第49章抗惡性腫瘤藥(new)

抗寄生蟲病藥阿米巴?。菏走x甲硝唑阿米巴病肝膿腫：首選替硝唑滴蟲?。菏走x甲硝唑賈第鞭毛蟲?。菏走x甲硝唑血吸蟲病：首選吡喹酮1第四十九章

抗腫瘤藥

2一、概述（一）發(fā)病概況：WHO：全球：每年死于癌癥患者達(dá)600萬；我國：現(xiàn)有癌癥病人200萬以上死于癌癥者約有130萬我國城市惡性腫瘤死亡率為126.52/10萬占總死亡人數(shù)的21.75%，每死亡5人中就有1人是惡性腫瘤患者

3按死亡率排列：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大腸癌、白血病及淋巴瘤、子宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌腫瘤：是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的正常細(xì)胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致克隆性異常增生而形成的新生物。良性和惡性腫瘤兩類。特點(diǎn)：異常的形態(tài)、代謝、功能，生長旺盛且相對自主性。4癌細(xì)胞的特性

1、失去控制：生長速度大于死亡速度。2、生長迅速：按指數(shù)分裂，2n進(jìn)行分裂，30代1kg，大者可數(shù)十千克3、異型性：腫瘤組織在細(xì)胞結(jié)構(gòu)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其發(fā)源的正常組織有不同程度的差異。是診斷腫瘤、確定良、惡的組織學(xué)依據(jù)。4、侵襲性：到處播種、開花、結(jié)果、生根——轉(zhuǎn)移。致死的主要原因5癌癥發(fā)生的原因有關(guān)：1、環(huán)境因素：化學(xué)、物理、細(xì)菌病毒感染等2、體內(nèi)因素：長期的精神緊張——平衡失調(diào)作用人體基因——造成人體基因結(jié)構(gòu)或功能上錯(cuò)亂，DNA損害——激活原癌基因、滅活抑制基因——凋亡調(diào)節(jié)基因、修復(fù)基因——轉(zhuǎn)化6基因突變：堿基轉(zhuǎn)換突變（轉(zhuǎn)換；顛換）移碼突變（多或少1個(gè)或數(shù)個(gè)堿基）整碼突變（多或少1或數(shù)個(gè)密碼子）大段損傷（多或少1或數(shù)個(gè)基因）染色體畸變：多倍體非整倍體7生長史：1細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化克隆性增生局部浸潤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生長動(dòng)力學(xué)：生長速度取決于生長分?jǐn)?shù)及其生成與丟失之比1、倍增時(shí)間2、生長分?jǐn)?shù)3、生成與丟失腫瘤的生長分?jǐn)?shù)、腫瘤血管的形成（誘導(dǎo)血管生成能力是其生長、浸潤、轉(zhuǎn)移的前提）8生長與擴(kuò)散生長方式：（1）膨脹性（良性）；（2）外生性（體表、腔）；（3）浸潤性（惡性）擴(kuò)散：（1）直接蔓延（2）轉(zhuǎn)移①淋巴道②血道③種植9對機(jī)體影響1、局部壓迫和阻塞2、腫瘤產(chǎn)物或合并感染致發(fā)熱3、頑固性疼痛：壓迫、浸潤局部神經(jīng)4、惡病質(zhì)：機(jī)體嚴(yán)重消瘦、無力、貧血和全身衰竭，引起死亡。

原因：缺乏食欲、進(jìn)食減少、出血、感染、發(fā)熱、疼痛、睡眠不良、腫瘤組織消耗營養(yǎng)物或壞死產(chǎn)生毒性產(chǎn)物等導(dǎo)致代謝紊亂10病因病機(jī)1、基因?。?、瘤細(xì)胞單克隆性擴(kuò)增的結(jié)果；3、環(huán)境或遺傳的致癌因素引起的DNA改變的主要靶基因是原癌基因和腫瘤抑制基因；4、不是單個(gè)基因突變的結(jié)果，是一長期分階段的多基因突變積累的過程；5、腫瘤的發(fā)生是機(jī)體免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。11治療

