性及生物利用度,進(jìn)而影響藥品的安全性和有效性。為了確保藥品質(zhì)量,有必要對不同的藥物晶型進(jìn)行研究。若不同晶型的性質(zhì)差異對藥品質(zhì)量有影響,則需要對不同的藥物晶型進(jìn)行選擇,并建立產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),如圖2所示。在選擇藥物的晶型時,一般優(yōu)先選擇熱力學(xué)穩(wěn)定的晶型。對于無定型和亞穩(wěn)型晶體,雖然可以提高溶出度,但是隨著時間的推移有可能會轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶型,所以須保證藥品在后續(xù)制劑制備、貯存時晶型不發(fā)生改變2晶型影響藥品溶出度藥物的晶型確定后,確保制劑產(chǎn)品中藥物晶型保持不變十分重要。但是,晶型易受到溫度、壓力、相對濕度的影響,因此在制劑工藝的粉碎、制粒、干燥、壓片、包衣等操作過程及貯存過程中易發(fā)生轉(zhuǎn)變,進(jìn)而影響藥品溶出度及生物利用度。這里主要討論固體制劑過程中各操作單元對藥物晶型的影響。2.1藥物研磨法固體制劑工藝的第一步通常是粉碎,用以減小藥物粒徑、增加比表面積。研磨是粉碎中常用的手段之一,高能量的過程及過程中產(chǎn)生的高溫易誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變。通常藥物在較低的溫度下研磨趨向于生成非晶型,而在高溫下研磨易生成亞穩(wěn)型或是穩(wěn)定型研磨過程中加入溶劑或輔料共研磨是制劑工藝中常用的方法。在研磨過程中溶劑作為潤滑劑會影響分子排列,輔料的加入也可能會誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變。Hu等2.2濕法制粒及其應(yīng)用制粒是把物料加工后制成具有一定形狀與大小的顆粒狀物,以達(dá)到改善粉體流動性與可壓性的過程。制粒是壓片、膠囊填充等的共同單元操作,主要分為濕法制粒和干法制粒。其中,濕法制粒中的高剪切力、溫度變化以及引入的溶劑均會促使藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。Guo等除此之外,濕法制粒過程中引入的溶劑易與藥物形成溶劑化物,改變藥物晶型。茶堿是一個典型的例子,Sakamoto等干法制粒是另一種常用的制粒手段,該過程中不引入溶劑,有利于提高藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。干法制粒對藥物晶型的影響也比濕法制粒小得多,但混合物料經(jīng)過反向旋轉(zhuǎn)滾軸的高擠壓過程可能會影響藥物的晶型。例如,Bozic等2.3干燥、冷凍干燥的影響干燥是固體制劑工藝中的一個重要步驟,特別是濕法制粒后需要干燥以除去引入的溶劑。藥物多晶型常在干燥過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變,尤其是溶劑化物易在干燥過程中失去結(jié)晶水或溶劑分子。如前所述,茶堿濕法制粒后變?yōu)橐凰衔?而在干燥過程中失去結(jié)晶水再次變?yōu)闊o水物冷凍干燥的原理是冰晶升華,首先將濕物料凍結(jié)至晶點(diǎn)溫度以下,然后在低溫低壓條件下使物料中的水升華,從而達(dá)到干燥的目的。冷凍干燥是在低溫條件下進(jìn)行,因此不會破壞藥品的熱敏成分。但是冷凍干燥中涉及到溫度的變化及結(jié)晶水的升華等復(fù)雜過程,可能會誘導(dǎo)晶型的轉(zhuǎn)變。Kauppinen等2.4力下的轉(zhuǎn)變通常,多晶型藥物的亞穩(wěn)定型與穩(wěn)定型在壓力下會相互轉(zhuǎn)變,并且轉(zhuǎn)變比例隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多而加大。利福平的晶型Ⅱ在壓力超過2000psi時轉(zhuǎn)化為晶型Ⅰ2.5微丸對面包晶型的影響一般情況下,固體制劑的薄膜包衣不會導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)變,但部分產(chǎn)品如微丸是在制劑過程中將藥物溶解后作為包衣層,故在包衣過程中易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。Lust等3生產(chǎn)過程中的應(yīng)用制劑生產(chǎn)過程中,運(yùn)用適宜的分析技術(shù)對晶型變化進(jìn)行監(jiān)控有利于確保藥品質(zhì)量。大量的分析技術(shù)可用于監(jiān)控晶型的變化:觀察晶體形態(tài)學(xué)的顯微技術(shù)有光學(xué)顯微鏡技術(shù)(lightmicroscope)、電子顯微鏡技術(shù)(electronmicroscopy)等PAT技術(shù)的核心在于將檢測與生產(chǎn)融為一體。傳統(tǒng)的制藥工業(yè)通常采用批處理的方法進(jìn)行樣品分析。這種隨機(jī)收集樣品用以質(zhì)量評價的離線方法不僅耗時且效率低下,不能完全掌握生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品信息,并且相關(guān)信息是從一個生產(chǎn)階段后的樣品中獲取,不能實(shí)現(xiàn)過程控制。為了確保產(chǎn)品的高品質(zhì),FDA提倡使用過程分析技術(shù)(PAT)實(shí)行在線、實(shí)時分析近紅外光譜(near-infraredspectroscopy,NIR)和拉曼光譜是重要的PAT手段,其可以在不接觸和不破壞樣品的情況下快速獲取樣品信息。近紅外光譜和拉曼光譜均屬于振動光譜。近紅外光譜根據(jù)不同晶型的內(nèi)部空間排列不同,分子的振動-轉(zhuǎn)動能級變化不同,進(jìn)行定性及定量分析。拉曼光譜是一種散射光譜分光技術(shù),可通過檢測特征頻率的分子振動和轉(zhuǎn)動信息來確定物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。Otsuka等拉曼光譜是常用的另一種PAT手段。Potter等從美國FDA正式公布PAT工業(yè)指南以來,世界先進(jìn)的制藥企業(yè)逐漸將PAT運(yùn)用于藥品生產(chǎn)中。然而,我國的醫(yī)藥生產(chǎn)長期以來采用傳統(tǒng)常規(guī)儀表加手動控制的生產(chǎn)方式,對PAT的認(rèn)知不夠充分,并且PAT的運(yùn)用需要制藥企業(yè)具有相當(dāng)?shù)囊?guī)模和經(jīng)濟(jì)實(shí)力,所以在我國很少有制藥企業(yè)將PAT運(yùn)用于藥品生產(chǎn)中。但是PAT能幫助我們找出影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的根本原因,從而制定出相應(yīng)的控制策略,從源頭設(shè)計(jì)確保產(chǎn)品質(zhì)量。因此,制藥行業(yè)必將會從現(xiàn)有傳統(tǒng)的生產(chǎn)模式逐步轉(zhuǎn)向自動化、高質(zhì)量的PAT生產(chǎn)模式。4制劑生產(chǎn)過程中晶型的監(jiān)控藥物多晶型知識有助于藥物的合理選擇,以及在設(shè)計(jì)制劑工藝時預(yù)估、控制或防止晶型轉(zhuǎn)變以確保制劑產(chǎn)品的質(zhì)量。不同的藥物晶型具備不同的理化性質(zhì),而制劑生產(chǎn)過程中的粉碎、制粒、干燥、壓片、包衣等操作過程可能誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變,因而可影響藥品的安全