雷貝拉唑的綠色合成

雷貝拉唑的綠色合成

0代pp的合成據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界循環(huán)系統(tǒng)的發(fā)病率占人類(lèi)發(fā)病率的10%12%。中國(guó)城市神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率為11.43%。其中，多胃酸分泌是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要原因。胃酸分泌是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，在神經(jīng)和激素的影響下（h）。雷貝拉唑是第二代PPI,是日本衛(wèi)材公司1998年12月上市的藥物,可以同附著在壁細(xì)胞管腔的H雷貝拉唑有多條合成路線,主要集中在其關(guān)鍵中間體2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑2的合成,以及將其氧化成亞砜的不同氧化劑的研究上.本研究系統(tǒng)介紹從2000年來(lái),雷貝拉唑合成路線及其氧化劑的選擇,并對(duì)其合成路線和氧化劑的選擇作了分析和評(píng)價(jià),以利于新的合成路線的設(shè)計(jì)與實(shí)施.雷貝拉唑的合成根據(jù)其結(jié)構(gòu)的特征,主要可分為苯并咪唑3和取代吡啶4兩部分的合成,最后亞磺?；衔?由硫醚2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基硫}-1H-苯并咪唑(2)氧化而成(如圖2).11.1以三氯甲烷萃取溶劑為試劑以5為原料開(kāi)始,通過(guò)氯代生成2,3-二甲基-4-氯吡啶氯氧化物(6),這一步可以用的氯代試劑很多如:無(wú)水氯化氫氣體、乙酰氯.但是這兩種試劑對(duì)設(shè)備和環(huán)境腐蝕性比較大,而且氣味也比重.ThomasZich等在乙腈溶液中,以鹽酸和氯化鈉為試劑,經(jīng)三氯甲烷萃取并用丙酮重結(jié)晶后,得到淡黃色產(chǎn)6,收率69%1.2步?；ù呋然疭tanislavRádl等選用另外一條合成2路線,但是生成2的氮氧化物必須還原2成才能進(jìn)行下一步?；撀肪€經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)得到,方應(yīng)步驟較長(zhǎng),生成2的氮氧化物如果要烷氧基化去掉氯原子就必須先生成氮氧化物,增加在2的還原過(guò)程中有許多方法都可以從2氮氧化物中除去氧,如碘化釤、氯化鉻、氧化亞錫與低價(jià)的鈦、甲酸銨與鈀都可以在室溫下充當(dāng)催化氫化的催化劑.最常使用的方法是氧轉(zhuǎn)移到三價(jià)磷上或二價(jià)硫上1.3-氯-4-氯-3-甲基吡啶12的合成以二氯甲烷為溶劑,6也可以與甲磺酸酐或者4-甲苯磺酸酐生成相應(yīng)的酸酐衍生物,并再在三乙胺的作用下同2-巰基苯并咪唑生成14.這個(gè)反應(yīng)機(jī)理同6的乙?；窍嗨频?都是通過(guò)重排反應(yīng)將吡啶氮氧化物的2位甲基轉(zhuǎn)化成酯類(lèi)衍生物.雖然其對(duì)應(yīng)的磺酸酐衍生物的晶體鹽可以從反應(yīng)液中過(guò)濾出來(lái),但是其易分解,難以純化.而在沒(méi)有純化的條件下生成14的產(chǎn)率是比較高的,經(jīng)過(guò)減壓蒸餾,水洗,乙醇重結(jié)晶后,產(chǎn)率69%由6也可以直接生成2-氯甲基-4-氯-3-甲基吡啶12再硫醚化2氧化劑的選擇在硫醚氧化反應(yīng)中,可以使用很多氧化試劑,像間氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPBA)、次氯酸鈉、過(guò)氧化氫、過(guò)氧基羥基異丙苯(CHP)和五氧化二釩等均有報(bào)道.然而不同氧化劑的氧化效果有很大不同,在硫醚的氧化過(guò)程中產(chǎn)生了很多副產(chǎn)物,這些副產(chǎn)物對(duì)藥品的質(zhì)量與安全有很大影響.人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)(ICH)要求鑒定所有含量超過(guò)0.10%的具有活性成分的雜質(zhì)(API)因?yàn)椴煌趸瘎┑难趸Ч泻艽蟛煌?比如有的氧化劑會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)率低,純化難,以及雜質(zhì)不易分離等問(wèn)題,因此理想氧化劑的選擇顯得尤其重要.2.1表面活性劑的制備m-CPBA是雷貝拉唑常用的氧化劑,能將溶于氯仿的2較多的氧化成1并能得到較好的晶體.在0~5℃,氯仿中1在相轉(zhuǎn)移催化劑十二烷基硫酸鈉(SDS)的存在下,加入碳酸氫鉀水溶液,冷至-45℃,滴加入摩爾比1.1倍于2的m-CPBA,反應(yīng)完畢后,通過(guò)萃取、干燥、過(guò)濾、蒸餾得到白色固體,產(chǎn)率為57%.由于m-CPBA的氧化作用強(qiáng),在反應(yīng)過(guò)程中2容易過(guò)氧化生成雷貝拉唑氮氧化物和雷貝拉唑砜的衍生物.反應(yīng)中加入表面活性劑后,反應(yīng)收率有明顯提高,特別是加入陰離子表面活性劑SDS后,產(chǎn)物的收率達(dá)57%,含量達(dá)95.5%2.2生成次氯酸鈉和過(guò)氧化氫最近Reddy等發(fā)現(xiàn)次氯酸鈉能更好的氧化2各氧化劑在不同條件下的結(jié)果見(jiàn)表1.m-CPBA和CHP的氧化作用強(qiáng),但在反應(yīng)過(guò)程中容易氧化生成過(guò)氧化物等副產(chǎn)物,反應(yīng)條件也較為苛刻需要在-45℃下反應(yīng),收率也不到70%.與其它硫醚的氧化試劑相比,次氯酸鈉和過(guò)氧化氫具有原料易得的優(yōu)勢(shì),收率也較高在78%以上,反應(yīng)條件也只需要在0~5℃下進(jìn)行,而且環(huán)保高效,而且生成的氯化鈉和水也容易除去.另外,雷貝拉唑制成其鈉鹽可以有效的減少雜質(zhì)、純化產(chǎn)物.得到的固體真空干燥后純度達(dá)到90%.3研究的方向和方案雷貝拉唑的抑酸作用強(qiáng),特異性高,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)雷貝拉唑的研究報(bào)道日益增多,并且已經(jīng)獲得很多成就.但是由于反應(yīng)步驟都較長(zhǎng)、產(chǎn)物提純困難,給其工業(yè)化及制劑工藝研究提出了很大挑戰(zhàn),是限制其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用的主要因素之一.反應(yīng)路線Ⅰ的收率較高,適合工業(yè)化生產(chǎn),但是其反應(yīng)路線較長(zhǎng).路線Ⅲ的反應(yīng)步驟短,但是反應(yīng)收率低.根據(jù)反應(yīng)機(jī)理可以推測(cè),以7為原料使用環(huán)保高效,后處理簡(jiǎn)單的氯代試劑,開(kāi)發(fā)“一