手術(shù)放療（70%）化療生物治療

12腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的根本原因。由于患者自身免疫功能低下，而手術(shù)、放療及化療在一定程度上抑制了機(jī)體的免疫力，使腫瘤更易于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑則通過調(diào)節(jié)機(jī)體生物反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞對機(jī)體抗癌機(jī)制的敏感性，或通過增強(qiáng)機(jī)體固有的能力去抵御腫瘤，對常規(guī)療法難以解決的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有較好的療效，并且對機(jī)體無明顯損傷和毒副作用。13生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類很多，引起廣泛重視的有干擾素、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素Ⅱ、抗腫瘤核酸疫苗、血管生成抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子、免疫增強(qiáng)及免疫調(diào)節(jié)劑和某些特異性抗體等。這些生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑有的可直接殺傷腫瘤細(xì)胞；有的可誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，增強(qiáng)機(jī)體的免疫殺傷功能；有的可抑制腫瘤血管的生成，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。14生物治療（80年代以后）1、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；2、單克隆抗體及其偶聯(lián)物；3、重組的細(xì)胞因子；4、過繼轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞5、腫瘤疫苗；6、基因治療：兩種形式7、腫瘤血管生長抑制劑：腫瘤的生長需要大呈的血和氧的供應(yīng)——斷糧、餓死。152、單克隆抗體單克隆抗體由可以制造這種抗體的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞融合后的細(xì)胞產(chǎn)生的，這種融合細(xì)胞即具有瘤細(xì)胞不斷分裂的能力，又具有免疫細(xì)胞能產(chǎn)生抗體的能力。融合后的雜交細(xì)胞（雜種瘤）可以產(chǎn)生大量相同的抗體。1975年，瑞士科學(xué)家喬治·克勒和英國科學(xué)家凱撤·米爾斯坦，把產(chǎn)生抗體的Ｂ淋巴細(xì)胞與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行融合，形成雜交瘤細(xì)胞。這種細(xì)胞兼有兩個(gè)親代細(xì)胞的特征，既有骨髓瘤細(xì)胞無限生長的能力，又有Ｂ淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體的功能。因此，這種雜交瘤細(xì)胞就能在細(xì)胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度抗體。這種抗體叫“單克隆抗體”。這種抗體“導(dǎo)彈”具有高度選擇性，對癌細(xì)胞命中率高，殺傷力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，沒有一般化學(xué)藥物那樣不分好壞細(xì)胞，格殺勿論的缺點(diǎn)。166、基因治療：兩種形式（1）體外導(dǎo)入基因后再輸入體內(nèi)——首先從人體內(nèi)取出細(xì)胞，將外源性基因（即具有治療價(jià)值的基因）導(dǎo)入細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞），然后將這種細(xì)胞擴(kuò)增輸入體內(nèi)，從而糾正病的某種基因缺陷。17如1990年9月14日美國一4歲小女孩，患有嚴(yán)重免疫缺陷癥，由于缺乏一種先天性基因——腺嘌呤脫胺酶（ADA）基因。將ADA基因?qū)牖純鹤陨淼牧馨图?xì)胞，擴(kuò)增后輸入患兒體內(nèi)，從而糾正了病兒體內(nèi)的ADA基因的缺陷。這種治療風(fēng)險(xiǎn)小，但是擴(kuò)大規(guī)模實(shí)行工業(yè)化較難——最適合于遺傳病的治療和用于基因工程疫苗。18（2）體內(nèi)導(dǎo)入——將外源性基因直接導(dǎo)入體內(nèi)。常用的是將基因組裝入病毒中，或用脂質(zhì)體包裹基因，然后再將這種含外源性基因的載體直接注入人體。這種治療技術(shù)難度高，但適用于工業(yè)化生產(chǎn)1920一、抗腫瘤藥按作用機(jī)制分類1、干擾核酸合成（1）抗嘌藥呤藥：抑制嘌呤核苷酸的合成——6-MP、硫鳥嘌呤；（2）抗嘧啶藥：抑制嘧啶的生物合成——5-Fu；（3）抗葉酸藥：抑制二氫葉酸還原酶——MTX；（4）核酸還原酶抑制劑：羥基脲；（5）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；212、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：CTX、絲裂霉素、順鉑等；3、干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物：放線菌素、柔紅霉素、阿霉素；4、影響蛋白質(zhì)合成的藥物：門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春堿等；5、影響體內(nèi)激素平衡的藥物：腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等。22二、腫瘤的增殖周期和藥物治療的關(guān)系DNA合成期（S）分裂前期G2分裂期M非增殖細(xì)胞合成前期G1增殖細(xì)胞靜止期G0無增殖力細(xì)胞死亡2324（一）增殖細(xì)胞群：不斷按指數(shù)進(jìn)行分裂

1、分期：四期（1）G1期（DNA合成前期）——主要是合成mRNA和蛋白質(zhì)，為DNA合成作好準(zhǔn)備，約占1/2；（2）S期（DNA合成期）——主要是合成DNA，同時(shí)也合成RNA和蛋白質(zhì)，約占1/4；25（3）G2期（有絲分裂前期）——DNA合成結(jié)束，繼續(xù)合成RNA和蛋白質(zhì)，約占1/5；（4）M期（有絲分裂期）——蛋白質(zhì)合成減少，RNA停止，細(xì)胞核和細(xì)胞漿一分為二，一個(gè)母細(xì)胞分化成兩個(gè)子細(xì)胞，約占1/20。262、特點(diǎn)（1）腫瘤生長旺盛；（2）對藥物敏感性高，療效好。273、生長比率（GF）增殖細(xì)胞在腫瘤組織中所占的比率GF高——增長迅速的腫瘤如急性白血病，對藥物的敏感性高，療效較好；GF低——增長慢的腫瘤，如多數(shù)的實(shí)體癌，對藥物敏感性低，療效差。28（二）非增殖細(xì)胞群（G0期，靜止期）

特點(diǎn)：（1）該群細(xì)胞處于暫時(shí)不分裂增殖的靜止?fàn)顟B(tài)；（2）對藥物敏感性低，療效差，成為腫瘤治療的主要障礙；（3）腫瘤的復(fù)發(fā)根源，當(dāng)增殖細(xì)胞被大量殺滅后或免疫功能下降時(shí)，此期細(xì)胞可重新進(jìn)入增殖周期而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)。29（三）無增殖力細(xì)胞群（與藥物治療關(guān)系不大）

特點(diǎn)：（1）永遠(yuǎn)不分裂增殖；（2）衰老、死亡。30三、藥物的分類（一）周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）1、S期：抗代謝藥——MTX、6-MP、5-Fu、Ara-c2、M期：抑制有絲分裂藥——長春堿、長春新堿、秋水仙堿等31（二）周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificagents,CCNSA）1、烷化劑——CTX、氮介、馬利蘭、塞替哌等——烷化作用干擾破壞現(xiàn)成的DNA；2、抗癌抗生素——阿霉素、更生霉素、絲裂霉素、博來霉素、柔紅霉素等；3、其他：強(qiáng)的松、順鉑等。32四、藥物的作用方式1、干擾核酸合成（1）抗嘌藥呤藥：抑制嘌呤核苷酸的合成——6-MP、硫鳥嘌呤；（2）抗嘧啶藥：抑制嘧啶的生物合成——5-Fu；（3）抗葉酸藥：抑制二氫葉酸還原酶——MTX；（4）核酸還原酶抑制劑：羥基脲；（5）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；332、破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：CTX、絲裂霉素、順鉑等；3、干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物：放線菌素、柔紅霉素、阿霉素；4、影響蛋白質(zhì)合成的藥物：門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春堿等；5、影響體內(nèi)激素平衡的藥物：腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等。34五、主要抗癌藥物的機(jī)理和臨床用途（一）干擾核酸合成的藥物

1、甲氨喋呤（MTX）：（1）機(jī)理：抑制二氫葉酸還原酶（2）用途：兒童“急淋”352、5-氟尿嘧啶（5-FU)（1）機(jī)理：抑制脫氧胸苷酸合成酶（2）用途：胃腸癌、乳腺癌363、6-巰基嘌呤(6-MP)（1）機(jī)理：干擾嘌呤代謝（2）用途：白血病374、阿糖胞苷（1）機(jī)理：抑制DNA多聚酶（2）用途：急性粒細(xì)胞性白血病（首選藥物）38（二）直接破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能藥物1、環(huán)磷酰胺：（1）機(jī)理：與DNA發(fā)生交聯(lián)，抑制合成（2）用途：廣泛，主要是惡性淋巴瘤392、氮介（恩比興）（1）機(jī)理：與DNA堿基形成共價(jià)結(jié)合（2）用途：縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的半身化療（壓迫主動(dòng)脈阻斷下身循環(huán)），速效為其特點(diǎn)。403、絲裂霉素C（MMC）（1）機(jī)理：與DNA雙鏈交叉鏈結(jié)，DNA單鏈斷裂，抑制DNA復(fù)制（2）用途：各種實(shí)體癌414、順鉑（DDP）（1）機(jī)理：引起DNA之間鏈內(nèi)交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄（2）用途：睪丸腫瘤最為有效的藥物。42（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程的藥物1、放線菌素D（DACT）（1）機(jī)理：與DNA雙螺旋結(jié)合，阻斷DNA轉(zhuǎn)錄（2）用途：絨癌，惡性葡萄胎432、阿霉素和柔紅霉素（1）機(jī)理：嵌入DNA雙鏈中，阻止復(fù)制與轉(zhuǎn)錄（2）用途：急慢性白血?。ㄗ畛Ｓ玫乃幬镏唬┘毙园籽。ㄈ峒t霉素）44（四）干擾蛋白質(zhì)合成的藥物1、門冬酰胺酶：（1）機(jī)理：催化門冬胺酸分解，阻止原料供應(yīng)（2）用途：急性淋巴細(xì)胞性白血病——要與抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用452、長春新堿（VCR）、長春堿（VLB）、秋水仙堿（1）機(jī)理：干擾微管蛋白的形成，變性，阻礙其聚合成紡錘絲，終止有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡（2）用途：A、乳腺、宮頸、皮膚等癌——秋水仙堿B、播散性非精腺細(xì)胞睪丸癌為首選（長春堿，長春新堿）463、三尖杉酯堿（HRT）（1）機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)起步階段，使核蛋白體分解，釋放出新肽，抑制有絲分裂（2）用途：各類白血病47（五）影響體內(nèi)激素功能的藥物1、強(qiáng)的松：（1）機(jī)理：淋巴細(xì)胞溶解解體，抑制淋巴組織生長；（2）用途：對“急淋”和惡性淋巴瘤較好、快，但不持久；482、雄激素（如丙酸睪丸素）（1）機(jī)理：通過負(fù)反饋使FSH（卵泡激素）和LH（黃體生成素）分泌雌激素和催乳素癌生長腫瘤退化（2）用途：對晚期乳癌，絕經(jīng)期前后5年內(nèi)的病人效好。493、雌激素（如乙烯雌酚、可乙底酚）（1）機(jī)理：抑制垂體分泌間質(zhì)細(xì)胞激素，睪丸酮下降；直接對抗雄激素的促前列腺癌組織的生長。（2）用途：對前列腺癌效果好。50六、主要不良反應(yīng)本類藥物選擇性低，毒性大，對更新率高的組織、器官、系統(tǒng)如骨髓、胃腸道粘膜、生殖系統(tǒng)等受累明顯。WBC——13天；血小板——9.6天；消化道上皮細(xì)胞——數(shù)天。51（一）骨髓造血功能抑制WBC下降，血小板下降，全血象下降——MTX、氮介、絲